El sistema de gestión de la calidad (SGC) y el manejo de los formularios / plantillas / registros en blanco

  • El sistema de documentación debe diseñarse para cumplir con los requisitos de BPF y garantizar que los documentos y registros estén controlados efectivamente para mantener su integridad.
  • Los registros en papel deben ser controlados y deben seguir siendo atribuibles, legibles, indelebles / duraderos, contemporáneos, originales y precisos (ALCOA) a lo largo de todo el ciclo de vida de los datos.
  • Los procedimientos que describen las buenas prácticas de documentación y las disposiciones para el control de documentos deberían estar disponibles dentro del SGC. Estos SOPs deben especificar:
    • Cómo se crean, revisan y aprueban para su uso los documentos maestros y procedimientos;
    • La generación, distribución y control de plantillas utilizadas para registrar datos (maestros, registros, etc.);
    • El proceso de generación de copias de trabajo de documentos para uso rutinario, con énfasis específico en asegurar copias de documentos, por ejemplo copias de los formularios en blanco para su uso de manera controlada y trazable.
    • Cómo completar los documentos en papel, especificando cómo se identifican los operadores individuales, los formatos de entrada de datos y las enmiendas a los documentos.
    • Cómo se revisan rutinariamente los documentos completos en cuanto a precisión, autenticidad e integridad;
    • El proceso para archivar, recuperar, conservar, archivar y eliminar registros.
    • Cómo se mantiene la integridad de los datos a lo largo del ciclo de vida de los datos.

¿Por qué es importante el control de los registros?

  • Porque los registros indican:
    • Evidencia de las actividades realizadas y cumplimiento de los requisitos de GMP y las políticas, procedimientos e instrucciones de trabajo de la compañía;
    • Efectividad del SGC farmacéutico;
    • Trazabilidad;
    • Evidencia de los atributos de buena calidad de los medicamentos fabricados y
    • En caso de quejas, su uso para fines de investigación.

La GAMP5 pone particular énfasis en dar lineamientos sobre un enfoque efectivo para compliance y para demostrar que el sistema es adecuado para sus propósitos de uso.

Por tal motivo da lineamientos sobre:

  • Un enfoque completo de ciclo de vida de los sistemas computarizados como parte de un sistema de gestión de calidad, desde la conceptualización del mismo hasta su retiro.
  • Un enfoque de escalado para alcanzar y mantener el cumplimiento GxP direccionado a la novedad, complejidad, riesgo al paciente, calidad del producto y de integridad de datos.
  • Clarificar el rol de la unidad de calidad y e introducir otros roles como Propietario del proceso, Propietario del sistema y SME (Subject Matter Expert).
  • En el entorno GMP, esfuerzos para disponer de claros requerimientos basados en el conocimiento del sistema y de los atributos críticos de calidad del proceso / producto, para facilitar la adopción de un enfoque de Quality by Design.
  • Aprovechar la documentación del proveedor y el conocimiento, si es posible, de forma de evitar duplicarlas de forma innecesaria.
  • Mejorar la eficiencia por medio de promover una interpretación práctica y efectiva de esta guía.
  • Maximizar el uso de documentación desde actividades, tales como desarrollo y commissioning, como evidencia de verificación.
  • La importancia de un seguimiento efectivo para alcanzar y mantener el cumplimiento.
  • Identificar oportunidades para mejorar de procesos y sistemas basados en la revisión periódica, análisis de causa raíz, y CAPA.

La guía intenta actualizarse a un entorno de cambio, además de buscar cumplir con las GxP vigentes y hacer foco en la Gestión de riesgos de Calidad.

 

Es de suma importancia identificar las posibles fuentes de Impurezas Elementales (IE), para luego evaluar los niveles de dichas IE en los productos terminados y compararlos con los PDE (Permitted Daily Exposure) establecidos para cada elemento.

Este análisis debe ser documentado y las medidas de control necesarias deben ser tomadas en el caso que los controles existentes no sean suficientes.

El objetivo es asegurar que las IE Potenciales no excedan los valores permitidos (PDE).

Como fuentes potenciales de IE tenemos:

  • Residuos de IE incorporados en el proceso de síntesis de API / Excipientes, como por ej. catalizadores.
  • IE que puedan estar presentes en APIs / Excipientes.
  • IE que puedan ser aportadas por algún servicio utilizado como por ej. agua.
  • IE que pueda ser aportada por las superficies en contacto con el equipo de elaboración del producto (estudios de compatibilidad).
  • IE aportadas por los materiales de empaque primario (estudios de compatibilidad).

Para efectuar el análisis de identificación puede ser utilizado como herramienta el diagrama de Ishikawa.

El Análisis de Riesgo puede indicar que:

  1. NO hay Impurezas Elementales identificadas
  2. Que hay determinadas IEs  y sus fuentes identificadas

El contenido puede ser determinado por dos formas distintas, por medio de los componentes o por medio del producto terminado (en este caso es requerido al menos 3 análisis de la IE en lotes full scale o 6 en lotes tamaño piloto).

Si el resultado del contenido de la IE en el producto es < 30 % de la PDE, no es necesario tomar acciones adicionales, caso contrario es esperado la toma de acciones adicionales, sobre todo si estamos en valores >100 % de la PDE.

Ejemplos de medidas de control pueden ser: modificaciones de alguna de las etapas del proceso, cambio de material de empaque primario, cambio de material del equipo (por ejemplo si el producto interacciona con el acero inoxidable, identificar un material plástico que no reaccione con el producto, demostrar esto a través de un estudio de compatibilidad de materiales).

PDE: Permitted daily exposure. The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day.

(*) ICH Q3D Elemental Impurities: Guidance for Industry (Septiembre 2015).

 

La semana pasada estaba en un taller sobre Validación de Procesos y el tema que estábamos tratando era como disminuimos la variación natural del proceso, cuando el proceso está bajo control, pero la variación es importante y el CpK no es lo que nos gustaría que fuera. Entre tantos temas, uno de ellos fue la calidad de las materias primas, con lo cual comenzamos a discutir sobre el tema del manejo de proveedores.

En otros artículos del blog hemos hablado al respecto, en este caso quiero reforzar algunos principios de la Gestión de Proveedores, ya que es sumamente importante contar con proveedores que nos entregan materiales que cumplan consistentemente con los requerimientos y que dispongan de sistemas de calidad “in place” y comprendan los principios de las cGMP.

  1. Aprobación del proveedor

La aprobación de un proveedor para determinado insumo puede constar de tres elementos de evaluación: la investigación del proveedor, los resultados de la auditoria y los ensayos efectuados sobre el material.

Para ser aprobado un proveedor debe alcanzar para cada una de los tres elementos la calificación de bueno / satisfactorio o más.

  • Investigación del proveedor, por ejemplo considera la Reputación del proveedor en la industria, si hay experiencia previa con el proveedor en la organización, si dispone de Certificaciones GMP locales, internacionales u otro tipo de certificaciones, etc.
  • Auditoría al proveedor (instalaciones y el sistema de calidad del Proveedor)
  • Ensayos del material, se evalúan los resultados analíticos. Se relevan los últimos 10 ingresos de la mercadería o los ingresos del último año. En función de los resultados se lo califica. En el caso de no contar con un historial de suministro, se debe solicitar al proveedor tres muestras de material de tres lotes diferentes. Estas muestras deben analizarse y usar sus resultados como datos para generar la revisión de resultados requerida.
  1. Base de datos y estados del proveedor

Una lista con información del proveedor, la misma debe ser mantenida actualizada dentro del área de Calidad.

Uno de los campos de la lista, es el estado del proveedor.

A los proveedores se les asignan los siguientes estados: Aprobado, Aprobado con observaciones, en Evaluación o Rechazado.

  • Proveedor Aprobado:

Es aquel que fue sometido a evaluación para proveer un material específico o tipo de suministro y logró resultados satisfactorios.

  • Proveedor Aprobado con observaciones:

Es aquel Proveedor que fue sometido a una evaluación y si bien ha sido aprobado presenta oportunidades de mejora, el mismo debe presentar un plan de acción y demostrar el compromiso para superar los resultados obtenidos en la evaluación.

  • Proveedor en Evaluación:

Es aquel Proveedor que está siendo evaluado por el Laboratorio.

  • Proveedor Rechazado:

Es aquel Proveedor que no ha alcanzado los requerimientos mínimos para ser aprobado. No deben ser colocadas órdenes de compra de dichos materiales a estos proveedores hasta que mejoren su estatus o exista una autorización por parte de Aseguramiento de Calidad previo análisis de riesgo sobre el mismo.

  1. Acuerdo de Calidad (QAA)

Una vez aprobado el proveedor, se confecciona un acuerdo de calidad.

El acuerdo define las responsabilidades para la provisión del material y/o servicio y es firmado por los responsables de ambas partes: proveedor y el Laboratorio.

El acuerdo incluye por ejemplo lo siguiente:

  • Especificación completa, incluyendo métodos de control, para el material o producto.
  • Rótulo del contenedor con detalles de información del rótulo
  • Detalles de peso neto y bruto y números de componentes suministrados
  • Para productos, se debe definir las responsabilidades de suministro y control de materias primas y materiales de empaque.
  • Cualquier condición especial de manipuleo, almacenamiento o transporte.
  • Provisión de un certificado de análisis de aprobación o cumplimiento de cada lote liberado.
  • Provisión de muestras por parte del Proveedor de acuerdo a un plan de muestreo acordado, donde sea requerido por el cliente.
  • Flujo de información en el caso de cualquier suceso que pueda tener un impacto sobre la calidad final de los productos terminados, como mezclas de etiquetas, contaminación, cambios en los procesos, etc.
  • Manejo y respuesta a rechazos y reclamos.
  • Debe prohibir cualquier cambio en el proceso de fabricación, características / calidad de los materiales o especificaciones, a menos que se haya acordado formalmente por escrito con el cliente. Si se efectuaran cambios, se debe establecer un procedimiento de control de cambios con toda la documentación disponible.
  1. Condiciones para la compra

La compra de materiales y productos es una operación de gran importancia e involucra personal con un conocimiento particular y profundo de los Proveedores.

Los materiales y productos deben ser comprados solo a Proveedores Aprobados por el Laboratorio. Siempre que sea posible, el material debe ser comprado al fabricante.

En el caso que para una compra en particular NO exista un proveedor aprobado por Aseguramiento de Calidad, el personal de Compras debe solicitar información sobre el material y el proveedor y enviarla a Aseguramiento de Calidad para su evaluación. Aseguramiento de Calidad podrá Aprobar o Rechazar, por escrito, la compra de ese material a ese proveedor. Este dictamen es valedero sólo para una orden de compra. De surgir nuevas compras de ese material en las mismas condiciones, deben volver a evaluarse por el mismo mecanismo y en un breve lapso aprobar al proveedor para ese material.

Todos los materiales y productos comprados deben tener un pedido de compra.

  1. Monitoreo del Proveedor:

Los Proveedores deben ser monitoreados sobre una base periódica para asegurar que continúan cumpliendo con los estándares del Laboratorio:

  • Análisis de riesgos de calidad del proveedor

De forma anual todos los proveedores del listado son sometidos a un Análisis de Riesgo de Calidad. Dicho análisis revisa todos los aspectos del desempeño del proveedor y es un elemento utilizado para evaluar la performance del proveedor y modificar su estatus.

Deben estar en vigencia procedimientos para evaluar cambios en los procesos del Proveedor, instalaciones, organización y estado de cumplimiento regulatorio, cuando éstos sean reportados.

Aseguramiento de Calidad tiene la autoridad para modificar el estatus a un Proveedor basado en rechazos, historial pobre, resultados de la auditoría insatisfactorios, o estado de cumplimiento regulatorio inaceptable.

Cualquier incumplimiento que modifique alguna de estas dos variables (resultados analíticos y ARC), hace que el proveedor modifique su estado de aprobación. Todo incumplimiento debe ser comunicado al área de compras y a los responsables de áreas técnicas del laboratorio.

Para mantener el estado aprobado un proveedor debe tener resultados analíticos al menos categorizados como satisfactorios y su ARC satisfactorio, unos resultados al menos satisfactorios y un ARC medianamente aceptable, le da al proveedor un estado de aprobado con observaciones y cualquier resultado inferior a los mencionados, ya sea resultados analíticos o en el ARC, le da un estado de rechazado al proveedor.

Conclusión:

El proveedor de un material o el “socio” como suelen algunos llamarlo, debe estar alineado con los objetivos del laboratorio, compartiendo los objetivos y fundamentalmente teniendo una excelente comunicación con el Laboratorio.

La mayoría de nosotros ha escrito alguna vez un SOP, o procedimiento operativo estándar, claro que disponer de un buen SOP no es esfuerzo de una sola vez. Usualmente buscamos identificar al experto en el tema para que sea quien lo redacte y se buscar que otros conocedores sobre dicho proceso lo revisen y aprueben. En este punto, mi consejo es no incluir muchas personas, yo diría que un par de personas que conozcan el proceso y que puedan agregarle valor al proceso de revisión / aprobación y sumarle una persona por el lado de QA (Aseguramiento de Calidad) de manera de mirar el SOP desde el punto de vista documental.

Un SOP que tenemos en uso, debe demostrar su cumplimiento y permitirle a los usuarios demostrar lo que estamos haciendo y porque lo hacemos de ese modo.

Los SOPs deben ser claros, no deben tener consignas ambiguas, que permitan a los distintos operadores efectuar las tareas de diferentes maneras y deben ser revisados periódicamente.

Pero les repito, “no es un esfuerzo de una sola vez”, ya que luego de puesto en vigencia el SOP (aprobado y con el personal que lo usa entrenado), comienza un período de tiempo en el cual los usuarios del SOP van confirmando la operación y con el uso van encontrando mejoras en el mismo, muchas veces corrigiendo parte del proceso, otras definiendo algo que no estaba del todo claro. Por otro lado no olvidemos que los requerimientos, regulatorios, del laboratorio, de clientes van modificándose y eso hace que los SOPs requieran ser ajustados. El mantenimiento del SOP actualizado es una actividad que requiere constante revisión.

Los SOPs son una herramienta de incalculable valor para las operaciones del día, para respaldo frente a las auditorías, no los considere una carga, son una parte fundamental del sistema de calidad del laboratorio.

Les dejo un artículo sobre el tema, haciendo click aquí.

 

Jim Boswell, un amigo nuestro que se crió en una granja, comenta que los niños del campo aprenden naturalmente acerca de los ciclos de causa y efecto que constituyen los sistemas. Ven el escalonamiento entre la leche, la hierba que come la vaca y el estiércol que fertiliza los campos. Cuando una tormenta se cierne sobre el horizonte, aún un niño sabe cerrar la compuerta de un pozo de agua, sabiendo que si se estropea tendrán que hervir el agua, o transportarla en cubos desde lejos. Acepta sin dificultad un dato que es contrario a la intuición: las mayores inundaciones constituyen el momento en que más se debe cuidar el agua.

En la vida de las organizaciones abundan estas paradojas. El momento de mayor crecimiento es el momento de planificar para tiempos difíciles. Las medidas más productivas pueden ser las que más consuman nuestros recursos. Cuánto más luchamos por lo que deseamos, más conspiramos contra las posibilidades de conseguirlo. Estos principios sistémicos no son importantes en sí mismos sino porque representan un modo más fructífero de pensar y actuar. Para incorporarlos a nuestra conducta se requiere lo que David McCamus, ex Gerente General de Xerox Canada, llama “visión periférica”: la capacidad de enfocar el mundo con una lente de ángulo ancho, para ver como nuestros actos se relacionan con otras esferas de la misma actividad.

Un Idioma universal

Aunque muchos consideran que el pensamiento sistémico es una magnífica herramienta para resolver problemas, consideramos que es más potente como lenguaje, pues expande nuestro modo de abordar los problemas complejos. Las construcciones sujeto-verbo-objeto de la mayoría de los idiomas occidentales (donde A causa B) tornan difícil hablar de circunstancias donde A causa B, mientras B causa A, y ambos se relacionan continuamente con C y D. Las herramientas del pensamiento sistémico – diagramas de ciclo causal, arquetipos y modelos informáticos – nos permiten hablar con mayor soltura de las interrelaciones, pues se basan en el concepto teórico de los procesos de realimentación. La estructura por la cual los elementos de un sistema se  “alimentan” con una influencia e información recíprocas puede generar crecimiento, producir decadencia o moverse naturalmente hacia un estado de equilibrio.

Sabemos que “hablamos” con fluidez el idioma sistémico, como dice nuestro colega Michael Goodman, “cuando se convierte en la segunda naturaleza, cuando nos descubrimos pensando de esa manera, cuando no hay que traducirlo a un círculo causal o un arquetipo de nuestro idioma para entenderlo”.

Daniel Kim, director de The Systems Thinker, señala que en algunas organizaciones multinacionales donde no todos son hablantes nativos del mismo idioma se usan diagramas de arquetipos, con los elemento descritos en el idioma de cada participante, para deliberar sobre temas complejos. Aunque no entiendan las palabras de los demás entienden que todos ven estructuras comunes.

En Federal Express, el trabajo con pensamiento sistémico en un laboratorio piloto de aprendizaje ha permitido mejoras sin precedentes en la relación con muchos clientes. Estos empezaron a notar que los representantes de Federal Express eran más abiertos, más serviciales, más capaces de resolver problemas estratégicos. “No hubo un cambio drástico de política – dice Pat Walls, un funcionario de la empresa que coordina el proyecto del laboratorio de aprendizaje.

Cuando se examinan las historias, se ve que este cambio surgió de cientos de pequeños detalles que cada individuo hacía a su manera. Es como esa vieja expresión: “Somos lo que comemos”. Si comenzamos a pensar de otra manera, vemos las cosas de otra manera. Todos nuestros actos comienzan a cambiar”.

Si el cuerpo humano es “lo que comemos”, nuestras organizaciones se convierten en las historias que nos contamos a nosotros mismos. Cuando se instituye la práctica de pensamiento sistémico, idealmente mediante combinaciones complementarias de las herramientas que describimos en esta parte del libro, terminamos por contarnos historias diferentes. Si estas historias son creíbles y resonantes, cambia la comprensión colectiva de la organización, y luego de sus operaciones.

 

Tomado de “La quinta disciplina en la práctica” de Peter Senge.

La innovación, la mejora continua, los resultados del monitoreo de la performance del proceso y la calidad del producto y el sistema CAPA, conducen al cambio.

Una compañía debe tener un efectivo sistema de gestión del cambio de manera de evaluar, aprobar e implementar los cambios apropiadamente.

El sistema de cambio asegura que la mejora continua es emprendida en tiempo y de manera efectiva y debe asegurar que no habrá consecuencias no esperadas a partir del mismo.

El sistema de gestión del cambio es aplicado en todas las etapas del ciclo de vida del producto: desarrollo farmacéutico, transferencia tecnológica, elaboración comercial, y discontinuación del producto, y debe incluir lo siguiente:

  • Uso de la Gestión de riesgos de calidad para evaluar los cambios propuestos (el nivel de esfuerzo y formalidad de la evaluación debe ser acorde con el nivel de riesgo), ICH Q9,
  • Evaluación del cambio propuesto vs. la autorización regulatoria, incluyendo el espacio de diseño (si fue establecido) y el conocimiento actual del proceso / producto. Si bien de acuerdo a la ICHQ8 trabajar dentro del espacio de diseño no es considerado como cambio, desde el punto de vista de sistemas de calidad farmacéutico, todo cambio debe ser evaluado por medio del sistema de control de cambios de la Compañía,
  • Los cambios propuestos deben ser evaluados por un equipo de expertos en las áreas relevantes (ej. Desarrollo, Manufactura, Calidad, Asuntos Regulatorios, etc.),
  • Luego de la implementación del cambio, debe ser efectuada una evaluación para confirmar que los objetivos del cambio fueron alcanzados y que no hubo impacto perjudicial sobre la calidad del producto.

Espero que les resulte útil estas líneas tomadas de la ICH Q10, relacionada a Sistemas de Calidad Farmacéuticos.

Antes de iniciar el desarrollo de este tema, es interesante pensar en ellas y analizar algunos temas como por ejemplo:

1.¿Cómo se realizan?

Las entrevistas se pueden realizar en persona, por teléfono, o por medio de preguntas y respuestas escritas. Las entrevistas más efectivas se realizan en persona: observar el comportamiento de la persona entrevistada es importante para evaluar la validez de la información obtenida.

2.Identificar el propósito de la entrevista

Revisar todos los materiales de origen, por ejemplo las secciones apropiadas de la ley y los reglamentos, etc.

Revisar el archivo del establecimiento, posibles violaciones, identifique los tipos de personas que espera entrevistar, identifique posibles barreras de comunicación.

Establecer roles, determine si un segundo entrevistador debe acompañarlo y establezca las funciones de cada miembro del equipo.

Reúna los materiales necesarios, qué documentos son necesarios para la entrevista.

Identificar habilidades interpersonales apropiadas requeridas, revise las técnicas de comunicación verbales y no verbales apropiadas para usar en una entrevista. Considere sus propios rasgos como entrevistador y practique habilidades interpersonales adicionales si es necesario.

3.Crear un esquema

Prepare un resumen de las preguntas que debe hacer durante la entrevista. El esquema debe identificar temas y objetivos; Sin embargo, no debe enumerar todas las preguntas específicas que deben hacerse.

Los entrevistadores que usan una lista de preguntas específicas tienden a centrarse en las preguntas y no pueden escuchar las respuestas dadas por el entrevistado. El entrevistador puede dejar de hacer las preguntas de seguimiento adecuadas. La clave es ser flexible y hacer las preguntas necesarias para obtener la historia completa detrás del tema en cuestión.

Para ser un entrevistador eficaz, debe ser capaz de hacer preguntas con eficacia.

Ahora sí, que hacer y que NO hacer:

Ud. Debería:

  • Hacer preguntas usando términos familiares para la persona que está siendo entrevistada.
  • Variar el tono de su voz, el volumen del discurso y la rapidez de las preguntas.
  • Considerar las diferencias regionales y culturales del entrevistado al elegir sus palabras.
  • Pedir aclaración si es necesario, pero evite repetir la información.
  • Saber qué preguntas hacer y cómo evaluar las respuestas.
  • No ser reacio a hacer preguntas difíciles que pueden ser incómodas para el entrevistado.

Sin embargo, usted debe evitar:

  • Desafiar las declaraciones de una persona.
  • Crear demoras excesivamente largas entre hacer preguntas y escribir respuestas.
  • Hacer más de una pregunta a la vez.
  • Hacer preguntas que sólo suscitan respuestas de sí o no.
  • Hacer preguntas principales que sugieren una respuesta.
  • Interrumpir al entrevistado.
  • Utilizar un tono condescendiente.
  • Hablar demasiado.
  • Discutir con el entrevistado.
  • Ser sarcástico.
  • Hacer preguntas complejas.

Espero que les resulte útil.

Determinar el riesgo asociado con cada CPI (Critical Process Input o entrada crítica del proceso)

Cada CPI puede ser correlacionado a 1 o más atributos críticos de calidad (ACC), por lo tanto, el riesgo asociado con cada CPI es el producto de:

  • La severidad de no cumplir el ACC y
  • La probabilidad que la variación inherente en el CPI resultará en esta falla

Cuanto más alta es la criticidad del ACC, más extensivo será el testeo requerido para conjuntamente esta relación.

La probabilidad que la variación inherente en el CPI resultará en esta falla debería además ser posible de estimar en esta etapa en el proceso desde la combinación de información reunida en las etapas previas del ciclo de vida del proceso de validación y cualquier otra fuente viable de información del proceso. Si una cantidad de información significativa es ya conocida, esto puede ser aprovechado para reducir la extensión de los testeos requeridos.

El riesgo asociado con cada CPI es el producto de la S x la P evaluados. El nivel de riesgo será usado para determinar cuánto testeo es requerido y cuando / donde el testeo será efectuado.

Determinar cuánto testeo es requerido

En general, el mayor de los riesgos presentados por medio de la variación en el CPI, es el más extensivo de los testeos de la variabilidad que se necesita hacer. La tabla siguiente ilustra este concepto:

Probabilidad que el CPI impacte el ACC
Baja Alta
Nivel de Severidad del ACC asociado con el CPI Baja Mínimo riesgo para el ACC. Mínimos testeos requeridos. Puede ser posible justificar que no es necesario testear la variación del CPI. Algún grado de testeo es probable que sea requerido para confirmar que el impacto conocido sobre el ACC no causa problemas de calidad en el producto.
Alta Algún grado de testeo es probable que sea requerido para verificar que la variación en el CPI no impacto sobre los ACC. Es requerido un testeo extensivo para confirmar que la variación natural del CPI no impactará la calidad del producto.

El propósito de los testeos es confirmar el impacto de la variación del CPI. Por lo tanto, el equipo debe entender las fuentes de variación inherente de manera de construir un programa de PPQ que testeará adecuadamente esta variación.

Tipo de Input (entrada) Fuentes de variación
Variables ambientales Cambios en la iluminación de fondo pueden impactar significativamente la performance de un sistema de inspección, sin embargo la relación exacta puede ser difícil de cuantificar, por lo tanto un test del sistema puede ser necesario para abarcar todos los escenarios posibles. En algunos casos esto puede llevar a requerir testeos durante operaciones de turnos de día y de noche.

Variaciones estacionales en la calidad del agua de alimentación puede afectar la performance del sistema de agua purificada de una planta, por lo tanto la calificación del sistema de agua debe incluir ensayos estacionales para verificar dichas variaciones.

Materias primas (PKG y químicas) Una típica fuente de variación en las MP es la variación lote a lote de las MP provistas por el proveedor del material. Una estrategia de validación robusta incluirá el testeo la variación intra e inter lote y puede que más de un lote de MP sea incluido en el programa de PPQ (ejemplo 2 activos distintos para la validación de los 3 lotes).
Servicios (electricidad, aire, agua, etc.) Para sistemas que no están equipados con métodos automáticos de eliminación de variación (ej. Power conditioners, PID loops), esto puede ser necesario considerar en la estrategia de validación.
Personal La interacción del personal no es comúnmente testeada durante el PPQ, ellos son normalmente descartados como una variación variable la base de un programa de entrenamiento robusto. Las más grandes excepciones a estos son los ensayos de medios con lainstalación de proceso estéril y la inspección humana de defectos cosméticos y materia particulada, donde el riesgo presentado por la interacción humana es considerado muy alto y por lo tanto esta variable debe ser incluida en los protocolos de testeos. No es una práctica frecuente incluir a cada operador en el PPQ, sin embargo una estrategia típica de PPQ podría incluir testeos a lo largo de un turno de operación.
Upstream / dowstream Equipment El conocimiento del impacto del proceso anterior puede resultar en la necesidad de incluir en el test de validación para evaluar el impacto.

El bracketing puede ser usado en el programa de PPQ, para reducir su duración, por ejemplo ejecutar un programa de PPQ en un depósito de temperatura controlada durante un período de tiempo de alta temperatura (por ejemplo a mitad del verano), podría eliminar la necesidad de efectuar cualquier estudio de calificación en condiciones frías cuando el aire además está funcionando.

En la conclusión de esta etapa en el proceso la estrategia general de testeos del PPQ debería tener desarrollo de cual de todas las entradas críticas del proceso (CPI) incluir que necesitan ser variadas  y la forma en la cual ellos serán variados a lo largo de protocolo de ensayos de PPQ.

Determinación de cuando ejecutar los testeos

Hay típicamente 3 opciones para ejecutar los ensayos del PPQ.

  1. Testeos que ocurren antes de las actividades de producción comercial en un entorno que replica el proceso de elaboración comercial.
  2. Testeos que ocurren durante la producción comercial pero es completado antes de la liberación de cualquier producto comercialmente (Validación prospectiva).
  3. Testeos que ocurren durante la producción comercial y es completada a veces después de la liberación del producto comercial (validación concurrente).

En general los testeos deben ser ejecutados tan pronto como sea posible en el proceso (opción 1), esto minimiza el riesgo de calidad del producto comercial y puede además ser una ventaja para reducir los requerimientos del programa PPQ, sin embargo puede haber restricciones de negocios legítimas que impidan que todas las posibles variaciones en los IPC se están probando antes de la producción comercial.

La decisión en cuanto a si puede ser aceptable efectuar algunos o todos los testeos del PPQ como validación prospectiva durante la producción comercial debe ser basada sobre el riesgo a la calidad del producto. Esto está ilustrado a continuación:

Probabilidad que el CPI impacte el ACC
Baja Alta
Nivel de Severidad del ACC asociado con el CPI Baja Mínimo riesgo para el ACC. Mínimos testeos requeridos. Puede ser considerado para testeo como parte del PPQ de producción comercial. Testeos podría ser efectuado durante la producción comercial dependiendo de circunstancias de mitigación.
Alta Testeos podría ser efectuado durante la producción comercial dependiendo de circunstancias de mitigación. El testeo debe ser efectuado antes de ingresar al PPQ  para aumentar el conocimiento del proceso antes de testeos durante la producción comercial.

Un ejemplo de una situación que puede requerir este tipo de evaluación es lo que sigue:

Cuando desarrollamos la estrategia de PPQ para un proceso de empaque de comprimidos, es sabido que la variación lote a lote en los atributos de los comprimidos (medidas, dureza, etc.) es un CPI para el proceso de empaque de comprimidos, por lo tanto es necesario evaluar el impacto de estos CPI para asegurar que ello no resultará en un nivel inaceptable de defectos de calidad.

El equipo determina que debido a la combinación de la severidad de los posibles defectos de calidad y el conocimiento actual del proceso de la relación entre este CPI y los ACC asociados, será necesario evaluar 3 lotes distintos de comprimidos formulados. Sin embargo, hay legítimas restricciones financieras asociadas asociadas con la producción de 3 lotes completos de comprimidos para testeos en un entorno de desarrollo (ej. Producto que no será adecuado para subsecuente empaque comercial y venta).

Por lo tanto el equipo tiene dos operaciones posibles:

  • Si el riesgo global de la variación del comprimido lote a lote es considerado de medio a bajo (cuando se evalúa por la metodología descripta en esta sección del procedimiento), el equipo puede decidir ejecutar un programa de PPQ de tres lotes prospectivos durante la producción comercial.
  • Si el riesgo es considerado alto (debido a la combinación de una alta severidad y un mínimo conocimiento del proceso) puede ser necesario ejecutar un programa inicial de testeos de desarrollo para aumentar el conocimiento del proceso, luego del cual puede entonces ser adecuado ejecutar un programa de PPQ prospectivo reducido durante la producción comercial.

El uso de la validación concurrente debería ser evitado, sin embargo, puede haber circunstancias atenuantes que justifiquen una estrategia de validación concurrente. Un ejemplo posible de esto podría ser una situación donde el tamaño del lote de producción es muy pequeño y el número inicial de lotes requeridos es mínimo. En este caso puede ser necesario permitir la liberación de cada lote de manera individual antes de completar las actividades enteras del programa de PPQ.

Cualquier justificación para el uso de validación concurrente debe ser claramente documentada en el VMP o en el protocolo de PPQ.

Más adelante veremos los lineamientos sobre como estructurar el plan de muestreos y testeos de un protocolo de validación de proceso concurrente tal que la calidad de cada lote individual sea asegurada antes de la liberación.

Para determinar las entradas críticas del proceso (Critical Process Inputs o CPIs), antes debemos saber que las mismas pueden ser descriptas en 2 categorías principales:

  1. Las entradas internas o del sistema
  2. Las entradas externas

Esto puede representarse en el diagrama siguiente:

Los inputs o entradas críticas del proceso son definidas como cualquier entrada o input al proceso que cuando varía (sea intencional o sin intención) puede tener impacto en un atributo crítico de calidad (ACC). Los CPIs incluyen ambos parámetros de procesos y otras entradas que pueden variar tales como las materias primas, las condiciones ambientales, los operadores del proceso, etc.

El conocimiento sobre cuáles de los inputs del proceso son críticos debería ser conocido a partir de:

  • El diseño del proceso o la documentación de transferencia técnica de un producto
  • La calificación del diseño del equipamiento

Sin embargo, habrá algunos imputs críticos del proceso que serán específicos del lugar elaborador, tales como las condiciones de iluminación, etc.

Ahora veamos algunos ejemplos de entradas del sistema

1.Entradas o Inputs del sistema

Estos son inputs que pueden ser directamente controlados por medio del sistema que está siendo validado. Son típicamente seteos o ajustes mecánicos o parámetros ajustables del equipo como por ejemplo:

  • Ajuste de velocidad
  • Nivel de potencia
  • Ajuste de temperatura
  • Ajuste de distancia

Debido a que estos inputs son controlados por el sistema, la correlación entre el valor de entrada y su efecto sobre el requerimiento de calidad es usualmente bien entendido y cuantificable, veamos un par de ejemplos:

Aumentar la compresión del resorte de una tapadora de frascos, aumentará proporcionalmente el torque aplicado.

El ajuste de un temporizador de dosificación afecta proporcionalmente al volumen entregado.

2. Entradas o inputs externos

Algunos ejemplos de entradas externas están en la tabla siguiente:

Tipo de entrada o Input   Descripción
Variables ambientales Estas incluyen:

·         Temperatura y humedad

·         Luz

La correlación entre estos inputs y los requerimientos de calidad a veces es menos conocida y cuantificable, por ejemplo:

·         Cambios en la iluminación de fondo puede impactar la performance del sistema de inspección, sin embargo la relación exacta puede ser difícil de cuantificar.

·         Las variaciones estacionales en la calidad del agua de alimentación puede afectar la performance del sistema de agua purificada de una planta.

Materias Primas (packaging o químicos) La variación en las MP puede tener un impacto significativo sobre la performance del sistema, por ejemplo fluctuaciones en la dimensión de un foil o film provisto a una máquina formadora de blisters o un foil provisto a una máquina de envolver, puede afectar la calidad del proceso de formación y sellado.

Una forma típica de estas fluctuaciones es la variación lote a lote del material provisto por el proveedor.

Servicios (electricidad, aire, agua, etc.) Esto incluye:

·         Electricidad

·         Agua y vapor

·         Gases (Aire comprimido, Nitrógeno, etc.)

Algunos sistemas están equipados con métodos automáticos de eliminación de la variación en servicios provistos externamente, por ej. Grupos electrógenos, etc.), otros no.

Personal Se refiere a la interacción del personal con el sistema (típicamente operadores, mecánicos, técnicos, etc.).
Equipo agua arriba o aguas abajo La variabilidad en la performance del proceso previo puede tener impacto en el proceso que está siendo validado.

Como se ve en la tabla anterior habrá algún input o entrada cuya criticidad no será inmediatamente aparente.

En estos casos el nivel de riesgo que el INPUT puede afectar sobre uno o más Atributos críticos de calidad debe ser considerado de forma de determinar si es requerido un trabajo de desarrollo para determinar si el input es o no crítico.

Como conclusión de estas notas respecto de esta etapa del proceso de validación una lista de los Inputs del proceso debería estar disponible para su análisis.