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Para explicarle el concepto, quiero usar la metáfora del departamento de bomberos.

La mayoría de las personas empleadas en dicho departamento son bomberos. Ellos corren en sus camiones rojos con sus luces intermitentes y sirenas a todo volumen a través del tránsito para apagar el fuego.

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Hay mucho drama en esa situación, mucha adrenalina corre por las venas de los bomberos cuando ellos corren para apagar el fuego.

Sin embargo hay otros empleados en el departamento de bomberos que no corren para apagar el fuego, ellos no usan vestimentas especiales ni equipos de protección, ellos manejan autos y portan maletines con papeles.

Ellos son quienes conducen las inspecciones de las instalaciones públicas. Su responsabilidad es ayudar a prevenir incendios.

Hay mucho menos drama y no hay adrenalina en este aspecto del trabajo del departamento de bomberos.

Ahora, si Ud. es un productor de un film de Hollywood y quiere hacer una película sobre el departamento de bomberos, cuál de los dos roles elegiría para su historia? Por supuesto, todas las películas hechas sobre departamentos de bomberos tienen a los bomberos como principales protagonistas. Ahí es donde está el drama.

Pero en las Industrias farmacéuticas, altamente reguladas, nosotros nos esforzamos por los pequeños dramas en las operaciones, nuestro objetivo es tener procesos y sistemas que fluyan sin problemas.

Esto es donde el PA (Preventive Action o acción preventiva) de la palabra CAPA comienza. Debemos hacer hincapié en las acciones preventivas. Las CA (corrective action o acción correctiva) son necesarias cuando las cosas salen mal. Pero cuanto más invertimos en PA, menos CA serán necesarias. El objetivo es construir sistemas y procesos robustos.

El drama se acumula, sin embargo cuando nosotros caemos en un loop de CA seguido por CA, seguido por CA, etc.

La excusa o razón que damos generalmente es que no hay suficiente tiempo o no hay suficientes recursos disponibles para investigar, analizar y finalmente ir por el PA.

Nuestro programa CAPA comienza a ser CA-CA-CA.

Esta situación ciertamente invita a observaciones de las agencias regulatorias, después de todo esta condición es frecuentemente citada dentro de los motivos de observaciones de las inspecciones regulatorias.

Una forma de enfatizar la importancia del PA es usar la siguiente abreviatura para las acciones correctivas y preventivas:

caPA

Usando caPA en vez de CAPA está dando una señal acerca de la importancia relativa de PA respecto de ca.

Comience a usar caPA en su compañía, es una buena etapa para crear conciencia que las PA deben estar muy alto en su lista de prioridades.

Esta idea fue tomada de un artículo de David Markovitz (fundador de GMP trainig Systems).

El propósito del análisis de tendencias es dar alertas tempranas de los atributos críticos de calidad o parámetros de proceso que muestran comportamientos no aleatorios que indican que el proceso está fuera de control estadístico y que pueden ser tomadas las acciones apropiadas para prevenir que los lotes caigan fuera de especificación.

Análise de Dados - Conceito

El monitoreo de los procesos a través de las tendencias es para mantener un estado de control y facilitar la mejora continua. Las tendencias deberían ser consideradas como una parte de la estrategia de control del proceso de manufactura.

Estos conceptos aplican a tendencia de datos de procesos y analíticos que son considerados críticos para la calidad de los productos elaborados por el laboratorio.

Para efectuar este análisis puede ser utilizada una planilla Excel u otro software.

Como punto de partida, los atributos críticos de calidad (CQAs) necesitan ser identificados. Para nuevos productos, el departamento de Desarrollo identificará los atributos críticos de calidad a través de la última etapa de desarrollo del proceso. Para productos establecidos, los CQAs deberían ser identificados conjuntamente entre el departamento técnico y desarrollo.

Las actividades de tendencias deberían además ser aplicadas a los parámetros del proceso. Para elegir que atributos de calidad y parámetros de procesos debemos analizar, necesitamos basarnos en el conocimiento del proceso adquirido a través del equipo técnico responsable del proceso.

Todas las tendencias sobre CQAs deberían ser efectuadas con límites de control previamente establecidos y los mismos solo pueden ser actualizados después que un proceso de cambio ha sido aprobado.

Las tendencias deberían ser efectuadas y documentadas en los intervalos de tiempo especificados.

La frecuencia para las actividades de tendencias para cada atributo de calidad deben ser determinadas y documentadas. La frecuencia podría estar basada sobre intervalos de tiempo (semanal, mensual, trimestral) o basada en el número de lotes producidos; sobre cada lote o cuando el n° X de lote es producido. La frecuencia debería estar basada sobre el conocimiento y control del proceso para proveer la mejor oportunidad para detector cualquier patrón de comportamiento en el proceso.

La frecuencia para efectuar las tendencias debería ser documentada en el APR conjuntamente con los valores numéricos de los límites de control utilizados. Si los límites de control han sido cambiados durante el año, una justificación para el cambio debería ser declarada.

En el caso que exista un sistema de tendencias automática, cuando el mismo dispara un alerta, una tendencia manual debería ser efectuada como parte de la investigación.

El producto / proceso y el conocimiento sobre cómo es analizado deben usarse para adaptar las gráficas de control de tendencias para minimizar las infracciones de reglas no informativas y maximizar la probabilidad de una violación de regla cuando el proceso se está comportando realmente fuera de lo normal.

Espero que esta introducción al tema les resulte útil.

El titular de una autorización de fabricación debe elaborar medicamentos garantizando que son adecuados para el uso al que están destinados, que cumplen con los requisitos de la autorización comercialización y que no suponen ningún riesgo para los pacientes a causa de una inadecuada seguridad, calidad o eficacia. Alcanzar este objetivo de calidad es responsabilidad de la alta dirección y requiere de la participación y del compromiso tanto del personal de distintos departamentos y niveles dentro de la compañía, como de los proveedores y distribuidores. Para conseguir este objetivo de calidad debe existir un Sistema de Calidad Farmacéutico diseñado de forma lógica y correctamente implementado, que incorpore las Buenas Prácticas de Fabricación y la Gestión de Riesgos para la Calidad. Debe estar totalmente documentado y debe controlarse su eficacia.

La Gestión de Calidad es un concepto muy amplio que engloba todo aquello que, de forma individual o colectiva, puede afectar a la calidad de un producto. Representa el conjunto de medidas adoptadas con el objeto de garantizar que los medicamentos son de la calidad requerida para el uso al que están destinados. La Gestión de Calidad incorpora, por lo tanto, las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF).

Las BPF aplican a todos los estadios de la vida del producto, desde la fabricación del medicamento en fase de investigación, la transferencia de tecnología, su fabricación comercial, hasta la discontinuación del medicamento. El Sistema de Calidad Farmacéutico puede extenderse al periodo de desarrollo farmacéutico, como se describe en la ICH Q10, que aunque opcional, favorece la innovación y la mejora continua, y fortalece la unión entre el desarrollo farmacéutico y las actividades de fabricación.

La Dirección tiene la responsabilidad última de asegurar que se cuenta con un Sistema de Calidad Farmacéutico efectivo, con los recursos necesarios, y que los roles, responsabilidades y autoridades están definidos, y son comunicados e implantados en toda la organización. El liderazgo y la participación activa de la alta dirección en el Sistema de Calidad Farmacéutico son esenciales. Este liderazgo debe asegurar el soporte y el compromiso de los empleados con el sistema de calidad, a todos los niveles y en todas las plantas dentro de la organización.

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Debe existir una revisión periódica por parte de la dirección del funcionamiento del Sistema de Calidad Farmacéutico, que involucre a la alta dirección, para identificar oportunidades de mejora continua de productos, procesos, y del propio sistema.

El Sistema de Calidad Farmacéutico debe estar definido y documentado. Debe establecerse un Manual de Calidad o documento equivalente, y debe contener una descripción del sistema de gestión de la calidad, incluyendo las responsabilidades de la dirección.

Desde cGMPdoc podemos darle soporte para la implementación de un Sistema de Gestión de Calidad o de algunos de sus elementos, así como ayudarlo a implementar un proceso de Revisión por la Dirección, consulte en info@cgmpdoc.com.

La construcción de estos bloques nos permitirán atar el cumplimiento y la calidad al proceso de validación:

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  1. Conocer el proceso (es clave)
  2. Evaluar los riesgos de fabricación al producto
  3. Identificar los controles y las estrategias de control incorporados en el diseño
  4. Implementar los controles de riesgo de los aspectos críticos
  5. Efectuar la calificación / validación (documentación)
  6. Manejar el concepto de ciclo de vida, NO de evento
  7. Efectuar la revisión continua y la mejora en base a datos de calidad – escuchar la “voz del proceso”

Espero que les resulte útil.

Cualquier evaluación de integridad de datos dentro de una operación de laboratorio manual o electrónica debe basarse sobre un análisis de riesgo vs. las características detalladas en la tabla adjunta y utilizando el ciclo de vida de los datos (recolección, procesamiento, revisión y reporte de los datos).

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Característica Definición
Atribuible ¿Quién adquirió los datos o realizó una acción y cuándo? Si un registro es modificado por quién y porqué.

Esto debería ser claro quien crea un registro y cuando. De todos modos, debería ser claro quien hace una enmienda en un registro, cuando y porqué.

Legible Los datos deben ser registrados de forma permanente en una forma duradera y fácil de leer.
Contemporáneo Los datos deben ser registrados al mismo tiempo que el trabajo es efectuado con marca de fecha y hora.

Esto significa que la evidencia o los resultados de los tests son registrados como son observados, de esta forma permite la reconstrucción de los eventos alrededor de los datos.

Original La información registrada deben ser datos originales (datos crudos) o una copia certificada del proceso.

Los datos NO deben ser transcritos de u a fuente a otra sin justificación y control certificado del proceso in place.

Exacto Sin errores o ediciones efectuadas sin enmiendas en los documentos.

La información registrada es correcta.

El análisis de riesgo es el proceso de identificar los peligros y los modos de falla y evaluar las consecuencias potenciales de esos peligros. Esto es críticamente dependiente de que la gente con el correcto conocimiento sea involucrada.

Los análisis de riesgos de calidad comienzan con una descripción bien definida del problema, una pregunta de riesgo o un análisis de un área de riesgo particular. En el caso de integridad de datos el proceso de laboratorio individual debe ser mapeado en detalle, comenzando por la preparación de la muestra, a través de los resultados de verificación / aprobación y finalizando con el archivo y recuperación de los datos.

Una vez que el proceso fue analizado para las áreas de riesgo crítico de integridad de datos, por ej. cuál es el riesgo y que impacto podría tener sobre la calidad del producto y la seguridad del paciente, entonces pueden ser asignadas etapas de mitigación.

El proceso de análisis debe seguir las siguientes preguntas (por ejemplo):

  • ¿Qué podría salir mal?
    • Datos han sido perdidos
    • Los sistemas fallan y no hay un plan de business continuity (continuidad del negocio) in place
    • Los datos no están siendo registrados
    • Los datos no están siendo verificados
    • El audit trail no está siendo revisado
    • El audit trail no está encendido
    • El entrenamiento y la concientización del instrumento es inadecuado
    • Los passwords están siendo compartidos
    • Los resultados no son atribuibles, etc.
  • ¿Cuál es la probabilidad de que esto salga mal?
  • ¿Cuáles son las consecuencias (severidad) para la calidad del producto o la seguridad del paciente?
  • La falla ¿Será detectada? ¿Cómo?

Hay muchas herramientas y técnicas que pueden ser usadas para ayudar a identificar peligros y /o modos de fallas y evaluar los riesgos. No hay una sola herramienta o técnica que cumpla con todos los requerimientos.

Control de cambios es un término común para describir el proceso del manejo de cómo los cambios son introducidos dentro de un sistema controlado.

La mayoría de los problemas de los softwares y sistemas computarizados son introducidos cuando son efectuados cambios durante el uso de los mismos. El control de cambios es requerido para asegurar que los sistemas validados permanecen bajo control aun cuando son sometidos a cambios.

La falta de documentación y pobres testeos después de los cambios son unas de las principales observaciones de las auditorías. De ahí la importancia de disponer de un sistema de control de cambios robusto.

El proceso de control de cambios

cambio

Los sistemas computarizados no son estáticos y requieren un programa de mantenimiento robusto luego de la validación inicial. Un procedimiento de control de cambios es crítico para asegurar que los cambios son evaluados, documentados, efectuados y seguidos consistentemente a lo largo de su ciclo de vida. Este procedimiento define el proceso a seguir para evaluar la implementación de los cambios.

El proceso de control de cambios está típicamente definido por medio de la propuesta de necesidad de un cambio, la aprobación del mismo, la ejecución del cambio y la aprobación final de todas las actividades y el cierre del control de cambio.

Veamos cada una de las etapas:

  1. Cambio propuesto: el solicitante del cambio efectúa el requerimiento formal del mismo, el cual necesita ser evaluado para asegurar que es apropiado y que el cambio propuesto no impactará negativamente sobre otros aspectos o capacidades del sistema.

El cambio debe ser clasificado, por ej. de emergencia, de rutina, etc. Algunos cambios no esenciales pueden ser reunidos y ejecutados de manera conjunta. Esta clasificación indicará el ritmo de implementación y las actividades asociadas. Es esencial que el procedimiento de control de cambios provea una vía expeditiva para los cambios de emergencia. Estos cambios, frecuentemente son necesarios para corregir problemas en el software o reestablecer operaciones del proceso rápidamente. Si bien los cambios deben ser completados en un período de tiempo muy corto, deben ser implementados de forma controlada. Los cambios de emergencia deben estar sujetos a controles similares a los cambios de rutina. Sin embargo el proceso puede ser relativamente abreviado para el requerimiento del cambio, su evaluación y aprobación para asegurar que los cambios queden hechos rápidamente.

Siempre que sea posible, los cambios de emergencia deben ser testeados antes de la implementación.

Si IT no está plenamente disponible para testear las modificaciones de emergencia antes de su instalación, es crítico que se disponga de apropiados back up de archivos y programas, como también tener un plan de back out in place.

  1. Aprobación y planeamiento: Un equipo multifuncional debe determinar como el cambio podría afectar al sistema antes que el cambio sea efectuado. Este equipo debe incluir al menos al Propietario del sistema, Aseguramiento de Calidad e IT. Dependiendo del análisis de riesgo del cambio, el nivel y rigor de la documentación y los testeos a efectuar.

La aprobación para avanzar con el cambio debe ocurrir antes que cualquier cambio en el sistema sea efectuado.

En el caso de cambio de emergencia (situación urgente) un cambio podría ser aceptado antes de completar el proceso formal del control de cambio. Sin embargo, el mismo debe ser documentado de la misma forma de acuerdo a lo indicado en el procedimiento de control de cambios.

La decisión sobre si aceptar o rechazar un cambio podría ser basada en una serie de preguntas:

  • El cambio es inevitable?
  • El cambio aumenta el beneficio general de la organización?
  • El equipo está disponible para hacer tal cambio?
  • Es mejor hacer el cambio ahora o puede ser mejor diferirlo?
  • El cambio impactará otras áreas o sistemas?

La determinación del impacto ayudará a definir el nivel de testeos requeridos para el sistema.

Adicionalmente la matriz de trazabilidad (MT) es un documento que vincula formalmente los requerimientos de diseño y los testeos a través del proceso de validación.

El análisis de regresión podría indicar la funcionalidad que requiere testeos de regresión así como también un racional sólido para excluir aquellas funciones que no son impactadas por el cambio.

Los siguientes documentos deben ser evaluados para el impacto potencial debido al cambio y sus actualizaciones deberían ser planeadas si son requeridas;

  • Paquete de validación incluyendo URS, especificación de requerimiento técnico (TRS), TM, DQ, IQ, OQ, PQ y plan y reporte de validación
  • Procedimientos para el uso y mantenimiento del sistema

Los cambios deben ser planeados y ejecutados mínimamente involucrando a IT y QA y al propietario del sistema o del negocio. Los cambios deben ser comunicados a todas las áreas y funciones afectadas.

  1. Ejecución del cambio: el cambio es en esta etapa efectuado en un entorno de testeo de manera que puede ser testeado antes de la implementación en productivo. El cambio (y otros aspectos del sistema que pueden haber sido afectados) es testeado para asegurar la exactitud del sistema, confianza y asegurar una performance consistente acorde a su propósito.

El ensayo debe ser documentado y los resultados deben conducir a correcciones y testeos adicionales o confirmar que los resultados finales después del cambio son lo que se pretendía. La documentación asociada con el cambio debe ser además completada.

Los cambios deben ser inicialmente implementados lejos del entorno de producción del sistema validado. Esto asegurará que no son efectuados cambios en el entorno de producción hasta que ellos han sido completamente validados y funcionan bien.

En relación a los sistemas computarizados es recomendable tener algunos entornos virtuales como por ejemplo:

  • Entorno de desarrollo (a veces se lo llaman “sandbox” o arenero), un entorno virtual donde un código / configuración experimental toma lugar, como el configurador / desarrollador está probando diferentes soluciones haciendo testeos preliminares, etc.
  • Sistema de testeo, un entorno virtual usado para testear preliminares del sistema conducidos por IT.
  • Validación, un entorno virtual que está congelado y es representativo de producción, seteado para el testeo de validación y controlado y NO modificable a lo largo de los testeos de validación.
  • Entrenamiento, no siempre usado por todos las compañías para todos los sistemas, un entorno virtual usado para manejar entrenamientos sobre un sistema nuevo o revisado.
  • Producción, es el entorno del negocio vivo o “instancia” del sistema.

El testeo debe verificar lo siguiente:

  • La performance del sistema luego que los cambios son efectuados y que los nuevos cambios no introducen errores que mantienen el sistema fuera de la performance buscada.
  1. Aprobación final / implementación del cambio: la aprobación final para liberar la nueva versión a productivo es concedida basada sobre los resultados de testeos exitosos y luego de disponer del paquete documental completo.

Si es requerido entrenamiento, el personal afectado (por ej. Usuarios, super-users, soporte de IT) deben ser entrenados antes que ellos estén notificados para el uso del sistema o antes de la implementación del sistema en el entorno productivo.

La aprobación final es típicamente concedida por medio del propietario del sistema y aprobada por personal autorizado de QA e IT.

La nueva versión del sistema es entonces liberada para el entorno productivo.

Cuando en una auditoría es incluida la inspección de cualquier sistema computarizado utilizado para un propósito regulado, los inspectores revisan típicamente la documentación del sistema, incluyendo los registros de los cambios, como fueron evaluados y la documentación de los mismos.

Resumiendo:

El proceso de control de cambios es importante para asegurar y evitar potenciales riesgos del negocio. Un proceso de toma de decisión objetivo debe ser usado para determinar el nivel y la complejidad de los cambios propuestos. El nivel del impacto que el cambio podría tener debe ser además determinado y esto nos indicará la profundidad de los testeos y  documentación requerida.

Un proceso de control de cambios es necesario para prevenir inapropiadas modificaciones o modificaciones que conducirán a efectos adversos. Un control de cambio efectivo es un aspecto importante para mantener el estado validado de los sistemas, permitiendo continuas mejoras y previniendo gaps de compliance.

El objetivo de la Revisión de Batch Record (BRR) no es simplemente identificar excepciones (errores, olvidos, entradas ilegibles, etc.), tener el registro corregido oportunamente provee una documentación exacta de las etapas que comprenden la manufactura o el empaque del lote en cuestión.

El BR puede ser requerido semanas, meses o incluso años después, para buscar información. Además puede ser solicitado por parte de la agencia, por lo tanto necesitan ser corregidos y ser claros antes de ser archivados.

Si bien la importancia de la Revisión de BR es indiscutible, hay desafíos logísticos en el proceso de corrección. Esto surge desde la necesidad de controlar la BRR y la disponibilidad del personal requerido para hacer las correcciones. Idealmente, todos los errores ingresados deben ser identificados en el departamento revisor antes que el BR vuelva a Aseguramiento de Calidad (QA) para la revisión de calidad.

La revisión debe ser para identificar cualquier información faltante y que las entradas sean correctas y están dentro de los parámetros establecidos.

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Asumiendo sin embargo, que hay una pregunta o corrección requerida a nivel de la revisión de QA, la persona que hizo la entrada original (o falla al hacer la entrada) sobre el BR, cumple con el revisor que identificó la excepción. Esta pregunta o corrección requerida será asentada en el BR para permitir cualquier persona subsecuente entienda el problema.

Cuando una corrección inmediata nos es posible debido a un tema de turno, persona de vacaciones, licencia, etc. entonces el revisor debe informar al supervisor o jefe de la situación para la resolución de la misma.

Hay ocasiones donde falta información vital, la cual no puede ser corroborada a través de registros electrónicos u otros registros. El revisor entonces tiene la responsabilidad de informar esto a quienes son responsables del desvío y la investigación interna. Esta etapa debe ser anotada o remarcada en el BR (debe ser indicada una referencia a la investigación). La terminación de la revisión del BR se demorará hasta que la investigación sea completada y la disposición de la desviación es determinada. La revisión debería ser completada y firmada aún si el batch será retrabajado (si está permitido) o destruido. El BR y el check list y la planilla de correcciones, debe entonces ser enviada al área de QA y el estatus de revisión actualizado en el log o base de datos.

Revisión periódica de los BR revisados

De acuerdo a nuestra experiencia, es de mucha utilidad efectuar una revisión periódica por medio de la supervisión o jefatura o gerencia, dentro de la unidad de calidad para determinar que se está alcanzando la consistencia deseada en el proceso de revisión. Una revisión de las planillas de corrección provenientes de varios revisores proveerá una perspectiva útil sobre el número de excepciones citadas y / o correcciones requeridas, los tipos de excepciones citadas o las correcciones procuradas, y una comparación de los hallazgos de los distintos revisores. La tendencia de los resultados de producción es una herramienta muy útil para detectar desvíos en el proceso de manufactura y a partir de ellos identificar etapas de corrección para ser tomadas. Si el número de correcciones es elevado, entonces uno debe cuestionarse si el personal de manufactura y los revisores de los BR tienen el mismo conocimiento o entendimiento de que constituye una documentación de BR exacta y suficientemente completa. Si existe un desentendimiento, tal vez el entrenamiento inicial para el personal de manufactura, personal calificado, o ambos no fue lo suficientemente detallado, o el lenguaje del BR es ambiguo y debido a esto, puede ser malinterpretado. El objetivo es asegurar que el personal de manufactura y los revisores están trabajando hacia el mismo objetivo de buena documentación.

Desde una perspectiva ligeramente diferente, si el tipo de excepciones o correcciones requeridas es alto para un BR particular, entonces el lenguaje de dicho MBR debería ser cuidadosamente examinado. Si el lenguaje aparentemente es claro, entonces la documentación en cuestión debería ser revisada con el personal de manufactura. La variación es observada principalmente en un turno? Es requerido un entrenamiento adicional? Si el lenguaje es ambiguo, tal vez la próxima etapa es siguiendo los lineamientos del SOP de control de cambios modificar el BR y luego reentrenar el personal.

Finalmente, hay una discrepancia entre los revisores individuales sobre el número y los tipos de excepciones o correcciones observadas? Esta determinación puede llevar a una discusión muy útil y de fina sintonía para hacer el proceso de revisión más consistente entre los revisores.

A continuación les voy a describir 3 situaciones de inconsistencias en el proceso de revisión, las cuales pueden ser detectadas por medio del proceso de análisis periódico y corregido por medio de la intervención de los supervisores.

  • Conveniencia vs exactitud

Si alguna vez han revisado BR, saben que es una tarea tediosa, repetitiva, y demandante. Las etapas requeridas para obtener correcciones de documentos requiere tiempo adicional y seguimiento, un revisor puede caer en el hábito de minimizar el número de correcciones requeridas de un documento como una forma de cerrarlos más rápidamente. Esta es una peligrosa tendencia porque los atajos tienden a convertirse en hábitos, y la inconsistencia introducida por medio de la no revisión de todas las partes del BR puede llevar a dos situaciones indeseables: primero, la exactitud del registro y la información que provee se convierte en sospechosa y segundo, el personal de manufactura se priva de la oportunidad de aprender de los errores o equivocaciones que podría conducir a mejoras.

  • Desvío no intencional

Aquí un revisor bien entrenado y experimentado ha revisado muchos BRs que tienen desvíos no intencionales respecto del estándar interno. Mientras el revisor tiene acceso al SOP y al check list para la revisión de los BRs, esos documentos de guía no son para él necesarios, a pesar que el check list es firmado. El proceso de revisión ha tomado una actividad robótica durante la cual el proceso mental no está completamente comprometido, pudiendo haber ausencia de datos o ingresos de datos incorrectos.  Esta inconsistencia puede emerger cuando auditorias periódicas de las revisiones conducidas por varios revisores muestran muy diferentes hallazgos.

  • Exageración (exceso)

Mientras la falta de plena atención en el proceso de revisión es una fuente de inconsistencia, así también es una inconsistencia el revisor que va mucho más allá del estándar interno. En este escenario, el revisor insiste en que cada detalle, incluso lo que no tiene impacto, sea corregido de acuerdo a su estándar. Esto puede incluso incluir desafíos a la gramática o la ortografía de aquellos que han escrito un comentario satisfactorio o que han corregido en el BR. Algunos revisores pueden indicar algo como: “si Ud. Quiere que yo firma este registro, el mismo debe estar completamente correcto” o “No estoy completamente conforme con este registro”.

Esto no solo consume mas esfuerzos adicionales del personal de manufactura, sino también envía un  mensaje desafortunado para aquellos que hacen el producto. La aceptabilidad de un registro aparentemente depende más sobre quien revisa el BR que sobre como el mismo fue completado.

Cualquier inconsistencia en el proceso de revisión de BR desafía la reputación de la unidad de calidad y su gestión, porque demuestra una falta de la vigilancia adecuada de su equipo. La vigilancia es uno de los roles claves de la unidad de calidad en las organizaciones. La gestión de la unidad de calidad asegura que su personal además cumple consistentemente con los estándares establecidos.

Los tipos de controles y los registros y reportes que soportan la manufactura de productos terminados están bien definidos ambos en términos de requerimientos regulatorios y en la práctica de la industria. La revisión adecuada de los BR ejecutados sirve al menos para dos propósitos importantes. El proceso satisface los requerimientos regulatorios y el proceso provee feedback útil para el grupo funcional responsable de manufactura.

Como indicamos, una alta tasa de error puede indicar inadecuado entrenamiento o supervisión pobre, pero además podría indicar un procedimiento escrito pobre. Apropiados revisores y aprobadores de BRs entrenados proveen un valor de servicio de la unidad de QA a la organización de manufactura. Su entrenamiento debe incluir un objetivo de consistencia en el proceso de revisión en adición a la exactitud y minuciosidad, esto puede ser mejor determinado por medio de la revisión periódica de los hallazgos de los revisores.

Espero que les resulte útil.

BRR (SOP y check list)

Si bien este SOP no necesita ser muy largo, necesita enfatizar la importancia de la exactitud a través de la revisión de los BR.

El SOP debería identificar las etapas claves del proceso de revisión. Esto incluirá pero no está limitado a lo siguiente:

  • Verificación que todas las páginas del BR y de cualquier suplementos o adjuntos requeridos están presentes
  • Verificación de la cronología de los eventos, procesos, tiempos de espera, evidentes y que están dentro de los rangos indicados
  • Parámetros críticos del proceso, especificados para el producto, deberían ser revisados para asegurar que por ej. Tiempos, temperaturas, presiones, etc. están dentro de especificaciones
  • El rendimiento de cada etapa en el proceso ha sido exactamente calculado y está dentro de especificaciones
  • Las Buenas Prácticas de Documentación han sido seguidas, verificando los ingresos y las correcciones sobre el BR o cualquier adjunto al mismo

El SOP usualmente declara un tiempo para la revisión del BR incluyendo la necesidad de correcciones. Algunos laboratorios permiten 30 días desde que el registro del lote es recibido en QA. Posibles extensiones pueden ser permitidas si un desvío es citado y debe ser investigado. De todos modos las investigaciones de los desvíos tienen además que ser efectuadas en un tiempo razonable el cual asegurará que los BR sean cerrados oportunamente.

La revisión del BR debería ser más que un manejo de papeles robótico o un proceso puramente mecánico de buscar información incorrecta o faltante. Es importante, el BR nos da la historia completa del proceso de elaboración del lote.

El SOP de revisión de BR puede específicamente hacer referencia a una política o estándar u otro SOP que defina requerimientos de Buenas prácticas de documentación en el laboratorio.

Estos requerimientos típicamente incluyen, pero no están limitados a lo siguiente:

  • Los ingresos deben ser legibles
  • Los ingresos deben ser efectuados con tinta indeleble (preferentemente azul, aunque en algunos lugares la tinta negra es aceptada)
  • Los ingresos deben ser fechados
  • Los tiempos de estos ingresos deben ser consistentes con los estándares internos (AM/PM o 24 hs)
  • Los ingresos son típicamente inicializados por el operador o los operadores que efectúan (u observan) la etapa. Un log de los nombres o iniciales será de alto valor para los revisores, pero una mejor opción es tener una página de firmas de los participantes del BR
  • Cálculos, pesadas de los materiales y adición de los materiales al proceso deben ser verificados. La inicial y fecha (y usualmente hora) de la persona que efectúa la etapa y las iniciales y fecha de la persona que observó la etapa son ingresados / registrados en el BR.
  • Correcciones, si las hay, deben llevar iniciales y fechas de las correcciones, en algunos casos es requerida una explicación de la corrección, para otros laboratorio es una recomendación
  • Adjuntos listados, deben estar presentes y ser legibles

Este SOP debería proveer detalles sobre cuándo y cómo un revisor debería informar aquellos que son responsables de iniciar e investigar un desvío. Si hay información ausente o si un parámetro, incluyendo el rendimiento, está fuera de especificación.

Check list de BRR

El check list del BRR resalta los puntos clave que la revisión del BR debería cubrir y que requiere el revisor para sus sesiones de revisión.

Un check list específico debería ser preparado para cada tipo de producto, dado que la manufactura de un comprimido, es diferente a la de una cápsula, de un líquidos orales, etc. varían en cuanto a procesos y parámetros.

Productos para administración parenteral típicamente requieren testeos ambientales exhaustivos y testeos microbiológicos para confirmar esterilidad.

El check list suplementa al SOP, NO lo reemplaza.

A modo ilustrativo, las siguientes etapas pueden ser halladas en un check list genérico BRR que algunas firmas utilizan para documentar la revisión de cada BR.

Se pueden crear check lists que son específicos a un BR o proceso. Mientras esto agrega la responsabilidad de crear y mantener check lists adicionales, la revisión es permitida por medio de un check list que identifica las etapas críticas y otros parámetros relevantes para la operación bajo revisión.

Las siguientes son las etapas típicamente haladas en un check list de revisión de BR:

  • Ingresar el nombre del producto, su potencia (tamaño del PKG si aplica) y el # de lote sobre el check list.
  • Efectuar el conteo de las páginas y verificar que todas las páginas que son parte integral del BR están presentes y en orden. Usualmente las páginas del BR están numeradas de la siguiente manera: “Página x de XX”. Mire además durante la revisión la presencia de cualquier página adicional como copias de logs o páginas agregadas basadas en necesidades citadas en el BR.
  • Verifique que una persona adecuadamente autorizada emitirá el BR y que lleva una firma y la fecha de emisión. Cada laboratorio debe determinar si el check list para la revisión de BR, el cual debería ser un documento controlado, debe ser emitido por una persona autorizada de la unidad de calidad o si puede ser impreso cuando se lo necesita desde un archivo electrónico el cual tiene acceso controlado por medio de un password u otro tipo de permisos.
  • Liberación sobre estándares de documentación establecidos. Verificar que todas las entradas y correcciones están conformes de acuerdo a las expectativas del laboratorio. Estos requerimientos básicos fueron citados anteriormente.
  • Un listado de BOM (Bill Of Materials) indicará que componentes y que cantidades son esperadas para un lote particular, contra el cual el revisor comparará las entradas del BR.
  • El rendimiento del producto en términos de unidades de dosis o de masa total, debería coincidir con el rendimiento esperado (o sea dentro de los limites). Estos límites son típicamente absolutos y un revisor debería ser instruido para citar cualquier valor que pueda caer fuera del rango especificado. Ver 21CFR 211.188 (b).
  • El BR debe ser firmado por una persona autorizada, usualmente, quién es el responsable de las etapas de manufactura. El revisor debe ser capaz de determinar a partir de documentos internos aquellos que están autorizados para firmar BRs.
  • Si cualquiera carta o dato generado en proceso, debe ser incluido como parte del BR, verificar su existencia (ej. carta ambiental de la sala, datos de compresión como fuerza de compresión y rpm, temperaturas leídas de las soluciones en elaboración, registros de limpieza, etc.).
  • Si cualquier excepción, es anotada en la revisión del BR, inicializar la etapa para corrección o si amerita, verificar que una investigación apropiada ha sido iniciada.
  • Si el BR es para PKG, verificar que haya muestra de las etiquetas y que coincide con la esperada. La conciliación de los rótulos debe ser efectuada. Los conteos de las etiquetas son más exactas que la pesada de las mismas y conversión luego a un número aproximado.
  • Si aplica, el revisor debe indicar una planilla separada o por medio de una entrada electrónica que se han notado excepciones y clarificaciones están siendo buscadas dentro del reporte de investigación del laboratorio y proceso de investigación. Esto es de suma utilidad para poder darle seguimiento a indicadores de calidad, relacionados al proceso de BRR.
  • El check list del BR debe ser firmado y fechado cuando es completado.

La revisión de los BRs de producción junto con la tendencia de los rendimientos y los desvíos son partes claves del proceso de QA para la elaboración de productos.

La revisión de BRs es típicamente una etapa de verificación que confirma la aceptabilidad del proceso de elaboración y empaque del producto. Si, de la revisión surge un desvío, el laboratorio gana información de valor desde la investigación que puede llevar a un CAPA y a la mejora del proceso.

Estas situaciones pueden ser detectadas antes que el rendimiento u otro parámetro exceda los límites de alerta o acción.

Debido a que es un proceso muy común, esta importancia puede ser pasada por alto más allá de los requerimientos regulatorios de las cGMP. Sin embargo la importancia de los registros está relacionada con el respaldo de la elaboración de los productos terminados.

Los requerimientos claves para el registro de la producción y control son encontrados en la subparte J del 21 CFR parte 211, la cual es una de las secciones más largas de la regulación cGMP de la FDA.

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Hay un requerimiento cGMP para la confección de Master BR (21 CFR 211.186) identificando las etapas de elaboración / empaque de los productos. El MBR es usualmente la culminación de la transferencia tecnológica, scale up, lotes de validación, y la verificación de las etapas de manufactura alineadas con los requerimientos regulatorios.

El Batch Record, también llamado Batch Production Record o registro de producción del lote, es un documento que confirma el procedimiento paso a paso que los operadores o técnicos deben seguir para elaborar el producto.

Según el 21 CFR 211.188 “Un registro de producción y control de la producción del lote debe ser preparado para cada lote de producto producido y debe incluir información completa relacionada a la producción y control de cada lote”.

Cada BR es un documento controlado desde que es emitido hasta que puede ser eventualmente destruido.

Contiene la misma información que el master BR porque es una reproducción exacta del mismo que ha sido chequeado para su exactitud, fechado y firmado.

El registro del lote será ejecutado por varios operadores para documentar que cada etapa significativa en la manufactura, proceso, empaque o holding del lote fue cumplido.

Esto incluye entre otras cosas, lo siguiente:

  • Fechas; cualquier firma además requiere tiempos
  • Identidad de equipos individuales mayores y líneas utilizadas
  • Identificación específica del lote de componente o material en proceso usado
  • Pesos y mediciones de componentes usados durante el proceso
  • Resultados de los controles en proceso y del laboratorio
  • Inspección del área de elaboración / empaque / rotulado antes de su uso
  • Una declaración del rendimiento actual y una declaración del porcentaje de rendimiento teórico para cada fase apropiada del proceso
  • Registros de control de rotulados completos, incluyendo muestras o copias de todos los rótulos usados
  • Descripción de los contenedores de producto y sus cierres / precintos
  • Todo muestreo efectuado
  • La identificación de las personas que efectuaron y supervisaron directamente o chequearon cada etapa significativa en la operación
  • Cualquier investigación efectuada de acuerdo al 211.192
  • Los resultados de las examinaciones hechas de acuerdo con el 211.134

Es destacado enfatizar que el “control” es el corazón de las cGMP y este control extiende a cada etapa crítica en el proceso de manufactura y empaque.

El BR para cada lote es una extensión de este control porque no es suficiente para liberar un producto para la venta hacerlo solo a partir de los resultados analíticos. Los datos de laboratorio deben confirmar los resultados esperados del proceso.

Cada lote ha sido elaborado con controles en proceso. El BR provee una documentación etapa por etapa de esos controles de la manufactura.

El BR completo se convierte en la verificación que todas las etapas críticas fueron efectuadas como estaban descriptas y cuando se combina con los resultados del laboratorio, la firma elaboradora tiene la documentación adecuada para efectuar la disposición del lote.

No nos olvidemos que en paralelo a estos requerimientos de las cGMP tenemos los de las BP de documentación.

Fundamentos del proceso de revisión:

Una vez que el proceso de empaque ha sido completado y que los registros han sido devueltos a la unidad de calidad quien registra tales documentos, el paso siguiente es la revisión de los BR para exactitud y conformidad de los estándares establecidos en los documentos.

Es recomendable, es más diría que hoy es un requerimiento, que sea efectuada una revisión del BR de manufactura o empaque por parte del equipo de manufactura o personal de empaque antes de regresar el registro del lote al departamento de QA.

El requerimiento regulatorio para BRR es hallado en el 21 CFR 211.192 y declara: “todo registro de producción y control de producto, incluyendo aquellos de empaque y rotulado, deben ser revisados y aprobados por la unidad de control de calidad para determinar su cumplimiento con todo lo establecido, aprobado en procedimientos escritos antes que el lote sea liberado o distribuido. Cualquier discrepancia no explicada (incluyendo un porcentaje de rendimiento teórico que excede el máximo o mínimo establecido en el Maestro de producción y los registros de control) o la falla de un lote o cualquiera de sus componentes para cumplir con cualquiera de sus especificaciones debería ser exhaustivamente investigada, haya sido o no distribuido el lote. La investigación debe ser extendida a otros lotes del mismo producto e incluso a otros productos que hayan podido ser afectados por la falla o discrepancia. Un registro escrito de la investigación debe ser efectuado y debe incluir conclusiones y seguimiento”.

Cada BR es típicamente específico para el producto y potencia del producto porque contiene las cantidades de API y excipientes requeridos. En el caso de comprimidos el Br puede indicar por medio de imagen o foto, o un dibujo, la descripción del tamaño, forma, color y cualquier estampado en relieve sobre el comprimido. Si el comprimido es recubierto, las letras sobre el comprimido y el color puede ser registrado.

En el caso de líquidos orales, pueden ser descriptos su color y aroma. Estos detalles pueden ser parte del MBR.

Así como la elaboración de productos es guiada por procedimientos y por los BR, la revisión del BR debe ser manejada a través de un SOP. A pesar que la revisión del BR puede ser menos complicada que la elaboración y empaque de productos, un SOP debería hacer que el proceso sea más consistente y disponer además de un check list para la revisión asegurará que las etapas y parámetros críticos sean revisados.

En un segundo artículo hablaremos sobre el SOP de BRR (revisión de BR) y su check list, correcciones de BR y algunas inconsistencias en la revisión de BRs.

Muchos cálculos son usados en el laboratorio. En muchos laboratorios la mayor parte de los cálculos se realizan por sistemas (ej. Empower ) y utilizando hojas de cálculo Excel, de manera de facilitar los cálculos.

Los cálculos utilizando Empower y las hojas de cálculo de Excel, las cuales contienen cálculos y macros utilizados para propósitos GMP deben estar Validadas.

Las hojas de cálculos no son modificadas por los usuarios, y las mismas son solo utilizadas para introducir datos, luego la hoja de cálculo final se imprime, se revisa y se firma y se conserva como evidencia y no se almacena electrónicamente con fines regulatorios.

La calificación consiste en comprobar que las hojas de cálculo están bloqueados adecuadamente para protegerla de cambio (ubicación de la red, protección con contraseña, acceso de solo lectura, el bloqueo de la células / hoja / libro, esto se verifica en las pruebas de IQ) y  la exactitud y confiabilidad apropiada de la hoja de cálculo es demostrada con las pruebas de OQ.