BLOG para cGMPdoc.com

La GAMP5 pone particular énfasis en dar lineamientos sobre un enfoque efectivo para compliance y para demostrar que el sistema es adecuado para sus propósitos de uso.

Por tal motivo da lineamientos sobre:

• Un enfoque completo de ciclo de vida de los sistemas computarizados como parte de un sistema de gestión de calidad, desde la conceptualización del mismo hasta su retiro.
• Un enfoque de escalado para alcanzar y mantener el cumplimiento GxP direccionado a la novedad, complejidad, riesgo al paciente, calidad del producto y de integridad de datos.
• Clarificar el rol de la unidad de calidad y e introducir otros roles como Propietario del proceso, Propietario del sistema y SME (Subject Matter Expert).
• En el entorno GMP, esfuerzos para disponer de claros requerimientos basados en el conocimiento del sistema y de los atributos críticos de calidad del proceso / producto, para facilitar la adopción de un enfoque de Quality by Design.
• Aprovechar la documentación del proveedor y el conocimiento, si es posible, de forma de evitar duplicarlas de forma innecesaria.
• Mejorar la eficiencia por medio de promover una interpretación práctica y efectiva de esta guía.
• Maximizar el uso de documentación desde actividades, tales como desarrollo y commissioning, como evidencia de verificación.
• La importancia de un seguimiento efectivo para alcanzar y mantener el cumplimiento.
• Identificar oportunidades para mejorar de procesos y sistemas basados en la revisión periódica, análisis de causa raíz, y CAPA.

La guía intenta actualizarse a un entorno de cambio, además de buscar cumplir con las GxP vigentes y hacer foco en la Gestión de riesgos de Calidad.

Es de suma importancia identificar las posibles fuentes de Impurezas Elementales (IE), para luego evaluar los niveles de dichas IE en los productos terminados y compararlos con los PDE (Permitted Daily Exposure) establecidos para cada elemento.

Este análisis debe ser documentado y las medidas de control necesarias deben ser tomadas en el caso que los controles existentes no sean suficientes.

El objetivo es asegurar que las IE Potenciales no excedan los valores permitidos (PDE).

Como fuentes potenciales de IE tenemos:

• Residuos de IE incorporados en el proceso de síntesis de API / Excipientes, como por ej. catalizadores.
• IE que puedan estar presentes en APIs / Excipientes.
• IE que puedan ser aportadas por algún servicio utilizado como por ej. agua.
• IE que pueda ser aportada por las superficies en contacto con el equipo de elaboración del producto (estudios de compatibilidad).
• IE aportadas por los materiales de empaque primario (estudios de compatibilidad).

Para efectuar el análisis de identificación puede ser utilizado como herramienta el diagrama de Ishikawa.

El Análisis de Riesgo puede indicar que:

1. NO hay Impurezas Elementales identificadas
2. Que hay determinadas IEs  y sus fuentes identificadas

El contenido puede ser determinado por dos formas distintas, por medio de los componentes o por medio del producto terminado (en este caso es requerido al menos 3 análisis de la IE en lotes full scale o 6 en lotes tamaño piloto).

Si el resultado del contenido de la IE en el producto es < 30 % de la PDE, no es necesario tomar acciones adicionales, caso contrario es esperado la toma de acciones adicionales, sobre todo si estamos en valores >100 % de la PDE.

Ejemplos de medidas de control pueden ser: modificaciones de alguna de las etapas del proceso, cambio de material de empaque primario, cambio de material del equipo (por ejemplo si el producto interacciona con el acero inoxidable, identificar un material plástico que no reaccione con el producto, demostrar esto a través de un estudio de compatibilidad de materiales).

PDE: Permitted daily exposure. The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day.

(*) ICH Q3D Elemental Impurities: Guidance for Industry (Septiembre 2015).

La semana pasada estaba en un taller sobre Validación de Procesos y el tema que estábamos tratando era como disminuimos la variación natural del proceso, cuando el proceso está bajo control, pero la variación es importante y el CpK no es lo que nos gustaría que fuera. Entre tantos temas, uno de ellos fue la calidad de las materias primas, con lo cual comenzamos a discutir sobre el tema del manejo de proveedores.

En otros artículos del blog hemos hablado al respecto, en este caso quiero reforzar algunos principios de la Gestión de Proveedores, ya que es sumamente importante contar con proveedores que nos entregan materiales que cumplan consistentemente con los requerimientos y que dispongan de sistemas de calidad “in place” y comprendan los principios de las cGMP.

1. Aprobación del proveedor

La aprobación de un proveedor para determinado insumo puede constar de tres elementos de evaluación: la investigación del proveedor, los resultados de la auditoria y los ensayos efectuados sobre el material.

Para ser aprobado un proveedor debe alcanzar para cada una de los tres elementos la calificación de bueno / satisfactorio o más.

• Investigación del proveedor, por ejemplo considera la Reputación del proveedor en la industria, si hay experiencia previa con el proveedor en la organización, si dispone de Certificaciones GMP locales, internacionales u otro tipo de certificaciones, etc.

• Auditoría al proveedor (instalaciones y el sistema de calidad del Proveedor)
• Ensayos del material, se evalúan los resultados analíticos. Se relevan los últimos 10 ingresos de la mercadería o los ingresos del último año. En función de los resultados se lo califica. En el caso de no contar con un historial de suministro, se debe solicitar al proveedor tres muestras de material de tres lotes diferentes. Estas muestras deben analizarse y usar sus resultados como datos para generar la revisión de resultados requerida.

2. Base de datos y estados del proveedor

Una lista con información del proveedor, la misma debe ser mantenida actualizada dentro del área de Calidad.

Uno de los campos de la lista, es el estado del proveedor.

A los proveedores se les asignan los siguientes estados: Aprobado, Aprobado con observaciones, en Evaluación o Rechazado.

• Proveedor Aprobado:

Es aquel que fue sometido a evaluación para proveer un material específico o tipo de suministro y logró resultados satisfactorios.

• Proveedor Aprobado con observaciones:

Es aquel Proveedor que fue sometido a una evaluación y si bien ha sido aprobado presenta oportunidades de mejora, el mismo debe presentar un plan de acción y demostrar el compromiso para superar los resultados obtenidos en la evaluación.

• Proveedor en Evaluación:

Es aquel Proveedor que está siendo evaluado por el Laboratorio.

• Proveedor Rechazado:

Es aquel Proveedor que no ha alcanzado los requerimientos mínimos para ser aprobado. No deben ser colocadas órdenes de compra de dichos materiales a estos proveedores hasta que mejoren su estatus o exista una autorización por parte de Aseguramiento de Calidad previo análisis de riesgo sobre el mismo.

3. Acuerdo de Calidad (QAA)

Una vez aprobado el proveedor, se confecciona un acuerdo de calidad.

El acuerdo define las responsabilidades para la provisión del material y/o servicio y es firmado por los responsables de ambas partes: proveedor y el Laboratorio.

El acuerdo incluye por ejemplo lo siguiente:

• Especificación completa, incluyendo métodos de control, para el material o producto.
• Rótulo del contenedor con detalles de información del rótulo
• Detalles de peso neto y bruto y números de componentes suministrados
• Para productos, se debe definir las responsabilidades de suministro y control de materias primas y materiales de empaque.
• Cualquier condición especial de manipuleo, almacenamiento o transporte.
• Provisión de un certificado de análisis de aprobación o cumplimiento de cada lote liberado.
• Provisión de muestras por parte del Proveedor de acuerdo a un plan de muestreo acordado, donde sea requerido por el cliente.
• Flujo de información en el caso de cualquier suceso que pueda tener un impacto sobre la calidad final de los productos terminados, como mezclas de etiquetas, contaminación, cambios en los procesos, etc.
• Manejo y respuesta a rechazos y reclamos.
• Debe prohibir cualquier cambio en el proceso de fabricación, características / calidad de los materiales o especificaciones, a menos que se haya acordado formalmente por escrito con el cliente. Si se efectuaran cambios, se debe establecer un procedimiento de control de cambios con toda la documentación disponible.

4. Condiciones para la compra

La compra de materiales y productos es una operación de gran importancia e involucra personal con un conocimiento particular y profundo de los Proveedores.

Los materiales y productos deben ser comprados solo a Proveedores Aprobados por el Laboratorio. Siempre que sea posible, el material debe ser comprado al fabricante.

En el caso que para una compra en particular NO exista un proveedor aprobado por Aseguramiento de Calidad, el personal de Compras debe solicitar información sobre el material y el proveedor y enviarla a Aseguramiento de Calidad para su evaluación. Aseguramiento de Calidad podrá Aprobar o Rechazar, por escrito, la compra de ese material a ese proveedor. Este dictamen es valedero sólo para una orden de compra. De surgir nuevas compras de ese material en las mismas condiciones, deben volver a evaluarse por el mismo mecanismo y en un breve lapso aprobar al proveedor para ese material.

Todos los materiales y productos comprados deben tener un pedido de compra.

5. Monitoreo del Proveedor:

Los Proveedores deben ser monitoreados sobre una base periódica para asegurar que continúan cumpliendo con los estándares del Laboratorio:

• Análisis de riesgos de calidad del proveedor

De forma anual todos los proveedores del listado son sometidos a un Análisis de Riesgo de Calidad. Dicho análisis revisa todos los aspectos del desempeño del proveedor y es un elemento utilizado para evaluar la performance del proveedor y modificar su estatus.

Deben estar en vigencia procedimientos para evaluar cambios en los procesos del Proveedor, instalaciones, organización y estado de cumplimiento regulatorio, cuando éstos sean reportados.

Aseguramiento de Calidad tiene la autoridad para modificar el estatus a un Proveedor basado en rechazos, historial pobre, resultados de la auditoría insatisfactorios, o estado de cumplimiento regulatorio inaceptable.

Cualquier incumplimiento que modifique alguna de estas dos variables (resultados analíticos y ARC), hace que el proveedor modifique su estado de aprobación. Todo incumplimiento debe ser comunicado al área de compras y a los responsables de áreas técnicas del laboratorio.

Para mantener el estado aprobado un proveedor debe tener resultados analíticos al menos categorizados como satisfactorios y su ARC satisfactorio, unos resultados al menos satisfactorios y un ARC medianamente aceptable, le da al proveedor un estado de aprobado con observaciones y cualquier resultado inferior a los mencionados, ya sea resultados analíticos o en el ARC, le da un estado de rechazado al proveedor.

Conclusión:

El proveedor de un material o el “socio” como suelen algunos llamarlo, debe estar alineado con los objetivos del laboratorio, compartiendo los objetivos y fundamentalmente teniendo una excelente comunicación con el Laboratorio.

La mayoría de nosotros ha escrito alguna vez un SOP, o procedimiento operativo estándar, claro que disponer de un buen SOP no es esfuerzo de una sola vez. Usualmente buscamos identificar al experto en el tema para que sea quien lo redacte y se buscar que otros conocedores sobre dicho proceso lo revisen y aprueben. En este punto, mi consejo es no incluir muchas personas, yo diría que un par de personas que conozcan el proceso y que puedan agregarle valor al proceso de revisión / aprobación y sumarle una persona por el lado de QA (Aseguramiento de Calidad) de manera de mirar el SOP desde el punto de vista documental.

Un SOP que tenemos en uso, debe demostrar su cumplimiento y permitirle a los usuarios demostrar lo que estamos haciendo y porque lo hacemos de ese modo.

Los SOPs deben ser claros, no deben tener consignas ambiguas, que permitan a los distintos operadores efectuar las tareas de diferentes maneras y deben ser revisados periódicamente.

Pero les repito, “no es un esfuerzo de una sola vez”, ya que luego de puesto en vigencia el SOP (aprobado y con el personal que lo usa entrenado), comienza un período de tiempo en el cual los usuarios del SOP van confirmando la operación y con el uso van encontrando mejoras en el mismo, muchas veces corrigiendo parte del proceso, otras definiendo algo que no estaba del todo claro. Por otro lado no olvidemos que los requerimientos, regulatorios, del laboratorio, de clientes van modificándose y eso hace que los SOPs requieran ser ajustados. El mantenimiento del SOP actualizado es una actividad que requiere constante revisión.

Los SOPs son una herramienta de incalculable valor para las operaciones del día, para respaldo frente a las auditorías, no los considere una carga, son una parte fundamental del sistema de calidad del laboratorio.

Les dejo un artículo sobre el tema, haciendo click aquí.

La innovación, la mejora continua, los resultados del monitoreo de la performance del proceso y la calidad del producto y el sistema CAPA, conducen al cambio.

Una compañía debe tener un efectivo sistema de gestión del cambio de manera de evaluar, aprobar e implementar los cambios apropiadamente.

El sistema de cambio asegura que la mejora continua es emprendida en tiempo y de manera efectiva y debe asegurar que no habrá consecuencias no esperadas a partir del mismo.

El sistema de gestión del cambio es aplicado en todas las etapas del ciclo de vida del producto: desarrollo farmacéutico, transferencia tecnológica, elaboración comercial, y discontinuación del producto, y debe incluir lo siguiente:

• Uso de la Gestión de riesgos de calidad para evaluar los cambios propuestos (el nivel de esfuerzo y formalidad de la evaluación debe ser acorde con el nivel de riesgo), ICH Q9,
• Evaluación del cambio propuesto vs. la autorización regulatoria, incluyendo el espacio de diseño (si fue establecido) y el conocimiento actual del proceso / producto. Si bien de acuerdo a la ICHQ8 trabajar dentro del espacio de diseño no es considerado como cambio, desde el punto de vista de sistemas de calidad farmacéutico, todo cambio debe ser evaluado por medio del sistema de control de cambios de la Compañía,
• Los cambios propuestos deben ser evaluados por un equipo de expertos en las áreas relevantes (ej. Desarrollo, Manufactura, Calidad, Asuntos Regulatorios, etc.),
• Luego de la implementación del cambio, debe ser efectuada una evaluación para confirmar que los objetivos del cambio fueron alcanzados y que no hubo impacto perjudicial sobre la calidad del producto.

Espero que les resulte útil estas líneas tomadas de la ICH Q10, relacionada a Sistemas de Calidad Farmacéuticos.

Antes de iniciar el desarrollo de este tema, es interesante pensar en ellas y analizar algunos temas como por ejemplo:

1.¿Cómo se realizan?

Las entrevistas se pueden realizar en persona, por teléfono, o por medio de preguntas y respuestas escritas. Las entrevistas más efectivas se realizan en persona: observar el comportamiento de la persona entrevistada es importante para evaluar la validez de la información obtenida.

2.Identificar el propósito de la entrevista

Revisar todos los materiales de origen, por ejemplo las secciones apropiadas de la ley y los reglamentos, etc.

Revisar el archivo del establecimiento, posibles violaciones, identifique los tipos de personas que espera entrevistar, identifique posibles barreras de comunicación.

Establecer roles, determine si un segundo entrevistador debe acompañarlo y establezca las funciones de cada miembro del equipo.

Reúna los materiales necesarios, qué documentos son necesarios para la entrevista.

Identificar habilidades interpersonales apropiadas requeridas, revise las técnicas de comunicación verbales y no verbales apropiadas para usar en una entrevista. Considere sus propios rasgos como entrevistador y practique habilidades interpersonales adicionales si es necesario.

3.Crear un esquema

Prepare un resumen de las preguntas que debe hacer durante la entrevista. El esquema debe identificar temas y objetivos; Sin embargo, no debe enumerar todas las preguntas específicas que deben hacerse.

Los entrevistadores que usan una lista de preguntas específicas tienden a centrarse en las preguntas y no pueden escuchar las respuestas dadas por el entrevistado. El entrevistador puede dejar de hacer las preguntas de seguimiento adecuadas. La clave es ser flexible y hacer las preguntas necesarias para obtener la historia completa detrás del tema en cuestión.

Para ser un entrevistador eficaz, debe ser capaz de hacer preguntas con eficacia.

Ahora sí, que hacer y que NO hacer:

Ud. Debería:

• Hacer preguntas usando términos familiares para la persona que está siendo entrevistada.
• Variar el tono de su voz, el volumen del discurso y la rapidez de las preguntas.
• Considerar las diferencias regionales y culturales del entrevistado al elegir sus palabras.
• Pedir aclaración si es necesario, pero evite repetir la información.
• Saber qué preguntas hacer y cómo evaluar las respuestas.
• No ser reacio a hacer preguntas difíciles que pueden ser incómodas para el entrevistado.

Sin embargo, usted debe evitar:

• Desafiar las declaraciones de una persona.
• Crear demoras excesivamente largas entre hacer preguntas y escribir respuestas.
• Hacer más de una pregunta a la vez.
• Hacer preguntas que sólo suscitan respuestas de sí o no.
• Hacer preguntas principales que sugieren una respuesta.
• Interrumpir al entrevistado.
• Utilizar un tono condescendiente.
• Hablar demasiado.
• Discutir con el entrevistado.
• Ser sarcástico.
• Hacer preguntas complejas.

Espero que les resulte útil.

Determinar el riesgo asociado con cada CPI (Critical Process Input o entrada crítica del proceso)

Cada CPI puede ser correlacionado a 1 o más atributos críticos de calidad (ACC), por lo tanto, el riesgo asociado con cada CPI es el producto de:

• La severidad de no cumplir el ACC y
• La probabilidad que la variación inherente en el CPI resultará en esta falla

Cuanto más alta es la criticidad del ACC, más extensivo será el testeo requerido para conjuntamente esta relación.

La probabilidad que la variación inherente en el CPI resultará en esta falla debería además ser posible de estimar en esta etapa en el proceso desde la combinación de información reunida en las etapas previas del ciclo de vida del proceso de validación y cualquier otra fuente viable de información del proceso. Si una cantidad de información significativa es ya conocida, esto puede ser aprovechado para reducir la extensión de los testeos requeridos.

El riesgo asociado con cada CPI es el producto de la S x la P evaluados. El nivel de riesgo será usado para determinar cuánto testeo es requerido y cuando / donde el testeo será efectuado.

Determinar cuánto testeo es requerido

En general, el mayor de los riesgos presentados por medio de la variación en el CPI, es el más extensivo de los testeos de la variabilidad que se necesita hacer. La tabla siguiente ilustra este concepto:

El propósito de los testeos es confirmar el impacto de la variación del CPI. Por lo tanto, el equipo debe entender las fuentes de variación inherente de manera de construir un programa de PPQ que testeará adecuadamente esta variación.

El bracketing puede ser usado en el programa de PPQ, para reducir su duración, por ejemplo ejecutar un programa de PPQ en un depósito de temperatura controlada durante un período de tiempo de alta temperatura (por ejemplo a mitad del verano), podría eliminar la necesidad de efectuar cualquier estudio de calificación en condiciones frías cuando el aire además está funcionando.

En la conclusión de esta etapa en el proceso la estrategia general de testeos del PPQ debería tener desarrollo de cual de todas las entradas críticas del proceso (CPI) incluir que necesitan ser variadas  y la forma en la cual ellos serán variados a lo largo de protocolo de ensayos de PPQ.

Determinación de cuando ejecutar los testeos

Hay típicamente 3 opciones para ejecutar los ensayos del PPQ.

1. Testeos que ocurren antes de las actividades de producción comercial en un entorno que replica el proceso de elaboración comercial.
2. Testeos que ocurren durante la producción comercial pero es completado antes de la liberación de cualquier producto comercialmente (Validación prospectiva).
3. Testeos que ocurren durante la producción comercial y es completada a veces después de la liberación del producto comercial (validación concurrente).

En general los testeos deben ser ejecutados tan pronto como sea posible en el proceso (opción 1), esto minimiza el riesgo de calidad del producto comercial y puede además ser una ventaja para reducir los requerimientos del programa PPQ, sin embargo puede haber restricciones de negocios legítimas que impidan que todas las posibles variaciones en los IPC se están probando antes de la producción comercial.

La decisión en cuanto a si puede ser aceptable efectuar algunos o todos los testeos del PPQ como validación prospectiva durante la producción comercial debe ser basada sobre el riesgo a la calidad del producto. Esto está ilustrado a continuación:

Un ejemplo de una situación que puede requerir este tipo de evaluación es lo que sigue:

Cuando desarrollamos la estrategia de PPQ para un proceso de empaque de comprimidos, es sabido que la variación lote a lote en los atributos de los comprimidos (medidas, dureza, etc.) es un CPI para el proceso de empaque de comprimidos, por lo tanto es necesario evaluar el impacto de estos CPI para asegurar que ello no resultará en un nivel inaceptable de defectos de calidad.

El equipo determina que debido a la combinación de la severidad de los posibles defectos de calidad y el conocimiento actual del proceso de la relación entre este CPI y los ACC asociados, será necesario evaluar 3 lotes distintos de comprimidos formulados. Sin embargo, hay legítimas restricciones financieras asociadas asociadas con la producción de 3 lotes completos de comprimidos para testeos en un entorno de desarrollo (ej. Producto que no será adecuado para subsecuente empaque comercial y venta).

Por lo tanto el equipo tiene dos operaciones posibles:

• Si el riesgo global de la variación del comprimido lote a lote es considerado de medio a bajo (cuando se evalúa por la metodología descripta en esta sección del procedimiento), el equipo puede decidir ejecutar un programa de PPQ de tres lotes prospectivos durante la producción comercial.
• Si el riesgo es considerado alto (debido a la combinación de una alta severidad y un mínimo conocimiento del proceso) puede ser necesario ejecutar un programa inicial de testeos de desarrollo para aumentar el conocimiento del proceso, luego del cual puede entonces ser adecuado ejecutar un programa de PPQ prospectivo reducido durante la producción comercial.

El uso de la validación concurrente debería ser evitado, sin embargo, puede haber circunstancias atenuantes que justifiquen una estrategia de validación concurrente. Un ejemplo posible de esto podría ser una situación donde el tamaño del lote de producción es muy pequeño y el número inicial de lotes requeridos es mínimo. En este caso puede ser necesario permitir la liberación de cada lote de manera individual antes de completar las actividades enteras del programa de PPQ.

Cualquier justificación para el uso de validación concurrente debe ser claramente documentada en el VMP o en el protocolo de PPQ.

Más adelante veremos los lineamientos sobre como estructurar el plan de muestreos y testeos de un protocolo de validación de proceso concurrente tal que la calidad de cada lote individual sea asegurada antes de la liberación.

Para determinar las entradas críticas del proceso (Critical Process Inputs o CPIs), antes debemos saber que las mismas pueden ser descriptas en 2 categorías principales:

1. Las entradas internas o del sistema
2. Las entradas externas

Esto puede representarse en el diagrama siguiente:

Los inputs o entradas críticas del proceso son definidas como cualquier entrada o input al proceso que cuando varía (sea intencional o sin intención) puede tener impacto en un atributo crítico de calidad (ACC). Los CPIs incluyen ambos parámetros de procesos y otras entradas que pueden variar tales como las materias primas, las condiciones ambientales, los operadores del proceso, etc.

El conocimiento sobre cuáles de los inputs del proceso son críticos debería ser conocido a partir de:

• El diseño del proceso o la documentación de transferencia técnica de un producto
• La calificación del diseño del equipamiento

Sin embargo, habrá algunos imputs críticos del proceso que serán específicos del lugar elaborador, tales como las condiciones de iluminación, etc.

Ahora veamos algunos ejemplos de entradas del sistema

1.Entradas o Inputs del sistema

Estos son inputs que pueden ser directamente controlados por medio del sistema que está siendo validado. Son típicamente seteos o ajustes mecánicos o parámetros ajustables del equipo como por ejemplo:

• Ajuste de velocidad
• Nivel de potencia
• Ajuste de temperatura
• Ajuste de distancia

Debido a que estos inputs son controlados por el sistema, la correlación entre el valor de entrada y su efecto sobre el requerimiento de calidad es usualmente bien entendido y cuantificable, veamos un par de ejemplos:

Aumentar la compresión del resorte de una tapadora de frascos, aumentará proporcionalmente el torque aplicado.

El ajuste de un temporizador de dosificación afecta proporcionalmente al volumen entregado.

2. Entradas o inputs externos

Algunos ejemplos de entradas externas están en la tabla siguiente:

Como se ve en la tabla anterior habrá algún input o entrada cuya criticidad no será inmediatamente aparente.

En estos casos el nivel de riesgo que el INPUT puede afectar sobre uno o más Atributos críticos de calidad debe ser considerado de forma de determinar si es requerido un trabajo de desarrollo para determinar si el input es o no crítico.

Como conclusión de estas notas respecto de esta etapa del proceso de validación una lista de los Inputs del proceso debería estar disponible para su análisis.

La demostración que la mezcla es adecuada, es una expectativa de las GMP. Para formas de dosificación sólidas, como por ejemplo comprimidos y cápsulas, cuantificar la homogeneidad o uniformidad de la mezcla puede ser particularmente desafiante.

Determinar la uniformidad de la mezcla puede incluir el uso de muestreados (caladores), muestreadores de fluidos, métodos espectroscópicos como RAMAN o NIR, en algunos casos puede ser necesario usar datos de cápsulas o comprimidos para demostrar la uniformidad de las mezclas.

El enfoque para la demostración de la adecuación de la mezcla de un producto particular en una instalación dada es determinado por los expertos del producto y el proceso de manufactura.

El enfoque debe estar basado en un fundamento científico y en principios estadísticos, y solo emprendido después de considerar la formulación, el proceso de manufactura, los métodos analíticos y las experiencias con el producto.

Técnicas apropiadas de muestreo de mezclas y productos deben ser desarrolladas para cada producto y tren de manufactura, incluyendo la consideración del método de toma de muestra y su tamaño.

Es posible tener una mezcla uniforme y un lote de comprimidos / cápsulas no uniforme, si la segregación ocurre cuando la mezcla es transferida a la máquina comprimidora o a la llenadora de cápsulas. Por esta razón, adicionalmente al análisis de la mezcla consideraciones deben ser dadas para analizar de una manera sistemática la forma de dosificación desde el proceso de encapsulado o compresión.

De manera similar, el muestreo de la mezcla puede mostrar que la misma no es uniforme, pero el muestreo de las formas de dosificación muestran uniformidad, en este caso, métodos estadísticos deben ser usados para demostrar si hay alguna tendencia o problema en el método de muestreo.

Plan de muestreo y los criterios de aceptación para la mezcla de polvos

La determinación del plan de muestreo para una mezcla de polvos dada en un tren de procesamiento, es una consideración muy importante debe ser creada en consulta con expertos que conocen la formulación, el proceso de manufactura, el análisis analítico y la estadística.

Las ubicaciones de las muestras difieren dependiendo de que mezclador es usado.

La evaluación estadística de los datos de la muestra necesita ser considerada para asegurar que la información del ejercicio de muestra es adecuada y soporta los criterios de aceptación y fue hecha con el número correcto de muestra.

El plan de muestreo de la mezcla debe ser diseñado para examinar áreas del mezclador donde pobre mezclado podría ocurrir. Los planes deben además se diseñados para permitir análisis de varianza de componentes para ser efectuado sobre los datos para conocer las fuentes de la variación.

Esto permite el entendimiento si la variabilidad puede ser atribuida a la uniformidad de la mezcla y/o puede deberse a un error de muestreo.

Los planes de muestreo indican la ubicación / posición y el # de muestras a tomar desde cada ubicación. El orden de toma de muestras debe ser registrado, éste puede ser útil para entender los datos.

El resultado de esta etapa es un muestreo detallado y plan de testeos, los criterios de aceptación que pueden ser incluidos en el protocolo u otro documento similar para ejecución. Una vez ejecutado el plan proveerá además datos para permitir el entendimiento de la uniformidad de la mezcla. Herramientas estadísticas están disponibles para cerciorarse ambos el # de réplicas y el # de localizaciones de muestras a lo largo de la mezcladora que deben ser analizados para conducir un análisis válido. Sin embargo, al menos 10 posiciones de muestreo deben ser identificadas en la mezcla y al menos 3 réplicas de muestras desde cada posición / ubicación.

Todas las 3 muestras replicadas tomadas de varias posiciones en el mezclador deben ser evaluadas para efectuar un análisis estadístico válido.

En general, la desviación relativa porcentual (RSD%) resultante de todas las muestras debe ser ≤ 5%, con valores individuales dentro del ± 10% de la media general. Cada el valor promedio para cada ubicación, debe estar dentro del criterio de aceptación especificado (por ej. 95-105 %, declarado en la etiqueta). Sin embargo, otro criterio de aceptación puede ser usado si es justificado.

Si el criterio de aceptación no es cumplido, entonces posteriores análisis estadísticos pueden ser efectuados para un mejor entendimiento de los resultados.

Plan de muestreo y criterio de aceptación para el proceso de la forma de dosis unitaria

Para procesos donde la uniformidad de la mezcla ha sido demostrada o es considerada ser de bajo riesgo esta etapa es opcional.

La evaluación estadística de los datos de muestra colectados necesita ser considerada para asegurar que la información recogida desde el trabajo es adecuada.

Esto significa que el tamaño de las muestras debe ser dirigido por medio de criterios de aceptación requeridos. Este set de datos, conjuntamente con los datos de la uniformidad de la mezcla, ver ítem anterior, proveerá la información necesaria para conocer la uniformidad de contenido del lote.

Durante la corrida de compresión, muestras de 3 comprimidos a intervalos de tiempos especificados de manera que la menos 20 ubicaciones son muestreadas durante la corrida completa (así, de este modo la mínima cantidad de comprimidos testeados en el lote es 60). La evaluación del inicio o fin de los períodos corridos deben ser efectuados antes de esta etapa.

Como es requerido que las muestras sean tomadas de forma sistemática (seleccionando y testeando unidades a intervalos de tiempo iguales a lo largo de la elaboración del lote). Para procesos con alta variabilidad, basada en trabajos previos, un importante tamaño de muestras puede ser necesario. Estas muestras son evaluadas para potencia y peso. Otros esquemas de muestreos pueden ser usados si son estadísticamente justificados.

Para un mejor entendimiento /conocimiento de la uniformidad de la mezcla, la potencia debe ser corregida por el peso.

En general el resultado de RSD% para todas las muestras debe ser ≤ 5%, con valores individuales dentro de ± 10% de la media general. Calcular el valor medio para cada ubicación. Cada promedio de la ubicación debe estar dentro del criterio de aceptación especificado (por ej. 95-105%, de lo declarado en la etiqueta). Sin embargo, otros criterios de aceptación pueden ser usados si son justificados.

Por último es muy importante documentar todos los datos, hallazgos, resultados y conclusiones

La semana pasada estaba dictando un taller sobre formación de Auditores en un laboratorio de la Industria Farmacéutica y discutimos bastante sobre las habilidades que requiere tener un auditor (además obviamente de conocer las normas y disposiciones que regulan la actividad) y se me ocurrió listar en 10 ítems algunos principios que debe tener el auditor para llevar adelante su tarea de la forma más efectiva.

1. Ser objetivo y racional en todas sus actuaciones. Debe aplicar siempre objetivos éticos y morales en su compromiso y desempeño.
2. Ser discreto, mantener la confidencialidad.
3. Cumplir con las normas y disposiciones de seguridad del Laboratorio.
4. Realizar la auditoría con objetividad y en el lugar donde se realizan las actividades.
5. Mantener el control de la auditoría, comprobando toda la información personalmente.
6. Permitir que su entrevistado se exprese.
7. Debe concentrarse y evitar que su atención se desvíe.
8. No debe considerarse demasiado bueno como para no aprender de los demás. Cada auditoría es una experiencia nueva.
9. Debe asegurarse de conocer plenamente los hechos y obtener evidencias objetivas antes de emitir cualquier juicio.
10. Exponer los hechos ajustándose a la realidad, sin herir susceptibilidades o crear conflictos.

Para los que desarrollan esta actividad, espero que les resulte útil.