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Hoy quiero referirme a que inputs pueden impactar sobre la variabilidad de los atributos críticos de calidad (ACCs) del producto, para luego efectuar un análisis de riesgo de los mismos.

Inicialmente debemos hacer foco en la identificación de esos INPUTs:

• ACMs: Atributos Críticos de Materiales
• PCPs: Parámetros Críticos del Proceso
• IPCs: Controles en proceso
• MAs: Métodos Analíticos

Los cuales podrían tener impacto sobre la variabilidad del resultado del proceso (atributos críticos de calidad).

Debemos considerar el nivel de control del INPUT y si la variación dentro del nivel de control puede tener un impacto significativo en los ACCs.

Es fundamental el uso de la experiencia y el conocimiento, más que determinar un riesgo teórico.

Si un INPUT tiene un rango especificado, pero se sabe que la variación dentro del rango tiene un significativo impacto sobre uno o más ACC, entonces podríamos asignar el score de alto para el ACC.

Se asigna un score de riesgo general y los atributos y parámetros con alto score de riesgo deben ser monitoreados.

Durante el Análisis de Riesgo puede ser determinado que son necesarios datos adicionales para un mejor entendimiento o conocimiento del impacto que un ACM, PCP, IPC o MA tiene en un ACC. Estos requerimientos, para colectar e identificar datos adicionales, deben ser incluidos en el plan de monitoreo de Verificación Continua del Proceso o en el proceso RAP (Revisión Anual de Productos).

Ej.: puede haber una relación entre dureza y disolución, si la tendencia de dureza no es normalmente analizada, el plan de monitoreo puede incluir dicho requerimiento adicionalmente a la disolución, si hay una tendencia en la disolución, los datos de dureza pueden ser chequeados para ayudar a determinar si la tendencia está en el proceso o en el método analítico.

Finalmente debemos priorizar los atributos y parámetros a monitorear, o sea aquellos que tengan los scores de riesgos más altos y superen el nivel de corte definido por el equipo de trabajo, serán monitoreados. Esto debe ser documentado en el Análisis de Riesgo y en el esquema de monitoreo.

Hay  con frecuencia muchas discusiones en la industria farmacéutica respecto de la naturaleza exacta del proceso de validación. La validación de proceso es un requerimiento de las cGMP y por lo tanto aplica a la elaboración de productos medicinales y dispositivos médicos.
La FDA define validación de procesos como:“establecer evidencia documentada, la cual provee un alto grado de seguridad que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con especificaciones predeterminadas y características de calidad”.
La intención original de la validación fue clara y simple, evidencia documentada que un proceso hace lo que pretende hacer y es exitoso como proceso. Actualmente Plan Maestro de Validación formal es requerido por la mayoría de empresas y este documento contiene enormes detalles, muchos de los cuales son duplicados en los documentos de IQ, OQ y PQ, y los costos de validación en la mayoría de los proyectos superan el 10 % del costo total del proyecto.
La verdadera intención de la validación, tal como está definido en la guía de la FDA, puede haber sido perdida en la interpretación que la industria que tiene que testear 3 lotes con resultados aceptables. Estos tres lotes son probablemente los que tienen menos variación respecto de cualquier de los lotes producidos en la planta, debido a la necesidad  crítica de completar la validación de manera exitosa, y los cuidados de la manufactura en esos tres lotes de validación. 
Sin embargo, para obtener el conocimiento necesario de los productos y procesos, y al mismo tiempo producir un retorno de la inversión más atractiva, la validación debe basarse en la ciencia. 
Si un modelo DOE se utiliza tempranamente en el proceso para caracterizar el producto y el proceso, el modelo confirmado puede luego ser usado para establecer límites óptimos para maximizar el resultado y minimizar la variación y predecir que podría suceder bajo las condiciones alternativas.

Testeos adicionales dentro de cada lote para tener mejor conocimiento de la variabilidad dentro del lote y asegurar que el mismo continua performando en los niveles observados durante la validación.

Esto además puede incluir el monitoreo de Parámetros Críticos del Proceso (PCP), materias primas y controles en proceso (IPC) para un mejor entendimiento de su impacto sobre los Atributos Críticos de Calidad (ACC).

Este monitoreo aumentado debe ser puesto en uso para los atributos de calidad de alto riesgo, aquellos que han dado cerca de los límites o que por su alta variabilidad tienen baja capacidad.

El monitoreo aumentado permite la estimación de la variación dentro del lote al testear más de una muestra por lote.

Para productos nuevos el nivel de testeo del monitoreo aumentado puede ser el mismo que el del PPQ (validación del proceso).

Para productos existentes, el nivel debería ser determinado en base a un análisis de riesgo y estadísticas.

Ejemplos:

• Muestras de inicio, medio y fin de valoración para determinar la uniformidad a lo largo de un lote.

• Para uniformidad de contenido (CU) y Disolución la ASTM presenta dos estándares de trabajo con esquemas de muestreos y criterios de aceptación (ASTM E2810 y ASTM E2709)

• Un monitoreo aumentado del proceso de empaque, puede incluir una inspección por atributos utilizando un plan de muestreo de mayor número de unidades respecto del monitoreo de rutina.

El monitoreo aumentado debe continuar hasta que haya suficientes datos para demostrar que las operaciones son aceptables, hay más confianza de las variaciones intra e inter lotes.

En el caso de los estándares ASTM indican el criterio para la interrupción del monitoreo aumentado.

Hay otros criterios, por ejemplo:

Graficar las variaciones intra e inter lote, y luego de verificar si los datos son estables, sino recordar que debemos encontrar las fuentes de variación a través de la investigación. 

El segundo paso, cuando el proceso es estable, verificar las capacidades (intra e inter lote) si ambas arrojan valores aceptables, el proceso de monitoreo aumentado puede ser interrumpido, sino continuar con el último paso.

Relacionar las desviaciones estándar intra e inter lote y luego dividirlas usando la mayor de las dos como numerador y en el caso que el resultado sea menor de 2, el monitoreo aumentado puede suspenderse y seguir con el monitoreo de rutina, caso contrario, seguir trabajando en las variaciones del proceso.

Espero que les resulte interesante. Si tiene alguna duda, o comentario, escríbanos a info@cgmpdoc.com.