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La calidad de los productos es un objetivo inherente de las compañías farmacéuticas. Es su misión desarrollar y producir productos,  y entregar esos productos a los pacientes de forma segura. Sin embargo seguimos teniendo recalls, clausura de laboratorios, prohibiciones de productos, etc.
Quality by Design (QbD) ha impulsado a la industria a construir controles de calidad al inicio del ciclo de vida de un producto farmacéutico.
La FDA está buscando inputs de la industria sobre las métricas esenciales para el control de calidad para tomar decisiones basadas en el riesgo, quiere medidas objetivas de la performance de los sistemas de calidad del laboratorio, o sea busca ver métricas del producto y del laboratorio, para la comparación de tendencias a lo largo de la industria.

El uso de métricas parecería evidente para los gerentes de calidad y de Compliance, pero son un poco más resistidas por sus otros pares en general.

Podríamos pensar en cuales son los principales objetivos y beneficios del uso de métricas:

  • Eliminar la subjetividad
  • Proporcionar un punto de referencia y visibilidad para la mejora continua
  • Asegurar el entrenamiento paralelo a través de múltiples funciones operativas, incluyendo garantía de calidad, operaciones y producción.

Métricas vs. Datos

Cuando pienso en este tema, recuerdo a E. Goldratt en el “Síndrome del Pajar” donde hace mención a que tenemos muchísimos datos, pero no siempre tenemos la información que necesitamos.

Aquí podríamos decir que tenemos cientos de miles de datos, a menudo desorganizados, inaccesibles e intrascendentes como herramientas de calidad.

Les dejo algunas métricas recomendadas para el laboratorio:

  1. % de Resultados OOS
  2. Tasa de Efectividad de CAPAs
  3. % Rechazo de lotes
  4. % de desvíos
  5. % de reclamos
  6. Capacidad de procesos (Cpk)

Curiosamente, estas métricas identificadas pueden generar luces rojas iniciales, tendencias que nos permiten preguntarnos:

¿Comenzó la desviación con la instalación de nuevos equipos o sistemas?

¿Se ha contratado un nuevo personal o se ha reducido la mano de obra existente?

¿Hay un nuevo gerente?

¿Se han cortado los presupuestos para el mantenimiento del equipo de producción?

También es interesante efectuarse estas u otras preguntas cuando las métricas muestran tendencias de mejora.

Sobre la base de esas respuestas, en el caso de tendencias negativas deberíamos encontrar las causas y generar planes de acción adecuados.

Las respuestas y acciones posteriores basadas en métricas útiles y precisas determinarán la calidad y el cumplimiento de una empresa.

Con el enfoque de la FDA sobre las métricas, la performance y la calidad, la forma en que una empresa recopila y usa métricas también identificará el riesgo de una empresa por fallas de calidad y si estos riesgos merecen mayor control e inspecciones por parte de la FDA.

Les dejo este par de preguntas para pensar:

¿Por qué tan pocas organizaciones integran con éxito las métricas en sus sistemas operativos?

y

¿Por qué seguimos viendo Recalls de productos muy comunes, cierres de plantas, acciones de cumplimiento y escasez de medicamentos?

Cualquier evaluación de integridad de datos dentro de una operación de laboratorio manual o electrónica debe basarse sobre un análisis de riesgo vs. las características detalladas en la tabla adjunta y utilizando el ciclo de vida de los datos (recolección, procesamiento, revisión y reporte de los datos).

imagen12_integridad-de-datos

Característica Definición
Atribuible ¿Quién adquirió los datos o realizó una acción y cuándo? Si un registro es modificado por quién y porqué.

Esto debería ser claro quien crea un registro y cuando. De todos modos, debería ser claro quien hace una enmienda en un registro, cuando y porqué.

Legible Los datos deben ser registrados de forma permanente en una forma duradera y fácil de leer.
Contemporáneo Los datos deben ser registrados al mismo tiempo que el trabajo es efectuado con marca de fecha y hora.

Esto significa que la evidencia o los resultados de los tests son registrados como son observados, de esta forma permite la reconstrucción de los eventos alrededor de los datos.

Original La información registrada deben ser datos originales (datos crudos) o una copia certificada del proceso.

Los datos NO deben ser transcritos de u a fuente a otra sin justificación y control certificado del proceso in place.

Exacto Sin errores o ediciones efectuadas sin enmiendas en los documentos.

La información registrada es correcta.

El análisis de riesgo es el proceso de identificar los peligros y los modos de falla y evaluar las consecuencias potenciales de esos peligros. Esto es críticamente dependiente de que la gente con el correcto conocimiento sea involucrada.

Los análisis de riesgos de calidad comienzan con una descripción bien definida del problema, una pregunta de riesgo o un análisis de un área de riesgo particular. En el caso de integridad de datos el proceso de laboratorio individual debe ser mapeado en detalle, comenzando por la preparación de la muestra, a través de los resultados de verificación / aprobación y finalizando con el archivo y recuperación de los datos.

Una vez que el proceso fue analizado para las áreas de riesgo crítico de integridad de datos, por ej. cuál es el riesgo y que impacto podría tener sobre la calidad del producto y la seguridad del paciente, entonces pueden ser asignadas etapas de mitigación.

El proceso de análisis debe seguir las siguientes preguntas (por ejemplo):

  • ¿Qué podría salir mal?
    • Datos han sido perdidos
    • Los sistemas fallan y no hay un plan de business continuity (continuidad del negocio) in place
    • Los datos no están siendo registrados
    • Los datos no están siendo verificados
    • El audit trail no está siendo revisado
    • El audit trail no está encendido
    • El entrenamiento y la concientización del instrumento es inadecuado
    • Los passwords están siendo compartidos
    • Los resultados no son atribuibles, etc.
  • ¿Cuál es la probabilidad de que esto salga mal?
  • ¿Cuáles son las consecuencias (severidad) para la calidad del producto o la seguridad del paciente?
  • La falla ¿Será detectada? ¿Cómo?

Hay muchas herramientas y técnicas que pueden ser usadas para ayudar a identificar peligros y /o modos de fallas y evaluar los riesgos. No hay una sola herramienta o técnica que cumpla con todos los requerimientos.

Novedades

30 de junio de 2016
Se encuentra abierta la preinscripción a FOPEVISA Federal, un programa de actualización profesional en vigilancia sanitaria, dirigido a agentes fiscalizadores en medicamentos y productos médicos en los ministerios de salud provinciales.
24 de junio de 2016
El día 22 de junio, se llevó adelante una reunión de trabajo bilateral entre funcionarios de la ANMAT y de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de América (FDA, por sus siglas en inglés).

Si revisamos los nuevos lineamientos para la Validación de procesos, vamos a encontrar la etapa 3 correspondiente a la Verificación Continua del Proceso (VCP), cuya finalidad es: Demostrar que el proceso permanece en un estado de control.

Esto es un requerimiento para aquellos que actualmente exportan (o planean hacerlo) productos a USA o a la Comunidad Europea.

Validación de procesos_flujograma

 

Para ello es necesario:

  • Implementar sistemas que permitan detectar excursiones del proceso no previstas.
  • Reunir y analizar la información y datos acerca del desempeño del proceso.

Para los interesados, les dejo una serie de preguntas, las cuales les permitirá autoevaluarse en cuanto al cumplimiento de estos lineamientos:

  1. Tiene (en borrador o finalizado) un procedimiento para manejar la VCP?
  2. Tiene (en borrador o finalizado) un procedimiento para análisis o tendencia de datos?
  3. Elabora o empaca algún producto que tiene registrada la metodología VCP para el mantenimiento en curso del ciclo de vida de validación?
  4. Calcula regularmente el Cpk (capacidad de proceso) para materiales, controles en proceso (IPC), parámetros críticos del proceso o atributos críticos de calidad (resultados de liberación)? Si sí, quién (qué role) efectúa dichos cálculos?
  5. Confecciona regularmente Cartas / tendencias de materiales, controles en proceso (IPC), parámetros críticos del proceso o atributos críticos de calidad (resultados de liberación)? Si sí, qué role efectúa dichos tendencias?
  6. Qué métodos de análisis estadísticos utiliza? (ej. Cartas de control Shewhart, Western Electric Rules, Cartas Cusum, cartas de rango móvil, etc.)
  7. Qué herramientas de análisis estadísticos utiliza? (ej. CARS, CLIMB, Excel, Minitab, SAS, Quality Companion, etc.)
  8. Qué job roles o departamentos revisan la capacidad de proceso y / o la tendencia de performance, y con qué frecuencia?
  9. Cómo define cuáles parámetros monitorear?
  10. Cómo define con qué frecuencia monitorear los parámetros?
  11. Cómo se maneja ante la identificación de tendencias o cambio de una etapa?
  12. A partir de que documentos o sistemas tendría que obtener los siguientes datos: atributos de materiales, parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad (IPC o resultados de liberación).
  13. Actualmente usa en su laboratorio un LIMS? Si no, qué sistema es utilizado para registrar los resultados de Control de Calidad (QC)?
  14. Actualmente usa en su laboratorio las funciones de límites de alerta o tendencias de su LIMS?
  15. Su laboratorio tiene un equipo de primera línea o individuos de apoyo técnico?
  16. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema de recopilador de datos históricos? Ej. Wonderware, Aspentech
  17. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema inteligente de procesos? Ej. Discoverant
  18. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema de Batch Records Electrónicos?

Esperamos que el cuestionario les sea de utilidad y por último les dejo para quienes aún no hayan comenzado con este tema, un curso “In Company” sobre el tema:

Buenas Prácticas de Documentación - Taller In Company

Data Integrity (Integridad de los datos) (*)
La integridad de los datos es un tema que actualmente recibe mucha atención por parte de la industria, y las agencias regulatorias como por ejemplo la FDA, la MHRA entre otras. Integridad de los datos es lo opuesto de corrupción de datos, lo cual es una forma de pérdida de datos.

Desafortunadamente los problemas de integridad de datos dentro de la industria farmacéutica no son nuevos y se han dado observaciones relacionadas a este tema en las inspecciones regulatorias.
Para aclarar, integridad de los datos no se limita sólo a los sistemas informáticos y al laboratorio, cualquier cambio no intencionado de datos como consecuencia de un almacenamiento, recuperación y operación de procesamiento, incluyendo mala intención, fallo de hardware inesperado y error humano es una falla de la integridad de los datos. Sólo requiere un único incumplimiento para poner todo el trabajo llevado a cabo por una empresa bajo sospecha.

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La integridad de los datos puede verse comprometida de varias maneras:

  • Por error humano accidental:
    • Los datos se introducen o se omiten por error
    • Falta de conocimiento o entrenamiento
  • Deliberadamente,con la intención de engañar,ya sea mediante la falsificación o fraude:
    • Selección de resultados satisfactorios y eliminar los fuera de especificación.
    • Los cambios no autorizados o manipulación de los datos.
  • Errores que se producen cuando se transmiten datos de un ordenador a otro.
  • Compartir contraseñas.
  • Los cambios en los datos a través delos errores de software o del hardware.
  • Datos tomados que no están respaldados y podrían perderse.
  • Los cambios en la tecnología, en donde un elemento se sustituye cuando se convierte en obsoleto o ya no es soportable, haciendo que determinados elementos como los discos se trasformen en viejos, ilegibles, inaccesibles.

Con el fin de prevenir y detectar estos incidentes, debemos asegurarnos de seguir ciertos lineamientos regulatorios y procedimientos dentro de cada empresa, y a estos debemos sumarle una correcta formación del personal, una cultura de apertura y confianza y un buen monitoreo de los sistemas y procesos de la planta.
Un gran número de los problemas de integridad observados por las autoridades regulatorias en empresas ocurren dentro del laboratorio. Estos incidentes pueden clasificarse en las siguientes situaciones:

  • Alteración de datos originales y registros (por ejemplo, el uso de líquido corrector).
  • Múltiples análisis de ensayo con la misma muestra sin una justificación adecuada.
  • La manipulación de un procedimiento analítico mal definida y análisis de datos asociado con el fin de obtener resultados
  • Creación de los resultados de pruebas aceptables sin realizar la prueba.
  • Sobre escribir datos y al hacerlo, eliminar los datos originales.

En el contexto de integridad de los datos de laboratorio dentro de un entorno GMP, este se puede definir como: generar, transformar, mantener y asegurar la exactitud, integridad y consistencia de los datos a través de todo su ciclo de vida en el cumplimiento de la normativa aplicable. Esta definición es coherente con uno de los principios de la ICH Q10 sobre Farmacéuticos Sistemas de Calidad, el cual analiza los procesos del ciclo de vida.
Con el fin de asegurar los datos se generan, utilizan y almacenan en el camino correcto deberíamos preguntarnos si los datos son:

  • Atribuibles: ¿Quién adquirió los datos o realizó una acción y cuándo?
  • Legibles: ¿Puedes leer los datos registrados por ejemplo en un batch record?
  • Contemporáneos: documentado en el momento que se efectúa la actividad
  • Originales: puede ser un escrito, una impresión o una copia certificada
  • Precisos: No hay errores o con correcciones correctamente documentadas
  • Completos: Están todos los datos, incluidos repeticiones o re análisis efectuados sobre una muestra
  • Consistentes: Todos los elementos del análisis, como la secuencia de eventos, siguen en y son de fecha o marca de tiempo en una secuencia esperada
  • Permanentes: Registros en documentos oficiales y/o medios electrónicos, no hay registros en pedazos de papel, o post-it.

Recuerden que con el hallazgo de un solo caso de falla en la integridad de datos se ven comprometidos todos los datos generados y la credibilidad de la empresa, ya que uno o más ejemplos de falsificación plantea una pregunta obvia: ¿Cuántos casos más de incumplimiento puede haber?.

La búsqueda de garantizar la integridad de datos dentro de cualquier organización es de suma importancia, las consecuencias de hacerlo mal son muy costosas y se necesita mucho tiempo para recuperar la confianza perdida. Por eso es sumamente importante que las personas estén capacitadas y sean conscientes de la importancia de la integridad de los datos.

Si Ud. está interesado en entrenar a su personal en este tema, consúltenos en info@cgmpdoc.com, nosotros podemos efectuar un entrenamiento “In Company” para su equipo o también disponemos de un material de entrenamiento para que Ud. efectúe el entrenamiento en sus instalaciones.

(*) Definición

La exactitud y la consistencia de los datos almacenados, indicado por la ausencia de cualquier alteración de datos entre dos actualizaciones de un registro de datos. Se impone integridad de los datos dentro de una base de datos en su etapa de diseño mediante el uso de reglas y procedimientos estándar, y se mantiene mediante el uso de comprobación de errores y rutinas de validación.

Novedades

Reunión Entre la ANMAT y la FDA

Autoridades y representantes de la ANMAT y la FDA se reunieron hoy en la sede central de esta Administración, con el objeto de fortalecer el vínculo e intercambio de información, en el marco del nuevo paradigma de “ciencia reguladora”.

Productos Para la Salud no Autorizados: Publicidad Engañosa en Internet

La ANMAT advierte sobre el incremento de sitios en internet y redes sociales en los cuales se promocionan productos de presunto origen herbario para el uso terapéutico o la prevención de enfermedades.

De acuerdo a las cGMP, los proveedores de materiales para elaborar productos deberían cumplir con los preceptos de la regulación, incluyendo el control de cambios.

La industria ha evolucionado y desarrollado procedimientos para calificar los proveedores críticos de manera de asegurar su cumplimiento de las cGMP. En los últimos años ha habido esfuerzos globales para proveer estándares que incluyen lo siguiente:

  • Una demanda por parte de clientes para proveedores para que sean abiertos y transparentes
  • ICH Q7A, una GMP para APIs que incluye el concepto de control de cambios
  • IPECs (International Pharmaceutical Excipients Council), GMP para excipientes que incluyen un párrafo sobre control de cambios y además tiene una guía sobre control de cambios.
  • La FDA, USP y la Farmacopea Europea tienen iniciativas para trabajar en conjunto con proveedores y clientes para determinar el efecto de la variabilidad de los excipientes sobre la producción de medicamentos.

Está aumentando la presión para lograr un mayor entendimiento mutuo entre clientes y proveedores sin embargo uno de los factores que impide el progreso es el manejo de los cambios. Para ello debemos entender y responder la siguiente pregunta: ¿Cuál es la importancia de un cambio y que se requiere para entender el impacto del cambio en la calidad del producto?

Cuando la cuestión es planteada a un proveedor, el se hace las siguientes preguntas:

  • Hasta qué punto el cambio afecta a mis clientes, ¿Qué tengo que informarles? ¿Cuánto detalle debo darles sobre el tema?
  • ¿Hasta qué punto la confidencialidad de mi proceso de ser comprometida?

Una solución para estas situaciones se encuentra en tener un procedimiento, política o guía sobre control de cambios y además disponer de un Acuerdo de Calidad entre cliente y proveedor, donde claramente se mencionen estas situaciones.

Muchos proveedores son plenamente concientes de la necesidad de un sistema de control de cambios porque ellos también tienen proveedores con los cuales deben manejarse adecuadamente para minimizar el impacto del cambio.

 

Artículos relacionados:

Evaluación de proveedores/promo

Sistema de control de cambios/promo

Evaluación de proveedores

Evaluación de proveedores I

Flujograma de sistema de control de cambios

Sistema de control de cambios

Sistema de control de cambios I

 

Estas son unas de las principales causas de observaciones regulatorias reportadas por las agencias más importantes:

Manejo de resultados OOS

Durante el año 2011, 10 empresas recibieron Warning Letters de la FDA debido al manejo incorrecto de los resultados OOS (fuera de especificaciones).
Algunos ejemplos mencionados en el artículo que adjuntamos son:

y un par de links que pueden serle útiles:

Manejo de resultados OOS: http://wp.me/p1Hn5Y-1n

Promoción: http://wp.me/p1Hn5Y-cd

Contaminación microbiana
La MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) reportó 31 observaciones de contaminación microbiana el año pasado (2011), frente a las 15 reportadas en el año 2010.
Este aumento lleva a la contaminación microbiana al Top 3 de los defectos de producción más comunes hallados por la MHRA.
Delante de la contaminación microbiana en cuanto a la cantidad de observaciones están:

·         La contaminación química o física (algunos ejemplos relacionados con el sistema de HVAC)

·         La documentación de fabricación

 Les dejo el enlace del artículo:

http://www.in-pharmatechnologist.com/Product-Categories/QA-QC/MHRA-sees-cases-of-microbial-contamination-double-in-2011?utm_source=copyright&utm_medium=OnSite&utm_campaign=copyright

Investigaciones
Desde 2007, la misma deficiencia, ha encabezado la tabla. Fallas vinculadas a las investigaciones de las anomalías fueron la deficiencia más común una vez más.
Numerosos ejemplos de estas deficiencias se dan, entre ellos:

“Un gran número de investigaciones se observa que no se cerraron de manera oportuna, o donde permanecen abiertos un número de meses más allá del tiempo de cierre estipulado espera”.

Les dejo algunos links que pueden serle de utilidad:

Promo de manejo de desvíos: http://wp.me/p1Hn5Y-9j

Sistema de manejo de desvío: http://wp.me/p1Hn5Y-3Z

Resolución de problemas: http://wp.me/p1Hn5Y-4T

 

 

Rara vez los problemas relacionados al incumplimiento de las cGMP están asociados a empleados deshonestos o proveedores que intentan intencionalmente debilitar los procesos o productos de la compañía. En estos casos las acciones a tomar son fáciles, y pasan por el reemplazo de cualquiera de las dos partes.

Sin embargo con mayor frecuencia, esto se debe a situaciones sistemáticas que pueden ser por conocimiento inadecuado, pobre entrenamiento e insuficiente supervisión.

Una compañía puede mostrar un programa de entrenamiento sólido durante años, sin embargo la capacitación es tan buena como los resultados que produce.
El inadecuado entrenamiento está dentro de los top de incumplimientos de acuerdo a la evaluación de los últimos años efectuada porla FDA.

Ahora muchas veces no preguntamos: ¿Porque no se incorporó el entrenamiento?

Una breve versión diría: Cuando la conducta del trabajador es consistentemente de no cumplimiento, el entrenamiento resulta ser inefectivo.

Algunas preguntas a esta situación de incumplimiento pueden ser:

¿Porque no hizo el trabajo? o  ¿No sabían que no estaba funcionando?

Ambas indican un gap peligroso que no puede ser cubierto por el simple agregado de otro curso.

Es importante efectuar un análisis ubicando tendencias, por sector, por personal, por turno, etc. identificando la causa raíz. Y buscando además la comprensión de las personas de la importancia del mismo.

Los programas de capacitación para ser realmente eficaces, deben ser continuamente revisados, repensados ​​y adaptados para satisfacer las necesidades de la industria, su empresa y el estudiante individual.

Les dejo unos links de artículos relacionados al tema: