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En nuestro día a día nos enfrentemos a muchos tipos de riesgos, mientras manejamos, al almorzar o cenar en un restaurante, cuando practicamos un deporte y también cuando tomamos un medicamento. En el año 2002 la FDA lanzó una iniciativa dirigida a las cGMP para el siglo 21 con un enfoque basado en el riesgo.

Los últimos cambios mayores en el sistema de la FDA para regular la calidad de los productos ocurrieron hace aprox. 25 años atrás, cuando las cGMP de la FDA fueron puestas en vigencia.

Durante este tiempo, cambios significativos en el ambiente de la manufactura farmacéutica y su regulación provocaron algunos desafíos como también oportunidades.

Algunos ejemplos de estos cambios podrían ser:

    • El aumento del número de productos
    • La disminución de la frecuencia de las inspecciones regulatorias
    • La aplicación de la biotecnología para el desarrollo y la manufactura de productos farmacéuticos
    • La globalización

El impacto acumulado de estos cambios ha sido mayor que la suma de las partes de los mismos y justifica una reevaluación del enfoque de la FDA a la regulación de la calidad de los productos. Por este y otros temas la FDA lanzó en agosto de 2002 las cGMP para el siglo 21 con el enfoque basado en el análisis de riesgos.

Para mantener el ritmo de los nuevos avances de la industria y a la vez permitirle a la FDA un mejor manejo o administración más efectiva de sus recursos (limitados por cierto), la agencia implementó este enfoque basado en la evaluación de riesgos de manera de regular la manufactura de productos farmacéuticos.

Este enfoque será aplicado para la revisión, cumplimiento e inspección de los componentes de la regulación de la FDA.

Evaluar la criticidad de un proceso farmacéutico es una necesidad para poder conocer los riesgos asociados y así decidir el plan de actividades según prioridades, de manera de minimizar el riesgo.

Los principios fundamentales para la aplicación del manejo del riesgo en las GMP y entornos de cumplimiento regulatorio están indicados en la guía ICH Q9.

Algunas de las herramientas para llevar a cabo el análisis de riesgo son: FMEA (Failure Models & Effects Analysis) y HACCP (Hard Analysis & Critical Control Points) entre otras. La Disposición 2819/2004 del ANMAT en su anexo I “Aplicación de la Metodología de Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control en la Producción de Medicamentos” hace referencia a la metodología de HACCP.

Los resultados de esta iniciativa son alentar la innovación, hacer foco en los sistemas de calidad y maximizar la protección de la salud pública. El impacto a largo plazo sobre la industria farmacéutica será la reingeniería de los sistemas de calidad para brindar a los procesos de manufactura un alto nivel de calidad y seguridad.

En el largo plazo, los beneficios para la industria serán menores costos de producción que resultan de las innovaciones de calidad en los procesos de manufactura.

Los beneficios de la Agencia serán regulaciones racionalizadas que deberían resultar en reducidos descuidos de la Industria.

La expectativa de las agencias es que todos estos cambios basados en análisis de riesgos facilitarán la mejora continua de la industria farmacéutica y mejorará la biodisponibilidad de los productos mientras se aumenta la calidad de los mismos y la eficiencia de los procesos.

Les dejo como guía el ciclo del manejo del riesgo:


Espero que les haya parecido interesante, hasta el próximo artículo.

El ejemplo siguiente nos muestra la importancia de llevar a cabo una adecuada calificación de un equipo y los problemas que pueden surgir cuando las compañías fallan al evaluar el impacto de la intercambiabilidad de 2 equipos.

Una compañía farmacéutica utilizó 2 Blenders (mezcladores) para la mezcla previa a la compresión del producto. Ambos equipos eran del mismo fabricante, mismo modelo y diseño.

A pesar de que uno de ellos era más antiguo que el otro, el representante dijo que ambos equipos eran idénticos. La compañía farmacéutica tomó como válida la aseveración del representante del equipo y decidió no incluir el Blender más antiguo en la validación del proceso.

La compañía farmacéutica comercializó cerca de 100 lotes del comprimido, usando el blender más antiguo. En contramuestras, se encontraron algunos lotes con desvíos referidos a la uniformidad de contenido.

La investigación de la compañía trajo aparejado que los fuera de especificación (Out of Specifications-OOS) correspondían a lotes donde se había usado el blender más antiguo.

La investigación de la compañía farmacéutica encontró que el blender más antiguo tenía una muy ligera capacidad menor y diferente revoluciones por minuto (rpm), operando a los mismos niveles de seteos del nuevo blender.

Consiguientemente, la compañía farmacéutica retiró del mercado todos los productos elaborados con el blender más antiguo.

Este es un claro ejemplo de que LO IDÉNTICO NO LO ES REALMENTE. De aquí surge claramente la importancia de llevar a cabo las calificaciones de la instalación, operacional y funcional. Asimismo, esto nos demuestra lo peligroso que resulta dar por sentado similaridades entre productos, procesos y equipos.

Pero si bien este ejemplo parece realmente muy fino, hay otras situaciones más importantes donde por distintas situaciones determinados equipos son reemplazados por otros considerando solamente el principio de funcionamiento del equipo o título del mismo, sin tener en cuenta las características de los mismos, ej.  molinos, amasadoras, comprimidoras, etc.

Existen 2 guías para la Industria en las páginas de la FDA donde se comparan los equipos utilizados en la manufactura, una respecto de las formas sólidas y la otra (se trata de un borrador) para las formas no sólidas:

  • SUPAC-IR/MR: Immediate release and modified release solid oral dosage forms – Manufacturing Equipment Addendum.
  • SUPAC-SS: Nonsterile semisolid dosage forms – Manufacturing Equipment Addendum.

Son muy interesantes y las pueden encontrar en:

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070637.pdf

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070928.pdf

Ahora les dejo algunas preguntas que pueden servirnos para conocer cómo se halla nuestro sistema de calidad en lo que respecta a este tema.

  • ¿Se respetan los equipos indicados en la metodología de los productos para la manufactura de los mismos?
  • ¿Antes de efectuar la validación de un proceso se verifica que los equipos estén calificados?
  • ¿Los equipos que se califican son ingresados en un plan de recalificación?
  • ¿Dispone de un sistema de control de cambios para la evaluación del impacto de los cambios de equipos en la manufactura?
  • Cuando algún instrumento o función del equipo no funciona correctamente ¿Qué tipo de evaluación se efectúa con respecto a la manufactura presente y a las anteriores?

Espero que les haya resultado interesante.

El expediente N° 1-47-1110-554-09-7 del ANMAT art. 2 dice: “Al momento de iniciar un expediente solicitando la autorización de comercialización, el recurrente deberá de –“disponer de un Plan de Validación”- que incluya, para el producto en cuestión, la totalidad del proceso productivo, la metodología de limpieza del área y equipos y haber completado la validación de la metodología analítica.

Los tres primeros lotes de comercialización deberán incluirse en el programa de seguimiento de estabilidad natural de productos del mercado”.

Quiero aprovechar este recordatorio para incluir un breve resumen sobre la última guía para la Industria sobre Validación de procesos publicada por la FDA en enero de este año.

El enfoque de la Validación de Procesos, comprende tres etapas:

  • Diseño del proceso, o podríamos llamarla etapa de conocimiento del proceso
  • Calificación del proceso, la validación del mismo, para ello es requerido tener los equipos, servicios, áreas calificadas, así como también la metodología analítica validada, aquí se verifica la capacidad del proceso para producir lotes comerciales
  • Verificación continua del proceso, o mantenimiento del estado validado

La expectativa es que los procesos Validados sean Robustos técnicamente, y que además puedan ser controlados, confirmados, mantenidos y documentados.

  • Proceso robusto técnicamente, el proceso validado debe estar basado en principios científicos y técnicos, basado en datos experimentales. Debe ser evaluada la criticidad de sus etapas mediante un análisis de riesgo. Debe ser tolerante y con la capacidad suficiente para soportar las variaciones de sus inputs  (alimentaciones).
  • Controlado y confirmado, utilizar materias primas con especificaciones y sus controles respectivos, los equipos deben estar calificados y mantenidos y además las personas deben estar entrenadas adecuadamente. Los ensayos planteados deben ser ejecutados y sus resultados ser satisfactorios.
  • Mantenido, el proceso debe ser monitoreado por medio de SPC (control estadístico de procesos) y análisis de tendencias. Debe estar bajo un sistema de control de cambios, donde el impacto de las modificaciones es evaluado y revalidado cuando sea necesario.
  • Documentado, todas las actividades asociadas al proceso de validación deben ser documentadas de forma clara y dichos documentos deben estar disponibles.

Les dejamos el link a la nueva guía de la FDA:

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GUidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM07336.pdf