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“Guía estándar para el desarrollo y la validación de procesos de limpieza basados en la ciencia y en los riesgos”

En 1996 la FDA tenía la expectativa que los elaboradores identificaran cualquier droga que produjera un riesgo de contaminación cruzada y que se implementaran las acciones necesarias para eliminar el riesgo. Los Subject Matter Experts (SME) desafiaban los límites de la reducción 1/1000 de la dosis terapéutica y/o < 10 ppm del lote de menor tamaño. En algunos casos esos límites no fueron lo suficientemente bajos y más importante aún no consideraban datos toxicológicos de los productos.

Hace ya algunos años, fue establecido un nuevo enfoque, basado en los HBEL (límites de exposición basados en la salud), para los trabajadores farmacéuticos expuestos a las drogas, en lugar de los criterios anteriores. Fue utilizado el ADE (Exposición diaria aceptable), definido como una dosis que es poco probable que cause un efecto en un adulto, si el individuo está expuesto por cualquier ruta a esa dosis o menos cada día por el resto de su vida.

La ASTM E3106 se apoya en los principios de la Guía de validación de procesos de la FDA y de la Gestión Riesgos de Calidad (GRC) de la ICH Q9, para implementar el enfoque de Riesgo.

Flujo del proceso

Los conceptos de la Guía de validación de procesos de la FDA son perfectamente aplicables a la validación de limpieza:

  1. Diseño del proceso de limpieza. Captura de conocimiento. Uso de herramientas de Risk Assessment para detectar variables potenciales. Por ejemplo mediante un FMEA, se debe determinar las posibles fallas y sus riesgos, y tomar acciones necesarias para mejorar los SOPs y lograr que sean robustos y confiables. Considerar los diseños de los equipos y además seleccionar los métodos analíticos adecuados, en base a la ciencia y el riesgo. La técnica debe ser simple y con bajo error potencial, a mayor riesgo del residuo, mayor sofisticación de la misma. La técnica debe poder detectar niveles menores a los permitidos en las muestras de limpieza. Los estudios pueden ser efectuados a pequeña escala inicialmente.
  2. Calificación de la limpieza. Usar herramientas estadísticas para analizar los datos colectados. Determinar el CpU de los residuos de limpieza. Si la capacidad del proceso es muy baja, debe ser estudiado y mejorado el proceso de limpieza, hasta asegurar que los residuos son efectivamente removidos y estan en niveles aceptables.
  3. Mejora continua. Usar los datos históricos (monitoreo) o avances tecnológicos para mejorar el proceso de limpieza. La estrategia de control puede incluir el monitoreo de parámetros críticos del proceso y muestreo y testeo de atributos de calidad y sistemas críticos o ser solo una inspección visual en situaciones de bajo riesgo.

Respecto de la ICH Q9, riesgo es:

R = S del peligro (Toxicidad del producto) x P de presencia de residuos o exposición al peligro x D o Detección del residuo

Alto riesgo (bajo HBEL, dificultad para limpiar y dificultad para detectar).

Esta situación requerirá mayores esfuerzos y alto nivel de documentación y debe estar alineada con los principios de la ICH Q9, donde el nivel de esfuerzo, formalidad y documentación debe ser proporcional al nivel de riesgo.

Si el riesgo no es aceptado, deben ser efectuados más esfuerzos para disminuirlos hasta su aceptación.

Cuando no pueden ser alcanzados resultados satisfactorios, el equipo / tren puede necesitar ser modificado, reemplazado o dedicado.

Una matriz basada en la toxicidad de los activos y la capacidad del proceso de limpieza proveerá un medio de selección de una estrategia de control basada en los principios de GRC (ICH Q9), por ejemplo, la Matriz de Shirokizawa:

La Escala de capacidad = (1/CpU) x 10. La escala de Toxicidad esta dada por los HBLEs.

Cambios

Este proceso debe ser revisado básicamente cuando hay cambios en el proceso de limpieza o cuando es incluido un nuevo producto dentro del tren de elaboración, en este último caso debe ser determinado el nuevo HBEL del API, luego la capacidad de limpieza del proceso (a escala laboratorio), si el nuevo producto NO es removido adecuadamente con el SOP actual, debe ser efectuado el desarrollo de un nuevo método de limpieza y efectuados los estudios de validación, caso contrario no es necesario efectuar actividades adicionales.

Generalmente se utilizan dos técnicas de muestreo en la validación de la limpieza: la prueba de enjuague y la prueba del hisopo. Las siguientes son notas sobre posibles problemas con la prueba de hisopo.

En general, es posible el uso de hisopos para la detección de residuos químicos o microbiológicos. Por lo general, la recuperación de hisopos de microbiología es menor en comparación con las placas de agar para el muestreo de superficie microbiana, en estas notas nos referimos solo al hisopo para la detección de residuos químicos (residuos de productos o detergentes).

Pasos críticos durante la prueba de hisopo:

El propio proceso de muestreo con hisopo, además del análisis, que no se discutirá aquí, tiene dos pasos críticos que deben optimizarse teniendo en cuenta los materiales de la superficie y los residuos:

  • Paso 1: Recogida de los residuos de la superficie en contacto con el producto utilizando el material del “swab head”.
  • Paso 2: Transferencia de los residuos del material del “swab head” a la solución de extracción.

Además de una técnica de hisopo reproducible, el material del hisopo en sí mismo es crucial. El uso de hisopos de algodón ya no es “de última generación”. Estos pueden liberar partículas en la superficie de contacto del producto, desintegrarse durante el proceso de hisopado según la técnica de hisopado o no liberar los residuos en la solución de extracción. Los hisopos modernos tienen un material abrasivo que, además de disolver los residuos mediante el uso de una cabeza de hisopo humedecida, también los elimina mecánicamente de la superficie. En este caso, es importante la presión correcta, que se puede comprobar si el hisopo muestra una ligera flexión. En general, son preferibles las superficies de muestreo rectangulares muestreadas en un patrón de control. Para garantizar un área de muestreo correcta, se recomienda pasar el hisopo por carriles superpuestos y muestrear al menos el área de superficie especificada. Más área de superficie hisopada significa un “peor de los casos” y asegura que se genere un resultado bajo falso debido a una superficie más pequeña hisopada. Después de pasar la torunda, debe quedar en la superficie la menor cantidad posible de solución de extracción, que se utiliza para humedecer previamente el cabezal de la torunda. En casos especiales, puede ser útil limpiar la superficie nuevamente con un segundo hisopo seco. Además, debe tenerse en cuenta que después de los procesos de limpieza con medios tibios o calientes o un paso de secado, la superficie del equipo debe enfriarse a temperatura ambiente.

Dependiendo de la técnica de hisopo, la transferencia de los residuos se lleva a cabo secuencialmente en el paso 2. Aquí, el hisopo se agita en la solución de extracción entre los pasos de hisopo individuales. Después del muestreo, el hisopo generalmente se transfiere a la solución de extracción y se deja allí hasta el análisis. Antes de esto, se puede lograr una extracción mejorada adicional utilizando un agitador vibratorio o un baño ultrasónico. La recuperación de muestras se puede mejorar optimizando la solución de extracción. Esto depende principalmente del tipo y condición del residuo. Sin embargo, la solución de extracción en sí también debe ser fácil de limpiar y, además, no interferir con el análisis.

Autor: Dipl.-Ing. (FH) Robert G. Schwarz, publicado en News Letter ECA 1/3/2023

Les dejo algunos ítems que deberíamos tener en cuenta en nuestro proceso de validación de limpieza:

• Es aceptable un enfoque matricial por productos fabricados en equipos comunes (con métodos / materiales de limpieza comunes).

• Tres “lotes” no se consideran un requisito fijo para la validación, es posible que se requieran más de tres limpiezas para tener en cuenta todas las variables, como la limpieza manual por parte del personal.

• Asegúrese de que antes de comenzar la validación, se desarrolle el método de limpieza (acorde a los niveles que debemos verificar) y se identifiquen las áreas del equipo que se desmantelarán para la limpieza (ejercicio QRM).

• Tenga los métodos analíticos validados y las recuperaciones de muestras establecidas.

• Tenga en cuenta los tiempos de espera (Dirty Holding Time y Cleaning Holding Time) y la duración máxima de la campaña de fabricación.

• Establezca la estrategia continua para realizar pruebas en el cambio de producto en el equipo después de completar la validación.

• Determine la frecuencia continua para la reevaluación de la capacidad de limpieza.

• Asegúrese de que cualquier falla en la limpieza por parte de los Operadores, si se identifica por la verificación visual de producción en segunda persona, por la verificación visual QA / QC o por pruebas analíticas, se registre a través de un proceso de tipo desviación. Esto permitiría evaluar la eficacia de la limpieza durante la revisión de reevaluación o en tiempo real si se producen problemas importantes.

• Entrene a todo el personal relevante, si es posible mediante demostraciones prácticas, como por ejemplo actividades de desmantelamiento del equipo, limpieza del equipo, inspección visual, muestreo por hisopado o enjuague.

• La validación de la limpieza debe basarse en el riesgo con una justificación clara basada en la ciencia registrada para el alcance del enfoque adoptado.

Finalmente, recuerde que los HBEL (límites de exposición basados en la salud) no son solo para establecer límites de limpieza, sino que deben ser una base integral de su control de riesgo de la contaminación cruzada.

Las regulaciones de la FDA con respecto a la validación de limpieza ahora son relativamente antiguas. UNA GUÍA PARA LA VALIDACIÓN DE INSPECCIONES DE LOS PROCESOS DE LIMPIEZA se remonta a principios de los años 90. En este contexto, las cartas de advertencia muestran el “pensamiento actual” de la FDA.

Un ejemplo de esto es una carta de advertencia actual de Anicare. ¿Qué ha sido criticado?

Con referencia al 21 CFR 211.67 (b), la FDA criticó que el informe de validación de la limpieza confirmara que se habían cumplido los criterios de aceptación para los residuos, aunque había valores que excedían el límite. Además, se encontró un límite excedido en la producción de rutina, que no se había investigado. El exceso de límite fue identificado por la FDA como crítico con respecto a la contaminación cruzada para el tanque correspondiente.

Anicare respondió que validarían un nuevo procedimiento de limpieza.

Esta simple respuesta no fue suficiente para la FDA. La FDA espera una consideración más amplia, también con respecto a otros procesos de validación de limpieza y un calendario para completar las ejecuciones de validación de limpieza. Se requiere explícitamente proporcionar:

Un plan que muestre cómo los procesos de limpieza, las prácticas y los resultados del estudio de validación se evalúan para cada equipo de fabricación multipropósito.

Una razón científica para la estrategia de validación de limpieza que muestra que los procesos de limpieza son efectivos.

Un resumen sobre la actualización del protocolo de validación de limpieza con, al menos, los peores escenarios:

– Evaluación de los medicamentos con mayor toxicidad.

– Evaluación de medicamentos con respecto a la menor solubilidad en sus productos de limpieza.

– Evaluación de las características de los medicamentos difíciles de limpiar.

– Muestreo de hisopado de los lugares más difíciles de limpiar.

La FDA también requiere una descripción general de los SOP actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procesos de limpieza de nuevos productos, procesos y equipos.

Retrospectivamente, la compañía debe proporcionar a la FDA una evaluación de riesgo de los medicamentos afectados por el programa de limpieza inadecuado y aún en el mercado estadounidense dentro de la fecha de vencimiento.

Independientemente de las deficiencias en la validación de la limpieza, también se criticó la validación insuficiente del proceso con respecto a la homogeneidad dentro de un lote. Como medida correctiva, la FDA requiere un programa de validación basado en datos y fundamentado científicamente que identifique las fuentes de variabilidad y también demuestre su control. Esto se aplica a los procesos de fabricación y envasado. Esto incluye demostrar la idoneidad del equipo, la calidad constante de las materias primas y la determinación de las capacidades y la confiabilidad de cada paso de fabricación.

Puede encontrar la Carta de advertencia completa en el sitio web de la FDA.

Publicado en la Newsletter de la ECA (10/04/2019)

Este artículo tiene por objetivo adoptar los requisitos de la nueva guía de la EMA (European Medicines Agency) para determinar los límites de exposición de salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes productos medicinales en instalaciones compartidas

validacion de limpieza

  1. Criterios de aceptación para los residuos

La justificación científica para la determinación del ACQ para una limpieza se basa en la premisa de que la dosis diaria máxima de un producto no debe contener un nivel de residuos del producto anterior que pueda causar cualquier efecto adverso (farmacológico o toxicológico) si un individuo se expone a esa dosis todos los días durante toda la vida.

ACQ = (PDE) x (tamaño más pequeño del lote de producto siguiente)/(MDD del producto siguiente)

Donde:

ACQ (Acceptable Carryover Quantity): La máxima cantidad permitida de una sustancia monitoreada que puede ser arrastrada en el siguiente lote a elaborar.

PDE (Permitted Daily Exposure): una dosis de una sustancia específica que es improbable que cause un efecto adverso si un individuo es expuesto a esa dosis o menores dosis cada día durante toda su vida.

MDD (Maximun Daily Dose): la dosis máxima de una sustancia activa típicamente administrada a un paciente en un período de 24 hs.

  • Datos para la PDE,

La fuente de la PDE se basará en todos los datos farmacológicos y toxicológicos disponibles, incluyendo tanto los datos clínicos y no clínicos.

La PDE debería ser revisada de forma rutinaria con una frecuencia no mayor a 5 años. Si la PDE cambiara como parte de esta revisión, el proceso de cleaning validation debe ser revisado y documentado a través de un control de cambio.

  • Límites de aceptación para un equipo dedicado

La limpieza entre lotes de la misma etapa para el mismo producto (por ejemplo, varias granulaciones de un lote que luego se mezclan para su compresión) normalmente no es requerida, a menos que haya evidencia desde Desarrollo o Transferencia de Tecnología de cualquier problema (por ejemplo, degradación).

Una limpieza simple entre lotes durante una campaña de producción debe considerarse siempre que sea posible.

En ambos casos, deben ser establecidos límites de tiempo entre las limpiezas.

Donde la limpieza se lleva a cabo en un equipo dedicado, el mínimo criterio de aceptación es que el equipo esté visiblemente limpio.

Cuando se requieren fabricar lotes del mismo producto pero con diferentes dosis de API por lote, la dosis más baja debe producirse primero (menor a mayor). Esto es particularmente importante en la producción de formulaciones líquidas.

  1. Determinación de los niveles de residuo

La superficie de muestreo (Prueba de hisopado) proporciona datos cuantitativos para los residuos de una superficie dada. Resultados de las pruebas de hisopo individual de diferentes partes del equipo dan lugar al residuo total medido (MC = Measure Carryover) para la comparación con el ACQ calculado para el cambio de producto.

El MC debe ser menor que el ACQ.

Los resultados de las pruebas Hisopo deben ser corregidos por el factor de recuperación determinado previamente.

  • cantidad permitida para cada Hisopo

Partiendo del supuesto de una distribución uniforme del producto remanente en el equipo, es posible calcular la cantidad de producto que se obtendría por cada hisopo si la cantidad remanente es igual al ACQ.

Cantidad permitida por hisopo = ACQ x Superficie muestreada (por hisopo)/ Superficie total del tren de equipos

Si todos los resultados de hisopado están por debajo de esta cantidad permitida entonces el MC será menor que el ACQ y el equipo está limpio.

Cuando uno o más resultados de hisopado individuales son mayores que esta cantidad es entonces necesario calcular la MC para demostrar la limpieza. Es permisible para hisopos individuales resultados mayores que la cantidad permitida siempre y cuando el MC sea menor que el ACQ.

Es recomendable como una buena práctica que ningún hisopo individuo debe ser mayor que 10 veces la cantidad permitida para cada hisopo (para cubrir la incertidumbre en la toma de muestras y la determinación de arrastre), sin embargo, si se supera este valor x10, una investigación y evaluación debería llevarse a cabo .

  • MC

La cantidad de residuos se calcula sumando los resultados de hisopados individuales multiplicado por el área de cada parte de cada equipo.

  • Cómo sigo si el residuo total (MC) es mayor de lo permitido por la ACQ?

Si el proceso no está validado, debo efectuar una limpieza adicional y revisar el procedimiento de limpieza para su ajuste y validación. Toda actividad adicional debe ser documentada adecuadamente.

Si el proceso de limpieza está validado, debo iniciar un desvío para determinar la causa de la falla y el impacto debe ser investigado a fin de establecer si el proceso de limpieza tiene que ser cambiado y revalidado.