Archivo del January, 2021

Antes de la pandemia de COVID-19, casi todas las auditorías e inspecciones realizadas se llevaban a cabo en el sitio. De vez en cuando, los auditores utilizaron cuestionarios y listas de verificación. Pero estos fueron o son más o menos un complemento en el proceso general de calificación de proveedores. Cuando se redactaron e introdujeron las directrices de BPF, nadie había pensado en una pandemia ni nada por el estilo. Por lo tanto, algunos de los requisitos para realizar auditorías in situ son claros, por ejemplo, en el artículo 46 (f) de la Directiva de la UE 2001/83 / CE: “el titular de la autorización de fabricación deberá verificar el cumplimiento por parte del fabricante y los distribuidores de sustancias activas de las buenas prácticas de fabricación y las buenas prácticas de distribución mediante la realización de auditorías en los lugares de fabricación y distribución …”

Evaluaciones distantes, como las entendemos recientemente, por ej. con comunicación directa de video y audio, no se han abordado ni siquiera regulado hasta ahora. El año pasado, para la ocasión dada, se preparó un documento de preguntas y respuestas en la UE, que al menos aborda evaluaciones a distancia realizadas por las autoridades. La pregunta y respuesta 2.2 trata de los certificados GMP y las autorizaciones de fabricación / importación. Debido a las dificultades actuales para llevar a cabo inspecciones GMP in situ, a menudo las autoridades no pueden extender la validez de los certificados GMP en consecuencia. Esto debería ser posible ahora para evitar dificultades en la disponibilidad de medicamentos, hasta finales de 2021. La validez de las licencias de fabricación / importación también debería ampliarse (si tienen un límite de tiempo). También para los nuevos sitios, una evaluación a distancia por parte de una autoridad competente de la UE / EEE puede ser una opción. Luego, se puede emitir un certificado GMP dependiendo del resultado de la evaluación. Sin embargo, cabe señalar que el certificado se emitió sobre la base de una evaluación a distancia. Además, debe realizarse una inspección in situ tan pronto como las circunstancias lo permitan. Las inspecciones in situ limitadas o breves en el EEE también deben considerarse en este momento si son compatibles con las restricciones de viaje, las medidas sanitarias y otras limitaciones. Debido a la pandemia, casi todas las inspecciones han pospuesto las inspecciones de rutina. También se utilizaron cada vez más enfoques alternativos, incluidas las evaluaciones a distancia. No se pudo discernir un procedimiento uniforme durante algún tiempo. Luego, en noviembre, la EMA publicó un documento de orientación GMP / GDP (EMA / 335293/2020) para evaluaciones tan distantes, que está destinado a brindar orientación a los inspectores. Además de una definición detallada, también se describen los requisitos previos y los puntos más importantes en la preparación e implementación. Sin embargo, los autores señalan claramente que las evaluaciones a distancia no están destinadas a sustituir las inspecciones in situ fuera de situaciones de crisis y que las inspecciones in situ deben realizarse tan pronto como las circunstancias lo permitan nuevamente.

¿Y cómo ve la industria las evaluaciones a distancia?

Actualmente, las propias empresas no tienen más remedio que recurrir también a estas opciones. Es aconsejable que cada empresa realice una evaluación de riesgos individual y documente con precisión el resultado obtenido. Esto también debe incluir planes sobre qué hacer cuando se levanten las restricciones para garantizar que las auditorías in situ se reanuden y se repitan de manera oportuna. Cuando no sea posible realizar auditorías in situ propias, el QP puede remitir evaluaciones a distancia y también tener en cuenta los resultados de las inspecciones de las autoridades competentes. Las decisiones deben basarse en una base científica y una evaluación de riesgos adecuada y documentada. Por lo tanto, una evaluación a distancia es una forma posible (y actualmente razonable) de evaluar el cumplimiento de las GMP de un proveedor o CMO cuando una auditoría in situ no es posible. Esto también se aplica al futuro. En el marco de una calificación de proveedor basada en el riesgo, las evaluaciones a distancia ciertamente se llevarán a cabo cada vez más, pero no pueden ni deben reemplazar las auditorías in situ.

Tomado de la Newsletter de la ECA, 20 de enero 2021.

Para garantizar que las muestras sean verdaderamente representativas del lote, se debe utilizar un plan de muestreo. Un plan de muestreo basado en criterios estadísticos puede proporcionar la confianza de que la muestra analizada es representativa de la calidad del material. Podemos tener dos enfoques, uno NO estadístico y otro estadístico.

1. Enfoques no estadísticos

Enfoque √N + 1 Este enfoque para determinar el número de muestras no tiene base en Estadísticas. Sin embargo, esto se ha utilizado comúnmente en la industria farmacéutica. industria durante varias décadas. El método se basa en la fórmula n = √N +1, donde N es el número de unidades de muestreo en el lote. Para las materias primas, este se considera el contenedor en el que se envasa la materia prima. El valor de n (número de recipientes de donde tomar la muestra) se obtiene mediante redondeo simple.

Normalmente, las muestras tomadas se combinan para formar una muestra compuesta para pruebas, aunque también pueden testearse individualmente.

2. Enfoques estadísticos

Varias normas ANSI / ISO proporcionan planes de muestreo basados ​​en estadísticas que proporcionar una estimación de los riesgos asociados con ellos. Por el contrario, basado en el riesgo aceptable para cualquier materia prima y / o CQA en particular, se puede desarrollar un plan de muestreo que cumpla o supere el criterio de riesgo. El riesgo aceptable se traduce en valores AQL / RQL que luego se utilizan para encontrar el plan de muestreo adecuado.

Los planes de muestreo basados ​​en estadísticas requieren que las muestras individuales se analicen por separado. Como tal, una muestra compuesta no debe usarse en el muestreo basado en estadísticas.

Ejemplos:

ANSI Z1.4 / ISO 2859-1: 1999 (E), estos estándares están destinados a ser utilizados para materiales que presentan ellos mismos como componentes individuales o unidades tales como envases. No son estrictamente apropiados para materias primas. Los planes de muestreo proporcionan el número de unidades a muestrear y el criterio de aceptación para el número de Unidades “buenas” para aceptar el lote. La unidad en este caso es el envase. La muestra de cada recipiente se analiza para determinar si cumple o no cumple con las especificaciones y determina si es un envase “bueno”. El lote es aceptado si el número de envases que cumplen con las especificaciones criterio de aceptación.

ANSI Z1.9 / ISO 3951-1: 1999 (E), similar a la anterior, aunque también se han utilizado en la industria para materias primas.

ISO 10725, esta norma está destinada específicamente a planes de muestreo de materias primas. Se determinan en función de la variabilidad de la materia prima, el muestreo y el método de ensayo.

¿Qué influencia pueden tener los cambios de proceso en la validación del proceso?

¿De qué se trataba? Para ahorrar tiempo de producción, un fabricante de APIs había realizado un cambio de proceso en 3 puntos importantes de dos APIs. Después del cambio de proceso, también se produjeron lotes de Calificación del rendimiento del proceso (PPQ). Sin embargo, algunos de estos lotes no cumplieron con la especificación sobre uniformidad de mezcla. Los otros lotes fueron liberados.

La FDA comentó en la Warning Letter que el fabricante carecía de datos que mostraran que el proceso estaba en “estado de control” antes de la liberación del lote.

La evaluación del fabricante después del cambio de proceso mostró que el nuevo proceso conducía a deficiencias en la uniformidad de la mezcla. El proceso “antiguo” era más consistente y robusto. A este respecto, los lotes inéditos deben continuar retenidos durante la discusión sobre cómo proceder con el cambio de proceso. Después de 8 meses, se volvió al proceso “antiguo”. Sin embargo, el fabricante decidió que los lotes retenidos podrían distribuirse. Esto fue criticado por la FDA. El fabricante respondió que “revisaría” estos lotes y los retiraría si fuera necesario. En su respuesta también escribió que sólo los primeros lotes producidos consecutivamente “con éxito” son elegibles para el lanzamiento al mercado y que los lotes de PPQ no conformes se consideran de antemano. Si se observa un error en los lotes de PPQ y no hay una “causa raíz” clara para la causa, estos lotes no deberían recibir el lanzamiento de mercado.

A pesar de esta respuesta del fabricante, la FDA considera que la estrategia de validación del fabricante es insuficiente. Esto se debe a que la estrategia de validación no garantiza que los lotes de PPQ se evalúen correctamente para indicar que el proceso está en “estado de control”.

La FDA también señala que se le informó que el fabricante recientemente tomó la decisión de retirar todos los lotes de PPQ producidos con el nuevo proceso. Sin embargo, la FDA desea ver:

  • una descripción detallada del programa de validación que garantiza que el estado de control se mantenga durante todo el ciclo de vida del producto
  • instrucciones de trabajo adjuntas
  • una descripción de la Calificación del rendimiento del proceso y un seguimiento adicional de la variabilidad intralote e interlote
  • una descripción de si se ha realizado correctamente una PPQ para cada producto comercializado con los criterios adecuados

Puede encontrar la Warning Letter completa en el sitio de la FDA.

Tomado de Boletín ECA GMP 12/dic/2020