Archivo del September, 2022

La validación de limpieza es una actividad requerida dentro de la Industria Farmacéutica.

Desde las regulaciones y los estándares de la Industria, la validación de limpieza es reconocida como una actividad de suma importancia para establecer que la contaminación cruzada de un producto está controlada de manera de asegurar la calidad del producto y la seguridad del paciente.

Es una actividad continua dentro de las cGMP, la cual necesita una inversión significativa de recursos y de tiempo.

Si tomamos como una referencia la guía ISPE, Validación de limpieza para el siglo 21, uno de los objetivos que desarrolla es la aplicación del análisis de riesgo basado en la ciencia, en el proceso de validación de limpieza.

Análisis de riesgo de la limpieza

Riesgo de acuerdo a los principios de la ICHQ9 es función de la severidad del peligro y la probabilidad de ocurrencia.

Para los propósitos de la validación de limpieza, podemos definirlo como:

Riesgo = Fc (Severidad del residuo, Prob. aparición del residuo, Detectabilidad del residuo)

El nivel de esfuerzo, formalidad y documentación del proceso de QRM (Quality Risk Mangement) debe ser proporcional al nivel de riesgo del proceso de limpieza.

Análisis de Riesgo de la limpieza

El objetivo de la inspección es asegurar que las bases para todo límite están justificadas científicamente, por lo tanto los límites deberían ser determinados a partir del peligro que el residuo del proceso representa. Esto puede ser determinado desde la revisión de la toxicidad de los mismos residuos.

El ADE (límite de exposición diaria aceptable), puede ser usado como una medida de severidad del peligro de la sustancia, y a partir del mismo efectuamos el cálculo del MSC (Máxima cantidad arrastrada permitida segura).

Además debe ser considerado el peligro potencial aportado por el diseño del equipo, por ejemplo considerar que el equipo sea fácil de limpiar, inspeccionar y muestrear.

En cuanto a los agentes de limpieza, los mismos deben ser seleccionados en base a principios científicos y con conocimiento de los peligros que pueden representar. Es deseable que los mismos estén incluidos dentro de la lista GRAS (Generally Recognized As Safe), en caso que no se encuentren dentro de esta lista, puede ser usado el ADE del mismo para determinar su nivel de riesgo.

También se debe evaluar el peligro de una posible carga biológica remanente y la posibilidad de proliferación microbiológica durante o después de un proceso de limpieza y los peligros que esto representa. Por ejemplo, es necesario abordar los peligros que se presentan al mantener el equipo en estado sucio o limpio.

Exposición de la limpieza

Luego que el peligro de una sustancia ha sido identificado, a partir de su ADE se determina la MSC (máxima cantidad permitida segura), siguiendo las etapas para minimizar y evaluar los niveles posibles de exposición.

Antes de usar un SOP de limpieza, debe ser efectuado un análisis de riesgos (RA) por ejemplo utilizando FMEA. Se calcula el RPN (Risk Priority Number), a partir de la severidad del residuo, el nivel del residuo y la posibilidad de detectarlo. Cuando el RPN es alto, deben ser tomadas acciones de mitigación de forma de disminuir el riesgo.

Si el riesgo no puede ser reducido a nivel aceptable, el producto podría requerir equipos dedicados para su elaboración o el uso de elementos desechables.

Cuando el RA indica que la contaminación microbiológica es una preocupación, tales como equipamiento estéril, holding time de equipos, etc. Deben ser obtenidos y evaluados datos, para determinar el nivel de exposición. Caso contrario, los datos microbiológicos pueden no ser necesarios.

Detección de limpieza

La habilidad para detectar un residuo cuando está presente, es un factor importante en la reducción del riesgo.

Hay distintos métodos para la determinación de residuos, inspección visual, TOC, conductividad, HPLC, etc.

La inspección visual de determinados residuos, método usado para la verificación de la limpieza, apropiado para productos de bajo riesgo.

La conductividad, es otro método utilizado para la detección de presencia de productos de bajo riesgo. Es muy utilizada para la detección del punto final en los sistemas CIP (Clean In Place).

TOC, Carbono Orgánico Total, es una herramienta poderosa, simple y rápida, aunque inespecífica para la detección de residuos de limpieza.

HPLC, herramienta muy sensible, específica, para detectar residuos. Es de amplio uso para la detección de residuos de validación de limpieza. Es el método cuando los anteriores no pueden ser utilizados. usualmente se parte del método de valoración del activo y se lo adapta al nivel de trazas y luego se valida.

Debemos disponer de procedimientos de limpieza que nos aseguren procesos de limpieza de alta Capacidad y en el caso de sustancias de alta toxicidad, disponer de un monitoreo apropiado de los mismos.

La evaluación de los datos con respecto a la criticidad es esencial y, hasta cierto punto, no es una actividad trivial. Los datos deben evaluarse en particular con respecto a la seguridad del paciente y/o la calidad del producto.

El término “datos críticos” aparece en un solo lugar en las Directrices GMP de la UE:

“4.27 – Debería existir un sistema para indicar observaciones especiales y cualquier cambio en los datos críticos”.

El Anexo 11 de GMP de la UE también menciona datos críticos en un solo lugar.

“6. Chequeos de exactitud: para los datos críticos ingresados ​​manualmente, debe haber una verificación adicional sobre la precisión de los datos”.

Esto proporciona una base legal para revisar la entrada de datos críticos. Por lo tanto, una segunda persona debe verificarlo. Una alternativa sería un sistema computarizado validado.

Ejemplo:

La temperatura se mide en un tanque de agitación. Esta medición es parte del informe de lote y es relevante para la liberación. La temperatura se lee manualmente y se documenta manualmente. En este caso, se requiere una segunda persona para verificar la exactitud de los datos (principio de doble verificación).

O

La temperatura se registra electrónicamente a través de un sistema computarizado y se guarda electrónicamente. En este caso, habría que validar el sistema informático.

Volviendo a la evaluación de la criticidad de los datos: ni la sección 4.27 ni el Anexo 11 (sección 6) proporcionan mucha información sobre qué datos son críticos y cuáles no. No existe una definición legal de datos críticos en el entorno GMP. Si uno observa las diversas directrices y estándares en el área GMP, se puede encontrar una definición de datos críticos en VDI/VDE 3516 Parte 5 sobre “Validación en el entorno GxP – Tipos de datos crudos (raw data)”:

“Datos críticos:

Datos que tienen un impacto potencial en la seguridad del paciente, la calidad del producto y la integridad de los datos”.

Es decisión de la empresa (fabricante de productos medicinales) definir los datos a incluir.

La pregunta crucial es sin duda: ¿Existen datos relevantes para GMP que no sean críticos?

Esto no puede responderse unívocamente a partir del contenido de las bases legales vigentes. Sin embargo, la respuesta es “No”. Sin embargo, existen diferencias en la criticidad de los datos. La Figura 1 muestra un ejemplo correspondiente. Una clasificación de tres niveles tiene sentido:

Todos los datos son relevantes desde el punto de vista GMP, sin embargo varía la criticidad.

La criticidad es alta, media o baja.

PI 041 BUENAS PRÁCTICAS PARA LA GESTIÓN E INTEGRIDAD DE DATOS EN ENTORNOS REGULADOS GMP/GDP proporciona información sobre datos críticos, lo que también demuestra su importancia.

Ejemplo:

“5.4 Criticidad de los datos: por ejemplo: para una tableta oral, los datos del ensayo API generalmente tienen un mayor impacto en la calidad y seguridad del producto que los datos de friabilidad de la tableta”.

El documento destaca la importancia de los datos en términos de su influencia en decisiones como la liberación de lotes.

“5.4 Criticidad de los datos

5.4.1 La decisión en la que influyen los datos puede diferir en importancia y el impacto de los datos en una decisión también puede variar. Los puntos a considerar con respecto a la criticidad de los datos incluyen:

¿En qué decisión influyen los datos?

Por ejemplo: cuando se toma una decisión de liberación de un lote, los datos que determinan el cumplimiento de los atributos críticos de calidad son normalmente de mayor importancia que los registros de limpieza del almacén”.

Tomado de la News Letter de la ECA – 06.02.2019