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Cuando se trata de la validación de procesos, la Guía de validación de procesos de la FDA de 2011 es lo último en tecnología. Una Warning Letter reciente sobre deficiencias al 21 CFR 211.100 de octubre de 2019 menciona lo siguiente:

Se observó la falta de estudios de PPQ (calificación del performance del proceso) y la falta de monitoreo del proceso para mostrar un proceso estable, así como una calidad constante del producto. Esto incluye la identificación de parámetros críticos del proceso, específicamente en el caso de la producción de gel, como por ejemplo el tiempo y la velocidad de mezcla. También notó la ausencia de instrucciones de fabricación como requisito previo básico para la producción y cambios no documentados en el proceso de fabricación.

La FDA espera parámetros de proceso bien definidos y propiedades de materia prima para el proceso de fabricación de cremas y ungüentos. La FDA espera que la validación del proceso resulte en una evaluación de la confiabilidad y capacidad de control del proceso con respecto al ciclo de vida. La calificación del proceso muestra que se logra un “estado de control” inicial. La distribución comercial solo puede comenzar una vez que se haya logrado una calificación de proceso exitosa. Posteriormente, es necesario monitorear el desempeño del proceso y la calidad del producto. Esto debería garantizar el control de un proceso de fabricación estable durante el ciclo de vida del producto.

En consecuencia, la Warning Letter se refiere a la Guía de Validación del Proceso mencionada anteriormente como una cita bibliográfica. Para ver la WL completa en sitio web de la FDA haga click aquí.

Tomado de la News letter de la ECA (4/12/2019)

Testeos adicionales dentro de cada lote para tener mejor conocimiento de la variabilidad dentro del lote y asegurar que el mismo continua performando en los niveles observados durante la validación.

Esto además puede incluir el monitoreo de Parámetros Críticos del Proceso (PCP), materias primas y controles en proceso (IPC) para un mejor entendimiento de su impacto sobre los Atributos Críticos de Calidad (ACC).

Este monitoreo aumentado debe ser puesto en uso para los atributos de calidad de alto riesgo, aquellos que han dado cerca de los límites o que por su alta variabilidad tienen baja capacidad.

El monitoreo aumentado permite la estimación de la variación dentro del lote al testear más de una muestra por lote.

Para productos nuevos el nivel de testeo del monitoreo aumentado puede ser el mismo que el del PPQ (validación del proceso).

Para productos existentes, el nivel debería ser determinado en base a un análisis de riesgo y estadísticas.

Ejemplos:

• Muestras de inicio, medio y fin de valoración para determinar la uniformidad a lo largo de un lote.

• Para uniformidad de contenido (CU) y Disolución la ASTM presenta dos estándares de trabajo con esquemas de muestreos y criterios de aceptación (ASTM E2810 y ASTM E2709)

• Un monitoreo aumentado del proceso de empaque, puede incluir una inspección por atributos utilizando un plan de muestreo de mayor número de unidades respecto del monitoreo de rutina.

El monitoreo aumentado debe continuar hasta que haya suficientes datos para demostrar que las operaciones son aceptables, hay más confianza de las variaciones intra e inter lotes.

En el caso de los estándares ASTM indican el criterio para la interrupción del monitoreo aumentado.

Hay otros criterios, por ejemplo:

Graficar las variaciones intra e inter lote, y luego de verificar si los datos son estables, sino recordar que debemos encontrar las fuentes de variación a través de la investigación. 

El segundo paso, cuando el proceso es estable, verificar las capacidades (intra e inter lote) si ambas arrojan valores aceptables, el proceso de monitoreo aumentado puede ser interrumpido, sino continuar con el último paso.

Relacionar las desviaciones estándar intra e inter lote y luego dividirlas usando la mayor de las dos como numerador y en el caso que el resultado sea menor de 2, el monitoreo aumentado puede suspenderse y seguir con el monitoreo de rutina, caso contrario, seguir trabajando en las variaciones del proceso.

Espero que les resulte interesante. Si tiene alguna duda, o comentario, escríbanos a info@cgmpdoc.com.

De acuerdo a la FDA, la Validación de procesos es un ciclo de 3 etapas, con el objetivo de asegurar que el proceso validado permanece en un estado de control.

Las 3 etapas son:

• Diseño del proceso
• Calificación del proceso
• Verificación continua del proceso

Veamos en cada una de ellas, la importancia del Risk Assessment.

1. Diseño del proceso

El diseño del proceso, o la etapa 1 del enfoque del ciclo de vida para la validación del proceso, es donde se define el proceso de fabricación. El proceso de fabricación se basará en datos científicos sólidos de actividades de desarrollo y scale up. La evaluación del riesgo en esta etapa incluye la forma del producto, la población de pacientes y la evaluación del riesgo en materiales, equipos, flujo de proceso y operaciones unitarias.

La evaluación de riesgos en esta etapa comenzará con el entendimiento de las fuentes de variación en el proceso; Esto identificará el riesgo. Al definir el proceso a validar, identifique los parámetros críticos de control de proceso (CPP) y los atributos de calidad crítica (CQA). La comprensión del riesgo asociado con cada parámetro se puede determinar haciendo las siguientes preguntas:

• ¿Qué pasa si el parámetro está fuera de control?
• ¿Qué parámetros realmente afectan el proceso?

Identificar el riesgo de tal manera ayudará a definir el alcance de la validación.

También se debe evaluar el riesgo para cada operación de la unidad (por ejemplo, mezcla, molienda). Se deben establecer los controles necesarios para reducir el riesgo. Los atributos o parámetros de mayor riesgo requerirán un mayor grado de control.

En esta etapa, muchos profesionales cuando el diseño madura, o sea cuando hay mas conocimiento del proceso, utilizan el modo de falla y el análisis de efectos (FMEA) como herramienta de análisis de riesgo.

2. Calificación del proceso

La calificación del proceso, o etapa 2, es lo que se considera como la “validación tradicional”. El diseño del proceso, de la etapa 1, se lleva a la fabricación comercial capaz o reproducible.

En esta etapa, será necesario identificar el nivel de esfuerzo y la documentación de las actividades de calificación.

El riesgo se evaluará al establecer la cantidad requerida de muestreo y ensayos. El número de muestras debe ser adecuado para proporcionar suficiente confianza estadística de calidad dentro de un lote y entre los lotes. El nivel de confianza seleccionado se puede basar en el análisis de riesgo, ya que se relaciona con el atributo particular que se examina. La evaluación de riesgos también apoyará las razones para ensayar los lotes.

El plan de validación, posiblemente sea el documento de la etapa 2 más importante.

3. Verificación continua del proceso

La verificación continua del proceso, etapa 3, es la garantía continua de que el proceso permanece en un estado de control.

Un aspecto de esta etapa es el control de cambios. Cuando se ejecute un control de cambios, se deberá evaluar el impacto del cambio. Además, el riesgo para el paciente, el producto / proceso, el cambio potencial, el riesgo de cumplimiento y el riesgo empresarial deben determinarse para el riesgo potencial. Además, al evaluar y documentar las desviaciones o no conformidades en esta etapa, se debe evaluar el riesgo asociado con cada desviación. Las evaluaciones de riesgo completadas con los documentos de validación aplicables deben mantenerse.