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El enfoque general será demostrar la efectividad de los procedimientos de limpieza para remover los residuos de productos y cualquier agente de limpieza hasta un nivel aceptable y seguro. Este nivel es calculado sobre la base del potencial residuo transportado a cada dosis del próximo producto elaborado utilizando el mismo equipamiento.
El objetivo de la limpieza es eliminar de las superficies de los equipos en contacto con producto, cualquier residuo de producto a agente de limpieza y eliminar cualquier potencial contaminación cruzada o adulteración de los productos durante el proceso.
Como estrategia para la validación de limpieza debemos considerar lo siguiente:
•    Los Productos, equipos y agentes de limpieza similares pueden ser agrupados para determinar el peor caso cuyo SOP de limpieza será validado.
•    El peor caso puede ser determinado por razones científicas, que se basa en propiedades físico químicas, tales como toxicidad, solubilidad, formulación, dosaje y dificultad de limpieza. El mismo debe ser definido prospectivamente.
•    El equipamiento mayor (más importante o central en el proceso productivo, como por ejemplo formulación y tanques de almacenamiento incluyendo las líneas de transferencia) será diferenciado del equipamiento menor (utensilios) que tiene o efectúa una tarea secundaria.
•    Los puntos de muestreo del equipo serán determinados fundamentalmente por las áreas difíciles de limpiar (Hot Spot).
•    El muestro directo mediante hisopado es el de elección siempre que sea posible.
•    Los métodos analíticos serán validados para todos los productos seleccionados, esto incluye a los agentes de limpieza.
•    Serán determinados factores de recuperación basados en la performance de los estudios de recuperación efectuados sobre materiales idénticos a los que presenta el tren del equipamiento
•    Todos los ensayos de validación deben ser conducidos utilizando protocolos preaprobados, los cuales incluyen los criterios de aceptación del estudio.
•    Los criterios de aceptación serán establecidos a partir de las propiedades del componente contaminante y considerando el impacto sobre los productos a elaborar posteriormente en el mismo tren de equipos.
•    Los protocolos deben desafiar el tiempo de espera o permanencia de los equipos antes y después de su limpieza.
•    El producto elegido como peor caso o componente activo de una formulación requiere que sean efectuados al menos 3 ensayos de validación de limpieza. Adicionalmente una simple validación de limpieza puede ser efectuada sobre otros productos representativos, además del desafío del peor caso, para darle mayor soporte a grupos de productos múltiples.
•    Eventos de elaboración única, tales como la elaboración de lotes de desarrollo que utilizan equipos de producción, descartar la posibilidad de llevar a cabo el requisito de 3 lotes de validación consecutivos. En tales casos, una verificación de limpieza será efectuada para documentar el esfuerzo de validación empleado y confirmar la remoción del residuo del producto y del agente de limpieza (si es requerido).
Conclusión:
La limpieza efectiva de los residuos de peor caso usando procedimientos de limpieza documentados proveerá aseguramiento de la validación para el uso de dichos procedimientos con los productos, equipos, superficies y agentes de limpieza que están dentro del alcance de los mismos.

Para los que pensaban que ya habían finalizado las actividades de Validación de limpieza. Les pregunto: ¿Están seguros? Y además ¿Han considerado dentro de la validación por ejemplo el tiempo de permanencia limpio de un equipo?

Este artículo hace referencia a las expectativas y requerimientos regulatorios.

Les adelanto la conclusión:

Un programa de validación de limpieza debería considerarlo.

Ahora vamos a definir:

  • Tiempo de permanencia del equipo en estado limpio: esto es para evaluar la efectividad del procedimiento sobre la parte del equipo limpio, seco y bien almacenado. Si el equipo es colocado en la sala para guardar equipos antes de completar su proceso de secado o si el equipo es guardado de forma inapropiada, bien puede desarrollar contaminación microbiológica inaceptable.

Este tiempo debería ser controlado, especificado y respaldado para los procedimientos de limpieza.

El racional (ej. Análisis de riesgo) para NO efectuar actividades específicas debería ser incluido en el plan de validación de limpieza.

Para ello debemos:

  • Disponer de Instrucciones de almacenamiento específicas y especificadas en la limpieza o en el procedimiento de almacenamiento. Guardar o almacenar los equipos secos o protegidos en una solución que prohíba la proliferación del Bioburden.
  • Identificar potenciales fuentes de microbios o contaminantes ambientales. Los controles actuales deberían ser documentados para prevenir la contaminación ambiental y microbiana.
  • Considerar aquellos equipos que no contactan con producto, cuando los controles de manufactura y operación están disponibles y el análisis de riesgo demuestra que hay un mínimo riesgo para la calidad del producto.

Sin embargo para el caso de equipos o procesos que puedan estar afectados por la proliferación microbiana y/o no puede proveerse evidencia documentada que el equipo es almacenado en un estado seco y protegido de contaminación externa (ambiental), SON requeridos estudios formales para demostrar que el tiempo de permanencia limpio es seguro.

La validación debe ser respaldada por al menos 1 corrida de las 3 correspondientes al estudio de validación. Esta corrida debería considerar los tiempos de espera mayores esperados.

Para el caso donde solamente es efectuada una corrida, los valores hallados deberán ser comparables con los obtenidos, en cuanto al residuo del API hallado, en las otras dos corridas, además de cumplir con los requerimientos estipulados en el protocolo de validación de limpieza.

Algunas guías documentan claramente que estos aspectos deberían estar validados. Otras guías declaran que es requerida evidencia documentada para indicar que la limpieza y almacenamiento del equipo de rutina no permite la proliferación microbiana. Por ejemplo la OMS declara, “Debería haber alguna evidencia documentada que la limpieza y almacenamiento del equipo de manera rutinaria no permita la proliferación microbiana. El período y las condiciones de almacenamiento de un equipo No limpio antes de su limpieza, y el tiempo entre la limpieza y la re-utilización del equipo, deberían formar parte de la validación de los procedimientos de limpieza”.

Los procedimientos de almacenamiento deberían especificar que debe ser hecho cuando un tiempo de permanencia limpio validado es excedido.

Si esto ocurre, el equipamiento debe ser limpiado nuevamente con el procedimiento de limpieza validado o puede ser efectuado un enjuague con agua caliente para reducir el bioburden a un nivel aceptable antes del uso o de posteriores procesos.

Si algún cambio sobre el equipo, proceso de manufactura o procedimiento de limpieza es efectuado, el impacto de esos cambios sobre los estudios de tiempo de permanencia limpio o validación, deberían ser evaluados.

Conclusiones:

La validación del tiempo de permanencia limpio debería ser conducida para todos los equipos a menos que una evidencia documentada pueda ser provista para demostrar que el equipo es almacenado en un estado seco o en una solución que prohíbe la proliferación del bioburden y que hay controles de almacenamiento en uso para proteger al equipo de contaminación ambiental o microbiana.

 

Para finalizar y que sigan pensando en las actividades de cleaning, les dejo estas dos definiciones más:

  • Tiempo de espera de equipo sucio: corresponde al período de tiempo desde el final del uso del equipo hasta el inicio del proceso de limpieza, y este tiempo puede permitir que los residuos se sequen y se hagan más difíciles de eliminar. Esta demora de tiempo puede crear un gran desafío para los procedimientos de limpieza.
  • Longitud de campaña: lotes adicionales corriendo entre las limpiezas pueden incrementar la cantidad de residuos en los equipos y de este modo aumentar el desafío de los procedimientos de limpieza.