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Con la introducción de la guía actualizada de la FDA sobre la validación de procesos, en 2011 se introdujo un ciclo de vida de validación de procesos. Una de las etapas del ciclo es la denominada etapa 3 de verificación continua del proceso, que muestra si el proceso permanece permanentemente en un estado validado. Muchas empresas utilizan el control estadístico de procesos (SPC) para mostrar el “estado de control” en esta etapa 3.

En una reciente carta de advertencia, la FDA criticó el control estadístico de procesos de un fabricante de medicamentos. ¿Qué fue criticado?

No se han creado Cartas de control

No se especifican los métodos utilizados en la “Verificación continua del proceso” para mostrar el “estado de control”. Una posibilidad mencionada en la Guía de validación del proceso es el control estadístico del proceso. Esto es lo que la empresa inspeccionada por la FDA había planeado.

¿Se pretendía así? Sí, así se pretendía. Citando la sección 21 CFR 210/211, la FDA critica la falta de actividades que demuestren que el proceso está permanentemente “bajo control”. Se refieren a los departamentos de fabricación e ingeniería, que no han creado Cartas de Control para supervisar y controlar el proceso de fabricación. Esto es exactamente lo que la empresa había especificado en sus procedimientos internos. Esto se corrigió durante la inspección, con el resultado de que se descubrieron cuatro tendencias no detectadas anteriormente. Así, la utilidad de un SPC se demostró directamente durante la inspección.

La empresa inspeccionada también reconoció esto y respondió al informe de inspección afirmando que se comprometía a cumplir con sus procedimientos internos sobre SPC en el futuro. Esto no fue suficiente para la FDA. También se espera que se investigue cómo es posible que las Cartas de Control no se hayan creado en primera instancia.

Enfoques científicos en el contexto de la validación de procesos

Una de las innovaciones en la actualización de la Guía de Validación de Procesos de la FDA fue la introducción de un enfoque más científico para la validación de procesos. Esto también se refleja claramente en esta Carta de Advertencia. La FDA critica un enfoque no científico para una ejecución de validación. La uniformidad de la mezcla fue criticada por ser insuficiente en términos de ubicaciones de muestra y muestreo (número, tamaño de muestra, preparación de muestra).

Conclusión: El control estadístico de procesos no es un requisito obligatorio en el contexto de la validación de procesos. Sin embargo, si lo exigen las especificaciones internas de la empresa, también debe implementarse. Y en este caso, la ventaja de un SPC se demostró de manera muy impresionante, a lo que luego se le dio seguimiento. Se identificaron cuatro tendencias no descubiertas anteriormente. Además, se requiere un enfoque científico para la validación de procesos.

Puede encontrar la Carta de Advertencia completa haciendo click aquí.

Publicado por la ECA en su boletín el 18/9/2024.

Las Warning Letters (WL) o cartas de advertencia de la FDA son una muy buena fuente para saber cómo reacciona la FDA ante las deficiencias de GMP. En una WL actual, la FDA comenta, entre otras cosas, deficiencias en el contexto de la validación de procesos. ¿Qué medidas “CAPA” exigió?

Con referencia a 21 CFR 211.100, la FDA criticó una validación inadecuada del proceso. Ninguno de los estudios iniciales de validación del proceso (por ejemplo, la Calificación del Desempeño del Proceso o PPQ) estuvo completo. La conclusión a la que llegó la FDA fue que la empresa no puede estar segura de fabricar de forma consistente medicamentos con una calidad definida.

La respuesta del fabricante de “revisar” todos los estudios no fue suficiente para la FDA. La autoridad exige una especificación precisa de cómo se evaluará la información recopilada. También quiere que esta información se compare con criterios de aceptación apropiados y predefinidos en los protocolos. El objetivo debería ser, poder demostrar que el proceso es reproducible y, por tanto, que los productos son adecuados. Y esto debe hacerse con las instalaciones, servicios, equipos, personal, controles actuales y con las variables que prevén las actividades de fabricación.

Además, en el sentido de una medida CAPA, se requiere una evaluación de riesgos con respecto a los productos que ya están fabricados y en el mercado. Además, se requiere una verificación continua del proceso. En los informes de validación, se deberían especificar límites de contenido para los productos finales (en el futuro). Deben investigarse los numerosos resultados fuera de especificación durante la validación.

Específicamente, la FDA exige que el fabricante tenga:

  • Un resumen detallado del programa de validación con respecto al ciclo de vida del producto con los requisitos escritos correspondientes.
  • Cronogramas para el PPQ de los respectivos productos
  • Protocolos de ejecución de procesos y procedimientos escritos para la calificación de instalaciones y equipos.
  • Descripción detallada de la verificación continua del proceso, incluida la variabilidad intra e interlotes.
  • Un programa de calificación de instalaciones y equipos.

Debido a la gran cantidad de deficiencias adicionales, la FDA recomienda la participación de un consultor de GMP, como es más común en tales casos.

Para obtener información más detallada, consulte la Warning Letter completa de la FDA en el sitio web.

Tomado del Boletín gratuito de ECA GMP (27/9/2023)

En la Guía de la FDA para la industria sobre validación de procesos, también hay una sección breve sobre validación concurrente. La validación concurrente debe usarse en raras ocasiones, pero puede ser posible si, por ejemplo, los productos se fabrican con poca frecuencia o si se necesitan productos médicamente necesarios para el suministro de mercado a corto plazo.

Una Warning Letter (WL) reciente subraya la declaración de la guía sobre la validación concurrente

Un fabricante de comprimidos fue criticado en una WL reciente por no validar el proceso de mezcla. Durante la inspección de la FDA se descubrieron comprimidos con dosis insuficientes, incluso en los lotes de validación. En la carta de respuesta posterior a la inspección, la empresa anunció su intención de realizar una validación concurrente para obtener datos suficientes.

La FDA rechazó esto porque la compañía no proporcionó datos suficientes para mostrar de dónde proviene la variabilidad en el proceso de mezcla y cómo se controla. Esto debe hacerse antes de la revalidación. Por lo tanto, el uso de la validación concurrente es inapropiado porque no existe un conocimiento sólido de las fuentes que conducen a las variabilidades. Luego, la FDA afirma que la validación concurrente solo debe usarse en raras ocasiones.

En el sitio web de la FDA puede encontrar la WL completa para Allay Pharmaceuticals.

Publicado en la News Letter de la ECA, 11 de marzo de 2021

Con la puesta en vigencia de las Directrices de validación de procesos de la FDA de 2011 y la revisión del Anexo 15 (2015), el ciclo de vida del proceso se ha convertido en el más avanzado en el campo de la validación. ¿Qué significa esto en la práctica?

Las Warning Letters (cartas de advertencias) de la FDA brindan una buena idea de esto. Además de una falta total de validación del proceso, la FDA menciona con frecuencia deficiencias en la etapa 3 del ciclo de vida de la validación, la Verificación continua del proceso.

La FDA ha descrito esto con bastante claridad en una WL reciente. Entre otras cosas, la FDA exige el control y la supervisión de todos los procesos de fabricación. Esto incluye explícitamente un seguimiento atento de las variaciones intra y entre lotes para mantener el proceso en un estado controlado. Las fuentes de la variabilidad deben basarse en datos y determinarse con métodos científicos. Esto incluye la “idoneidad” del equipo, así como los controles de los materiales de partida. En consecuencia, la FDA también critica la falta de calificación de los equipos y las instalaciones de este fabricante.

Para obtener más información, lea también la WLde la FDA completa a RLC Labs Inc.

Fuente: Boletín ECA GMP 4/11/2020

El enfoque de PPQ (Proces Performance Qualification o Calificación de Performance del Proceso) debería estar basado sobre una fuente científica y el nivel general actual de entendimiento del producto y proceso y control demostrable. Los datos acumulados de todos los estudios relevantes (ej. Experimentos de diseño, laboratorio, pilotos, y lotes comerciales) deberían ser usados para establecer las condiciones de elaboración en el PPQ. No es típicamente necesario explorar el rango de operación entero a escala comercial si puede ser provisto aseguramiento a partir de los datos del diseño del proceso. Experiencias previas creíbles con productos / procesos suficientemente similares puede ser además ventajoso. Mediciones objetivas (ej. Métricas estadísticas) deberían ser empleadas, siempre que sea posible y significativo para alcanzar un adecuado aseguramiento.

En muchos casos, el PPQ tendrá un alto nivel de muestreo, testeos adicionales y un examen más profundo de la performance del proceso que lo que debería ser típicamente de rutina de producción comercial. El nivel de monitoreo y testeos debe ser suficiente para confirmar la uniformidad de calidad del producto a lo largo del lote. El nivel aumentado de muestreo, inspección y testeos, debe continuar a lo largo de los lotes de verificación del proceso, para establecer niveles y frecuencia de muestreos de rutina y monitoreo para el producto / proceso particular. Consideraciones para la duración de un muestreo aumentado y período de monitoreo puede incluirse, pero no está limitado a, volumen de producción, complejidad del proceso, nivel de conocimiento del mismo y experiencia con productos y procesos similares.

Un proceso de elaboración que usa PAT puede garantizar un enfoque de PPQ diferente. Los procesos PAT están diseñados para medir en tiempo real los atributos de un material en procesos y entonces ajustar el proceso en un loop de control para los atributos medidos. No olvidar, el objetivo de la validación de todo proceso de manufactura es el mismo: establecer evidencia científica que el proceso es reproducible y proveerá consistentemente un producto de calidad.

Hay  con frecuencia muchas discusiones en la industria farmacéutica respecto de la naturaleza exacta del proceso de validación. La validación de proceso es un requerimiento de las cGMP y por lo tanto aplica a la elaboración de productos medicinales y dispositivos médicos.
La FDA define validación de procesos como:“establecer evidencia documentada, la cual provee un alto grado de seguridad que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con especificaciones predeterminadas y características de calidad”.
La intención original de la validación fue clara y simple, evidencia documentada que un proceso hace lo que pretende hacer y es exitoso como proceso. Actualmente Plan Maestro de Validación formal es requerido por la mayoría de empresas y este documento contiene enormes detalles, muchos de los cuales son duplicados en los documentos de IQ, OQ y PQ, y los costos de validación en la mayoría de los proyectos superan el 10 % del costo total del proyecto.
La verdadera intención de la validación, tal como está definido en la guía de la FDA, puede haber sido perdida en la interpretación que la industria que tiene que testear 3 lotes con resultados aceptables. Estos tres lotes son probablemente los que tienen menos variación respecto de cualquier de los lotes producidos en la planta, debido a la necesidad  crítica de completar la validación de manera exitosa, y los cuidados de la manufactura en esos tres lotes de validación. 
Sin embargo, para obtener el conocimiento necesario de los productos y procesos, y al mismo tiempo producir un retorno de la inversión más atractiva, la validación debe basarse en la ciencia. 
Si un modelo DOE se utiliza tempranamente en el proceso para caracterizar el producto y el proceso, el modelo confirmado puede luego ser usado para establecer límites óptimos para maximizar el resultado y minimizar la variación y predecir que podría suceder bajo las condiciones alternativas.

Cuando se trata de la validación de procesos, la Guía de validación de procesos de la FDA de 2011 es lo último en tecnología. Una Warning Letter reciente sobre deficiencias al 21 CFR 211.100 de octubre de 2019 menciona lo siguiente:

Se observó la falta de estudios de PPQ (calificación del performance del proceso) y la falta de monitoreo del proceso para mostrar un proceso estable, así como una calidad constante del producto. Esto incluye la identificación de parámetros críticos del proceso, específicamente en el caso de la producción de gel, como por ejemplo el tiempo y la velocidad de mezcla. También notó la ausencia de instrucciones de fabricación como requisito previo básico para la producción y cambios no documentados en el proceso de fabricación.

La FDA espera parámetros de proceso bien definidos y propiedades de materia prima para el proceso de fabricación de cremas y ungüentos. La FDA espera que la validación del proceso resulte en una evaluación de la confiabilidad y capacidad de control del proceso con respecto al ciclo de vida. La calificación del proceso muestra que se logra un “estado de control” inicial. La distribución comercial solo puede comenzar una vez que se haya logrado una calificación de proceso exitosa. Posteriormente, es necesario monitorear el desempeño del proceso y la calidad del producto. Esto debería garantizar el control de un proceso de fabricación estable durante el ciclo de vida del producto.

En consecuencia, la Warning Letter se refiere a la Guía de Validación del Proceso mencionada anteriormente como una cita bibliográfica. Para ver la WL completa en sitio web de la FDA haga click aquí.

Tomado de la News letter de la ECA (4/12/2019)

Si miramos las observaciones de las agencias como la FDA y la EMA, la validación de procesos y la calificación de equipos están dentro del top ten de deficiencias encontradas. Además de deficiencias relacionadas con el diseño de locales y equipos, y pobres instrucciones sobre calibración, limpieza y mantenimiento de los equipos.

¿Cómo podemos llevar a cabo una calificación que cumpla con las cGMP y, además sea eficiente?

Matthias Klein de CSL-Behring, reconoce que la clave del éxito radica en el uso eficiente de los documentos y procesos existentes (incluidos los sistemas de control de cambio y calibración) en las compañías farmacéuticas. La minimización del gasto también es posible aplicando de manera consistente las GPE de acuerdo con la Guía de referencia del ISPE sobre commissioning y calificación como un concepto de calificación integrado. Podemos mencionar los documentos de pruebas de aceptación de fábrica (FAT) o las pruebas de aceptación del sitio (SAT). Estas pruebas efectuadas por personal capacitado, y documentadas adecuadamente, nos permitirá evitar la duplicación de trabajo.

Para una efectuar una calificación eficiente y pragmática debemos usar el análisis de riesgos del proceso de manera apropiada (la ICH Q9 da los lineamientos y una serie de herramientas, entre las que mencionamos el FMEA).

El análisis de riesgos apropiado reduce aún más el esfuerzo de calificación.

Un análisis de riesgo general es la base para la calificación de diseño (DQ). Los componentes relevantes para la calificación son identificados y el grado de la calificación se determina mediante un análisis detallado del riesgo. El análisis de riesgo también debe considerarse durante el curso de la calificación y en la operación de rutina.

Durante el proyecto de calificación, el control de cambios se puede manejar de manera casi pragmática.

Las razones para las pruebas de calificación se cuestionan cada vez más en el contexto de las inspecciones y auditorías en las que el concepto integrador y una matriz de trazabilidad adecuada pueden garantizar que solo se realicen las pruebas que provienen del análisis de riesgos.

En cuanto a la recalificación ahora se requiere una evaluación periódica de los locales, sistemas, equipos y servicios en relación con el estado de calificación. También se deben evaluar pequeños cambios. La frecuencia de esta evaluación debe ser justificada.

La Guía de la FDA ya no contiene el término revalidación. Con el enfoque del ciclo de vida, el tema continúa en la etapa 3 Verificación continua del proceso, cuyo objetivo es mostrar que el proceso permanece en un estado validado durante la producción de rutina. Para este propósito, se solicita un sistema que detecte desviaciones de proceso no planificadas. El proceso no debe salirse de control. Aquí se hace una referencia directa a la Revisión Anual del Producto (21 CFR 211.180) para apoyar este programa en curso. Y se atribuye gran importancia a las estadísticas.

¿Y el futuro?

El ISPE y la ASTM (Sociedad Americana de Pruebas y Materiales) apuntan a una “calificación de valor agregado”. Debemos enfocarnos en las especificaciones de requisitos del usuario (URS) y la Calificación de proceso (PQ).

El ISPE resume los “Principios para la Calificación del Siglo 21” en diez puntos, que es un excelente resumen de los principios descritos en la norma ASTM E2500:

  1. Enfoque en la calidad del producto.
  2. “Requisitos del usuario” basados en el proceso. Se confirman como satisfechos en el PQ (IQ y OQ están subordinados en importancia).
  3. “Evaluaciones de riesgo”: el desarrollo del proceso y el diseño experimental son los elementos clave para identificar funciones y parámetros críticos.
  4. Solo se utilizarán los parámetros críticos del proceso como base para la calificación.
  5. Todas las actividades deben aportar valor al proceso (“No haremos nada solo por el cumplimiento de la normativa”).
  6. Actividades de calificación basadas en el riesgo. Ej. clasificación GAMP.
  7. “Documentos de valor agregado”.
  8. Uso de la documentación del proveedor, si es posible.
  9. Pruebas: por regla general, deben realizarse una sola vez. Pero puede ser necesario repetir algunas pruebas que se han llevado a cabo en una etapa anterior del desarrollo.
  10. Fomento de la innovación: se requiere la flexibilidad de los programas de calificación para poder implementar nuevas tendencias.

Todo esto requeriría grandes cambios organizativos en las empresas (probablemente uno de los mayores obstáculos) que a menudo tienen conceptos relativamente rígidos de calificación y validación.

El riesgo para la calidad del producto se deberá basar en el conocimiento del proceso.

Este proceso tiene lugar bajo el paraguas de las Buenas Prácticas de Ingeniería y sobre la base de la gestión de riesgos, la gestión de cambios y la revisión del diseño. El input al proceso es el conocimiento del producto, el conocimiento del proceso, los requisitos reglamentarios y los requisitos de calidad de la empresa.

El output esperado, es la operación y la mejora continua.

En la Guía de Validación de Procesos de la FDA, las actividades de calificación son parte de la Etapa 2 del ciclo de vida de validación del proceso de calificación del proceso. Los términos DQ, IQ y OQ ya no se usan en el documento. Esto es consistente con la Guía Estándar ASTM E2500 y GAMP 5. Ambos documentos se abstienen de usar estos términos y los sustituyen por “verificación”. La intención es dejar claro que las prácticas de la industria de DQ, IQ y OQ, etc. no son un requisito reglamentario y fomentar una aplicación más sólida de las Buenas Prácticas de Ingeniería (GEP).

La revisión del Anexo 15 va en la dirección de las GEP y el FAT y SAT, y si bien menciona etapas de calificación como DQ, IQ, OQ, PQ las mismas no son obligatorias.

De acuerdo a la Guía de Validación de Procesos de la FDA los lotes de la Calificación de Rendimiento del Proceso (PPQ), deben ser llevados a cabo por empleados de producción calificados utilizando instalaciones y equipos calificados; bajo las condiciones de fabricación comerciales y, en última instancia, pueden ser lanzados como lotes comerciales normales, dependiendo de un resultado de Calificación de Proceso global exitoso.

De acuerdo a la FDA “Una PPQ exitosa confirmará el diseño del proceso y demostrará que el proceso de fabricación comercial funciona como se esperaba”. Por lo tanto, la terminación de PQ antes de la comercialización es obligatoria.

La FDA considera PPQ en el sentido del documento PIC / S PI 006. Ha igualado PQ y la validación de procesos desde 1996. En el Anexo 15 revisado, PQ y Process Validation se pueden combinar.

Conclusión

El futuro de la calificación parece residir en una calificación aún más integrada que involucra a ingenieros y calificadores, en un proyecto estructurado basado en el análisis de riesgos e involucrando la mayor cantidad posible de documentos GEP. Las pruebas de los preceptos URS en el PQ serán la base para las principales pruebas de calificación. Seguramente el nuevo modelo de “verificación” de la norma ASTM E2500 reemplazará las etapas de calificación clásicas.

El futuro de la validación estará enfocado en la comprensión del proceso. Las estadísticas serán útiles para apoyar estos aspectos.

En Europa, el enfoque “tradicional” seguirá estando disponible como se indica en la Guía de la Validación de Procesos de la EMA y en el Anexo 15 revisado. Este enfoque tradicional ya no se menciona en la Guía de la FDA.

¿Qué hay de los productos heredados (productos antiguos)? La FDA dice que comienza con la etapa 3 “Verificación continua del proceso”. En el Anexo 15 revisado no hay pistas sobre productos heredados, aunque el enlace a PQR indica que los productos heredados también están en el foco de la verificación del proceso en curso.  El enfoque de EMA es muy intensivo en la “verificación continua del proceso” ahora, más que en la Guía de la FDA.

Hasta ahora, a menudo se consideraba que la PQ estaba relacionada principalmente con el equipo. La perspectiva cambió en la guía de la FDA, con la nueva expresión PPQ como parte de PQ (ahora conocida como Calificación de rendimiento del proceso).

Tomado de: ECA Validation Good Practice Guide

Las regulaciones de la FDA con respecto a la validación de limpieza ahora son relativamente antiguas. UNA GUÍA PARA LA VALIDACIÓN DE INSPECCIONES DE LOS PROCESOS DE LIMPIEZA se remonta a principios de los años 90. En este contexto, las cartas de advertencia muestran el “pensamiento actual” de la FDA.

Un ejemplo de esto es una carta de advertencia actual de Anicare. ¿Qué ha sido criticado?

Con referencia al 21 CFR 211.67 (b), la FDA criticó que el informe de validación de la limpieza confirmara que se habían cumplido los criterios de aceptación para los residuos, aunque había valores que excedían el límite. Además, se encontró un límite excedido en la producción de rutina, que no se había investigado. El exceso de límite fue identificado por la FDA como crítico con respecto a la contaminación cruzada para el tanque correspondiente.

Anicare respondió que validarían un nuevo procedimiento de limpieza.

Esta simple respuesta no fue suficiente para la FDA. La FDA espera una consideración más amplia, también con respecto a otros procesos de validación de limpieza y un calendario para completar las ejecuciones de validación de limpieza. Se requiere explícitamente proporcionar:

Un plan que muestre cómo los procesos de limpieza, las prácticas y los resultados del estudio de validación se evalúan para cada equipo de fabricación multipropósito.

Una razón científica para la estrategia de validación de limpieza que muestra que los procesos de limpieza son efectivos.

Un resumen sobre la actualización del protocolo de validación de limpieza con, al menos, los peores escenarios:

– Evaluación de los medicamentos con mayor toxicidad.

– Evaluación de medicamentos con respecto a la menor solubilidad en sus productos de limpieza.

– Evaluación de las características de los medicamentos difíciles de limpiar.

– Muestreo de hisopado de los lugares más difíciles de limpiar.

La FDA también requiere una descripción general de los SOP actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procesos de limpieza de nuevos productos, procesos y equipos.

Retrospectivamente, la compañía debe proporcionar a la FDA una evaluación de riesgo de los medicamentos afectados por el programa de limpieza inadecuado y aún en el mercado estadounidense dentro de la fecha de vencimiento.

Independientemente de las deficiencias en la validación de la limpieza, también se criticó la validación insuficiente del proceso con respecto a la homogeneidad dentro de un lote. Como medida correctiva, la FDA requiere un programa de validación basado en datos y fundamentado científicamente que identifique las fuentes de variabilidad y también demuestre su control. Esto se aplica a los procesos de fabricación y envasado. Esto incluye demostrar la idoneidad del equipo, la calidad constante de las materias primas y la determinación de las capacidades y la confiabilidad de cada paso de fabricación.

Puede encontrar la Carta de advertencia completa en el sitio web de la FDA.

Publicado en la Newsletter de la ECA (10/04/2019)

La construcción de estos bloques nos permitirán atar el cumplimiento y la calidad al proceso de validación:

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  1. Conocer el proceso (es clave)
  2. Evaluar los riesgos de fabricación al producto
  3. Identificar los controles y las estrategias de control incorporados en el diseño
  4. Implementar los controles de riesgo de los aspectos críticos
  5. Efectuar la calificación / validación (documentación)
  6. Manejar el concepto de ciclo de vida, NO de evento
  7. Efectuar la revisión continua y la mejora en base a datos de calidad – escuchar la “voz del proceso”

Espero que les resulte útil.