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Esta es una manera relativamente simple de clasificar los desvíos de manera inmediata, generalmente esta actividad es realizada por Aseguramiento de Calidad, de forma de poder asignar los recursos de acuerdo a prioridades.

Se basa en una matriz de Impacto sobre la calidad y probabilidad de detección del desvío.

Impacto sobre la Calidad / GMP del desvío

  • Efecto menor en el ensayo de calidad. Desvío GMP menor. Por ejemplo: falta de una firma no crítica.
  • Efecto sobre un ensayo de calidad, desvío GMP
  • Efecto grave sobre un ensayo de calidad, se trata de un desvío GMP serio, por ej. Resultado fuera del rango validado
  • Riesgo al paciente o producto fuera del marco regulado. Desviación GMP crítica. Por ejemplo: Mix Up de producto confirmado. Ausencia de firmas en la carga de un material, en la liberación de una línea o falla en la conciliación.

Probabilidad de detección del desvío

  • El desvío se detectará con certeza, es tan obvio que se detectará cuando se produce, o cerca de la ocurrencia.
  • La desviación probablemente será detectada. Una desviación no necesariamente descubierta inmediatamente, pero normalmente más tarde; Por el operador, en la revisión o análisis de rutina.
  • Existe el riesgo de que no se detecte la desviación. La desviación se descubrirá si usted es observador, pero no necesariamente descubierta en el proceso de revisión o análisis de rutina. La desviación podría ser descubierta mucho más tarde.
  • La desviación probablemente no será detectada. Las formas rutinarias de trabajo no son suficientes para descubrir la desviación. El descubrimiento de la desviación es por casualidad.

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Las coordenadas en rojo, implican alto riesgo y por lo tanto el desvío se clasificará como crítico, en el caso de las celdas en amarillo, el riesgo es medio y el desvío recibirá la clasificación de mayor y por último las celdas en verde, corresponden a riesgos bajos y sus desvíos serán menores.

El titular de una autorización de fabricación debe elaborar medicamentos garantizando que son adecuados para el uso al que están destinados, que cumplen con los requisitos de la autorización comercialización y que no suponen ningún riesgo para los pacientes a causa de una inadecuada seguridad, calidad o eficacia. Alcanzar este objetivo de calidad es responsabilidad de la alta dirección y requiere de la participación y del compromiso tanto del personal de distintos departamentos y niveles dentro de la compañía, como de los proveedores y distribuidores. Para conseguir este objetivo de calidad debe existir un Sistema de Calidad Farmacéutico diseñado de forma lógica y correctamente implementado, que incorpore las Buenas Prácticas de Fabricación y la Gestión de Riesgos para la Calidad. Debe estar totalmente documentado y debe controlarse su eficacia.

La Gestión de Calidad es un concepto muy amplio que engloba todo aquello que, de forma individual o colectiva, puede afectar a la calidad de un producto. Representa el conjunto de medidas adoptadas con el objeto de garantizar que los medicamentos son de la calidad requerida para el uso al que están destinados. La Gestión de Calidad incorpora, por lo tanto, las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF).

Las BPF aplican a todos los estadios de la vida del producto, desde la fabricación del medicamento en fase de investigación, la transferencia de tecnología, su fabricación comercial, hasta la discontinuación del medicamento. El Sistema de Calidad Farmacéutico puede extenderse al periodo de desarrollo farmacéutico, como se describe en la ICH Q10, que aunque opcional, favorece la innovación y la mejora continua, y fortalece la unión entre el desarrollo farmacéutico y las actividades de fabricación.

La Dirección tiene la responsabilidad última de asegurar que se cuenta con un Sistema de Calidad Farmacéutico efectivo, con los recursos necesarios, y que los roles, responsabilidades y autoridades están definidos, y son comunicados e implantados en toda la organización. El liderazgo y la participación activa de la alta dirección en el Sistema de Calidad Farmacéutico son esenciales. Este liderazgo debe asegurar el soporte y el compromiso de los empleados con el sistema de calidad, a todos los niveles y en todas las plantas dentro de la organización.

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Debe existir una revisión periódica por parte de la dirección del funcionamiento del Sistema de Calidad Farmacéutico, que involucre a la alta dirección, para identificar oportunidades de mejora continua de productos, procesos, y del propio sistema.

El Sistema de Calidad Farmacéutico debe estar definido y documentado. Debe establecerse un Manual de Calidad o documento equivalente, y debe contener una descripción del sistema de gestión de la calidad, incluyendo las responsabilidades de la dirección.

Desde cGMPdoc podemos darle soporte para la implementación de un Sistema de Gestión de Calidad o de algunos de sus elementos, así como ayudarlo a implementar un proceso de Revisión por la Dirección, consulte en info@cgmpdoc.com.

Cualquier evaluación de integridad de datos dentro de una operación de laboratorio manual o electrónica debe basarse sobre un análisis de riesgo vs. las características detalladas en la tabla adjunta y utilizando el ciclo de vida de los datos (recolección, procesamiento, revisión y reporte de los datos).

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Característica Definición
Atribuible ¿Quién adquirió los datos o realizó una acción y cuándo? Si un registro es modificado por quién y porqué.

Esto debería ser claro quien crea un registro y cuando. De todos modos, debería ser claro quien hace una enmienda en un registro, cuando y porqué.

Legible Los datos deben ser registrados de forma permanente en una forma duradera y fácil de leer.
Contemporáneo Los datos deben ser registrados al mismo tiempo que el trabajo es efectuado con marca de fecha y hora.

Esto significa que la evidencia o los resultados de los tests son registrados como son observados, de esta forma permite la reconstrucción de los eventos alrededor de los datos.

Original La información registrada deben ser datos originales (datos crudos) o una copia certificada del proceso.

Los datos NO deben ser transcritos de u a fuente a otra sin justificación y control certificado del proceso in place.

Exacto Sin errores o ediciones efectuadas sin enmiendas en los documentos.

La información registrada es correcta.

El análisis de riesgo es el proceso de identificar los peligros y los modos de falla y evaluar las consecuencias potenciales de esos peligros. Esto es críticamente dependiente de que la gente con el correcto conocimiento sea involucrada.

Los análisis de riesgos de calidad comienzan con una descripción bien definida del problema, una pregunta de riesgo o un análisis de un área de riesgo particular. En el caso de integridad de datos el proceso de laboratorio individual debe ser mapeado en detalle, comenzando por la preparación de la muestra, a través de los resultados de verificación / aprobación y finalizando con el archivo y recuperación de los datos.

Una vez que el proceso fue analizado para las áreas de riesgo crítico de integridad de datos, por ej. cuál es el riesgo y que impacto podría tener sobre la calidad del producto y la seguridad del paciente, entonces pueden ser asignadas etapas de mitigación.

El proceso de análisis debe seguir las siguientes preguntas (por ejemplo):

  • ¿Qué podría salir mal?
    • Datos han sido perdidos
    • Los sistemas fallan y no hay un plan de business continuity (continuidad del negocio) in place
    • Los datos no están siendo registrados
    • Los datos no están siendo verificados
    • El audit trail no está siendo revisado
    • El audit trail no está encendido
    • El entrenamiento y la concientización del instrumento es inadecuado
    • Los passwords están siendo compartidos
    • Los resultados no son atribuibles, etc.
  • ¿Cuál es la probabilidad de que esto salga mal?
  • ¿Cuáles son las consecuencias (severidad) para la calidad del producto o la seguridad del paciente?
  • La falla ¿Será detectada? ¿Cómo?

Hay muchas herramientas y técnicas que pueden ser usadas para ayudar a identificar peligros y /o modos de fallas y evaluar los riesgos. No hay una sola herramienta o técnica que cumpla con todos los requerimientos.

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Muchos cálculos son usados en el laboratorio. En muchos laboratorios la mayor parte de los cálculos se realizan por sistemas (ej. Empower ) y utilizando hojas de cálculo Excel, de manera de facilitar los cálculos.

Los cálculos utilizando Empower y las hojas de cálculo de Excel, las cuales contienen cálculos y macros utilizados para propósitos GMP deben estar Validadas.

Las hojas de cálculos no son modificadas por los usuarios, y las mismas son solo utilizadas para introducir datos, luego la hoja de cálculo final se imprime, se revisa y se firma y se conserva como evidencia y no se almacena electrónicamente con fines regulatorios.

La calificación consiste en comprobar que las hojas de cálculo están bloqueados adecuadamente para protegerla de cambio (ubicación de la red, protección con contraseña, acceso de solo lectura, el bloqueo de la células / hoja / libro, esto se verifica en las pruebas de IQ) y  la exactitud y confiabilidad apropiada de la hoja de cálculo es demostrada con las pruebas de OQ.

 

1.Plazos / puntualidad

–Tomar las acciones en un plazo de tiempo razonable, considerando el riesgo y la magnitud del problema.

2.Cada cosa es un hecho aislado

–Es esta la primera vez que sucede?

–Buscar información de eventos previos

–Considerar procesos similares

3.Causa raíz no identificada

–Falta de adecuado sistema de análisis de causa raíz

–Síntomas y factores casuales vs. causa raíz.

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4.Corregir los síntomas en lugar de la causa

–Una simple pregunta, puede la corrección del síntoma evitar que vuelva a ocurrir la causa?

5.Falta de medidas correctivas provisionales

–Tomar acciones para mitigar el efecto de la causa raíz identificada mientras la acción permanente es implementada.

6.Causa raíz identificada, pero incorrecta

–Una simple pregunta: la acción correctiva propuesta (s) será capaz de solucionar todas la causas raíces identificadas?

7.Falta de acciones preventivas verdaderas

–Evaluar, analizar, investigar NO son acciones preventivas verdaderas.

8.Falta de verificación de la efectividad de las acciones tomadas

–Una simple pregunta : cómo sé que la CAPA evita la recurrencia / ocurrencia de una cauza raíz?.

9.Múltiples sistemas CAPA sin correlación.

–Desvíos, reclamos, auditorías, etc.?

  1. Abuso de errores humanos y re-entrenamiento

La calidad de los productos así como la salud y seguridad de los pacientes es lo más importante para todos los que trabajan en la elaboración y suministro de productos farmacéuticos.

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Se debe contar con sistemas robustos y controles de calidad a través de toda la cadena para garantizar que cada producto cumple con todos los criterios de calidad aplicables.

Sin embargo, ¿Son suficientes estos sistemas y controles?

¡Cumplir no es suficiente!

El Cumplimiento requiere el fiel seguimiento de los lineamientos reglamentarios, los estándares y las políticas del laboratorio. Es la base de toda la operación y ejecución de calidad, sin embargo no garantiza la misma.

Disponer de SOPs, sistemas y controles no es suficiente!

¿Qué es una cultura de calidad?

Un ambiente donde cada persona entiende y reconoce su responsabilidad en proteger la calidad del producto y la seguridad del paciente. El laboratorio puede tener todos los SOPs, sistemas y controles requeridos, pero sin una cultura de calidad no podrá garantizar la calidad de los productos y la continuidad del negocio.

¿Cómo luce una cultura de calidad?

La Calidad se integra al proceso desde el principio. Los riesgos al elaborar y distribuir medicamentos de calidad se entienden y se mitigan adecuadamente. Las ejecuciones de las actividades son verificadas en tiempo real y si es necesario son efectuadas correcciones.

Se trata de una organización con deseo de resolver los problemas, compartir las lecciones aprendidas y con una clara idea de hacer las cosas bien a la primera vez. Los problemas se escalan según sea necesario y se resuelven en colaboración con las áreas involucradas. No hay señalamientos personalizados.

Las decisiones difíciles se toman en base a lo que es correcto y no lo que es necesario, aun cuando esto presente obstáculos para lograr los objetivos del negocio.

La calidad es responsabilidad de todos!

Lo crítico de la cultura de calidad, se trata de los comportamientos, no de SOPs ni de políticas.

Sin una cultura de calidad fuerte no se puede mitigar totalmente los riesgos en la manufactura y distribución de los productos. La cultura de calidad no se puede imponer por agentes externos ni tampoco se introduce con solo cambiar los sistema de calidad.

Responsabilidad de los líderes, ellos deben:

  • Proveer los fundamentos necesarios para proteger la calidad.
  • Crear un ambiente donde hacer las cosas correctamente y hacer lo correcto se valora por encima de la velocidad y el costo.
  • Hacer del mejoramiento continuo una prioridad, que resulte en la necesidad de identificar y resolver problemas.
  • Proclamar el valor de escalar los problemas y generar reportes de desvíos.
  • Ayudar a los empleados a reconocer desvíos e implementar un proceso eficiente para su investigación.
  • Establecer mecanismos de seguimiento a los desvíos y la publicación de métricas asociadas a los mismos.
  • Modelar todos estos comportamientos!

Responsabilidad de todos los empleados, ellos deben:

  • Seguir los procedimientos en todo momento.
  • Realizar solo las tareas para las cuales han sido capacitados y Entender el porqué de las tareas que realizan.
  • Preguntar o buscar ayuda si no entienden las instrucciones.
  • Realizar las tareas correctamente en todo momento.
  • Manejar toda documentación con prontitud y corrección.
  • Seguir eficientemente la implementación de todas las acciones correctivas identificadas como resultado de desvíos, cambios, etc.

Importante:

Deben comunicar a su supervisor toda situación atípica, pueda o no ésta impactar la calidad de un producto.

Difúndalo, tal como les comenté en el artículo Las raíces de la cultura de calidad, este proceso lleva tiempo, por dicho motivo, no espere, empiece ya.

Estas siete preguntas están dirigidas a verificar si su sistema de control de cambios, gestiona los riesgos, prioriza recursos y esta orientado hacia la mejora continua.

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  1. Su sistema de control de cambios ha sido diseñado con la participación activa de todas las partes interesadas y no solo QA?
  2. Su sistema de control de cambios es simple y entendible para todos?
  3. El control de los cambios es considerado vital para la mejora del negocio y la gestión de los riesgos o solo se lo considera por un tema de cumplimiento de las regulaciones?
  4. El sistema tiene un requerimiento del cambio el cual es revisado y aprobado en hs o días, no meses?
  5. Su sistema de control de cambios utiliza una evaluación de impacto basada en los riesgos como soporte para la aprobación o el rechazo de las solicitudes de cambios?
  6. Su sistema rechaza entre el 30-40 % de los requerimientos de cambios para ayudarlo a focalizarse en las prioridades?
  7. Efectúa el seguimiento de todos los cambios aprobados para asegurarse que los mismos fueron efectivos?

Si alguna de las respuestas no fue del todo satisfactoria, Ud. ha detectado  una oportunidad de mejora sobre el sistema de control de cambios, asegúrese tener un plan de acciones de remediación, también desde cGMPdoc podemos proponerle una solución o les proponemos un taller “In Company” sobre el tema, con la teoría y con ejercicios sobre resoluciones de casos de cambios, consúltenos en info@cgmpdoc.com

El objetivo de este artículo es describir un enfoque científico basado en el riesgo para el manejo de la contaminación cruzada, identificar el nivel de riesgo de contaminación cruzada del producto y determinar las acciones de mitigación apropiadas para la protección de:

  • La calidad del producto
  • El personal

Para:

  • La construcción de nuevas instalaciones
  • La modificación de las existentes
  • La tercerización de la elaboración de productos

Esto es alcanzado en la práctica por medio de la evaluación y documentación de los riesgos de contaminación cruzada y la toma de acciones de mitigación adecuadas, a lo largo del ciclo de vida del producto entero (La elaboración del producto terminado y su packaging), de manera de asegurar que los productos son adecuadamente protegidos de la contaminación cruzada.

Hay aspectos GMP que deben ser cumplidos, y además hay aspectos relacionados a la higiene industrial y el control de la exposición del personal de manufactura que deben ser considerados.

El aumento del portfolio de productos requiere el manejo de un amplio rango de sustancias, algunas de las cuales pueden ser altamente peligrosas. Esto ha resaltado la necesidad de hacer foco sobre identificar y entender claramente los peligros y cómo se manejarán los riesgos de contaminación cruzada y el control adecuado del potencial para el paciente y la exposición del empleado.

Como mencionamos antes, algunos de los factores que afectan la elección de una planta (nueva o existente) son:

  • Portfolio de productos (peligro y riesgo)
  • Procesos requeridos
  • Restricciones de las instalaciones
  • Capacidades de los equipos (contención, facilidad de limpieza y mantenimiento)

Vamos a intentar describir las actividades de evaluación necesarias para evaluar el caso donde múltiples productos puedan ser manejados en las mismas instalaciones. Esto también aplica a la introducción de nuevos productos o a la transferencia de productos establecidos a otras plantas.

Por supuesto que el diseño y estrategia preferido es el flexible, disponer de instalaciones multiproductos, lo cual debe tomar en cuenta tanto los requerimientos GMP/ regulatorios como los de higiene industrial.

Para la gestión de riesgo seguimos los lineamientos de la guía de ICH Q9.

Un enfoque claro es necesario para evaluar los riesgos tanto en las áreas de GMP como de HI y definir sobre un criterio científico de manera de permitir tomar la decisión apropiada para el manejo del riesgo.

Debemos balancear las necesidades GMP y las de Higiene industrial (HI), ya que es muy importante asegurar que todos los riesgos, para el producto y para el operador son adecuadamente manejados.

Es sumamente importante relacionar los conceptos que vemos de contaminación cruzada con un proyecto de inversión y el Gantt de las actividades de calificación / validación, sobre todo cuando pensamos en que las plantas tienen que cumplir las exigencias de las cGMP.

Una primera evaluación de alto nivel puede ser efectuada de manera temprana en el proyecto en la fase justificación, cuando la información del producto y del proceso es reunida. Luego en la fase de diseño, el rango del producto, los límites de limpieza, diseño, layout de instalaciones y selección de equipos necesitan ser considerados desde el punto de vista de contaminación cruzada.  Más adelante en el proyecto, debe ser efectuado con más detalle un análisis de riesgo de calidad y el enfoque final de diseño y control debe ser establecido antes de la validación. La verificación de que los riesgos de contaminación cruzada son aceptables, serán alcanzados en la validación de limpieza y otros ensayos de control introducidos (para mix up o transferencia mecánica o aérea).

De manera paralela al análisis de riesgo de calidad (GMP), SHE debe efectuar un análisis de higiene industrial (HI) documentado.

Es recomendable efectuar una comparación y revisión de los dos diferentes análisis de riesgos (GMP y HI) una vez que son completados los mismos, para asegurar que cualquier conflicto sea evaluado, por ejemplo: podría haber un conflicto GMP / HI en relación a la dirección del flujo de aire, típicamente el flujo de aire podría ser bajo presión positiva desde un área de manufactura para propósitos GMP de manera de prevenir la entrada al área, pero una presión negativa para propósito de HI para mantener el producto contenido. El diseño final y la solución de control deberán ser acordadas sobre una base caso a caso balanceando ambos requerimientos (GMP y HI).

Ambos criterios GMP e HI son extraídos desde datos toxicológicos y clínicos de fuentes comunes. Cada uno debe tener un enfoque basado en la ciencia para la gestión de riesgo y una clara estrategia para evaluar la exposición potencial.

A pesar que los criterios para ambos requerimientos provienen de los mismos datos toxicológicos y/o clínicos, la forma en que los datos son usados para obtener límites aceptables y las estrategias de control adecuados difieren.

Resumen de diferencias para consideraciones GMP y de HI

 

  cGMP Higiene Industrial (HI)
¿Quién o qué está expuesto?  Producto Trabajador (operador)
Ruta de ingreso Contaminación cruzada de producto (por medio polvo asentado o producto X retenido en o sobre el producto Y)

Ingestión del paciente, IV (por vía de administración)

Inhalación

Dérmica

A través de membranas mucosas

Ingestión

Mecanismos de exposición primaria Retención (inadecuada limpieza)

Mix UP (materiales erróneos)

Transferencia mecánica (movimiento de residuos de un objeto a otro)

Transferencia aérea (polvo en el aire y contacta con productos o equipos)

Inhalación (polvo asentado puede ser re-suspendido para ser respirado en otro momento)

Absorción por piel (por contacto o por vía heridas)

A través de membranas mucosas (trabajador contaminado toca sus membranas mucosas)

Ingestión

Bases de estándares para análisis de riesgo Límites de limpieza

Exposición diaria aceptable (ADE = Acceptable Daily Exposure)

Límite de exposición ocupacional (OEL= Occupational Exposure Limit)

 Flujograma GMP de contaminación cruzada GMP: véalo aquí.

Análisis de riesgos GMP

La siguiente información necesitará ser colectada y comprendida para efectuar la evaluación de riesgo:

  • Propiedades del producto (ej. Solubilidad, toxicidad, tamaño de partícula) del producto que está en las instalaciones o que será introducido en ellas
  • Layout, flujo del proceso, flujo del personal, flujo del aire, diseño de la ventilación
  • Diseño del equipamiento y método de operación
  • Controles ya existentes en las instalaciones o controles planeados para nuevas instalaciones o productos
  • SOPs para control de mix up, limpieza, vestimenta, etc.

Cualquier declaración inicial de alto nivel y decisiones en un proyecto que un cierto producto o tipo de producto no puede ser introducido o empacado en una instalación necesita ser documentado apropiadamente, por ej. En la estrategia de validación y además en las bases del documento de SHE de las instalaciones.

Hay objetivos claves GMP, requerimientos de alto nivel para minimizar el riesgo de contaminación que necesitan ser documentados en URS (requerimientos de usuarios) para asegurar que ellos están incluidos en el proceso de calificación / validación.

Para instalaciones existentes, evaluar que el nuevo producto no será comprometido / contaminado por cualquiera de los productos o procesos existentes en las instalaciones y viceversa, más allá de un límite aceptable.

Para instalaciones nuevas, los productos no serán comprometidos o contaminados en ninguna forma por medio de las actividades de manufactura más allá de un límite aceptable.

Para contaminación cruzada las siguientes cuatro rutas necesitan ser consideradas:

  1. Mix- Up
  2. Retención
  3. Transferencia mecánica
  4. Aerotransporte

Para ver mas detalle sobre cada una de ellas haga click en Contaminación cruzada.

El impacto sobre el producto / paciente necesita ser evaluado usando la información y conocimientos disponibles.

La competencia en el equipo debería representar especialista con conocimiento en todas estas áreas para que el análisis sea exitoso.

Riesgo: es la combinación de la severidad de las consecuencias potenciales derivada de un peligro (o combinación de peligros) y la probabilidad que esas consecuencias sean realizadas.

Hay diferentes herramientas de análisis de riesgo que pueden ser usadas pero todas ellas deberían incluir factores definidos para evaluar severidad, probabilidad de ocurrencia y detectabilidad y manejar escalas de score comunes.

Severidad: una medida de las posibles consecuencias de un peligro, por ej. Cuán severo podría ser si un paciente / empleado es expuesto a esa peligrosa contaminación? (la escala podría ir desde inadvertido a fatalidad).

Ocurrencia: una medida de la probabilidad que un peligro ocurra. Por ej. Cuán probable es que esa contaminación peligrosa ocurra? (escala desde una ocurrencia en más de 5 años a más de una por lote).

Detectabilidad: la habilidad para descubrir o determinar la existencia, presencia, o hecho de un peligro, por ej. Cuán probable es detectar la contaminación peligrosa antes que la misma sea expuesta al paciente / empleado? (la escala puede ir desde obvio o monitoreado y con alarmas a no detectable).

El propósito del análisis es describir el riesgo, entender la probabilidad de su ocurrencia, si será detectado y evaluar su severidad.

Mitigaciones del riesgo pueden entonces ser determinadas e implementadas. El análisis asistirá en concluir en qué tipo de instalaciones el producto / productos puede ser acomodado. El análisis de riesgo debería ser revisado por medio del proyecto sobre una base regular de manera de asegurar que las mitigaciones son implementadas. El proyecto debería chequear que todas las mitigaciones están “in place” antes de sea entregado para la operación de rutina.

Cuando hay cambios al alcance original del análisis de riesgo el negocio debería revisar el análisis. Si no hay cambios en las instalaciones es recomendado revisar el análisis sobre una base regular, la frecuencia podría tomar en cuenta el portfolio de productos existente.

Espero que le resulte interesante.

 

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