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Durante su visita a un laboratorio contratado de EE. UU., los inspectores de la FDA encontraron violaciones básicas de GMP en las siguientes áreas:

  • Manejo de resultados OOS (21 CFR 211.192).
  • Falta de verificación de los métodos de prueba (21 CFR 211.165(e))
  • Falta de integridad de los datos electrónicos (21 CFR 211.68(b))

Una mirada más cercana a las deficiencias descritas arrojará luz sobre por qué violan las reglas básicas de GMP en el laboratorio y por qué las respuestas de la empresa se consideraron inadecuadas, lo que finalmente condujo al envío de esta WL.

Manejo de resultados OOS

Después de que una prueba analítica arrojara resultados OOS, las mediciones se llevaron a cabo con una nueva preparación de muestra. De acuerdo con los procedimientos compatibles con GMP, primero se debería haber llevado a cabo una investigación de causa raíz para aclarar el motivo de los resultados OOS. Al revisar los documentos, los inspectores de la FDA también notaron que el SOP para el manejo de los resultados de OOS no contenía ninguna regulación correspondiente y obviamente le dio libertad al personal del laboratorio para proceder con tales casos, lo cual no es compatible con las reglas de GMP.

Los requisitos para manejar los resultados OOS se describen en la Guía para la investigación de resultados de pruebas fuera de especificación (OOS) de la industria para la producción farmacéutica.

La respuesta del laboratorio contratado a esta carta de deficiencia se limitó a afirmar que el SOP se había actualizado en consecuencia. Sin embargo, la FDA consideró inadecuada esta respuesta debido a que aún faltan regulaciones sobre la invalidación de los resultados de OOS. Además, no se realizó una revisión retrospectiva que pudiera haber servido como evidencia para identificar e investigar completamente todos los resultados de OOS.

Falta de verificación de los métodos de prueba

El laboratorio siempre utilizó el mismo método analítico para la determinación del contenido de la sustancia activa en productos terminados con diferentes formulaciones, sin proporcionar evidencia en cada caso de que el método también era adecuado para este propósito. De la misma manera, es decir, sin prueba de idoneidad, también se utilizaron los mismos métodos de la farmacopea para probar microorganismos en diferentes productos.

La FDA consideró que los datos obtenidos con los métodos de prueba no estaban libres de errores (precisos) y calificó como inadecuado el marco de tiempo dado en la respuesta para la realización posterior de los estudios de verificación del método.

Falta de integridad de los datos electrónicos

Los inspectores de la FDA encontraron que no se cumplían dos requisitos fundamentales de GMP relacionados con el manejo de datos electrónicos:

  • Control de acceso a los datos electrónicos
  • Audit Trail

El acceso a estos datos no estaba adecuadamente protegido, es decir, era posible eliminar registros. Además, no había rastro de auditoría en el software de procesamiento de datos de HPLC y cromatografía de gases y, por lo tanto, no había control sobre la posible manipulación de datos.

En sus comentarios a la FDA, la empresa aseguró que se había contactado a los fabricantes de los sistemas de cromatografía para actualizar el software en consecuencia. Sin embargo, dado que no se llevó a cabo una evaluación de estos sistemas con respecto a posibles eliminaciones de datos y riesgos potenciales para la calidad de los productos finales, la FDA también calificó estos comentarios como “inadecuados”.

Después de la descripción de las violaciones de GMP, la carta de advertencia contiene una breve sección sobre la opinión de la FDA sobre las responsabilidades de un laboratorio contratado. La declaración central de este pasaje es:

La FDA considera que el contratista es una extensión del sitio de producción del cliente. Las deficiencias de GMP en el contratista, por lo tanto, en principio, suponen un riesgo para la calidad de los medicamentos del cliente. De ello, la FDA deriva la obligación urgente de que el contratista informe a sus clientes de forma inmediata y completa sobre problemas con las analíticas.

Tomado del boletín de GMP de ECA – Abril 2022.

Los requisitos para la validación de la limpieza no están muy claramente definidos en las normas GMP de EE. UU. 21 CFR 210/211. Incluso una Guía de inspección de la década de 1990 sobre este tema no representa la interpretación actual de la FDA. Las cartas de advertencia actuales sobre el tema de la validación de la limpieza pueden ayudar, como la emitida a un fabricante de medicamentos coreano de productos de venta libre.

Requisitos de la FDA en términos de validación de limpieza
La FDA criticó la falta total de una validación de limpieza, a pesar de que se utilizan equipos polivalentes en los que también se fabrican productos no farmacéuticos. La FDA señala explícitamente que los residuos químicos y microbiológicos pueden generar problemas con los medicamentos fabricados en estas instalaciones. Ahora se exige un programa de validación de limpieza correspondiente para todos los productos exportados a los EE. UU., nombrando las condiciones del “peor de los casos”. Los siguientes deben ser considerados como “los peores casos:

* Medicamentos con toxicidades más altas
* Medicamentos con mayor contenido de principio activo
* Medicamentos con baja solubilidad en el reactivo de limpieza
* Medicamentos con propiedades que los hacen difíciles de limpiar
* Limpie los sitios de muestreo en los lugares que son más difíciles de limpiar
* Tiempo de espera antes de limpiar
* Descripción general de los SOP actualizados para garantizar que se implemente un programa adecuado de verificación y validación del proceso de limpieza para productos, procesos y equipos.

Además, la FDA exige que se tomen las medidas necesarias en el sistema de gestión de cambios antes de que se pueda introducir un nuevo equipo o producto de fabricación.

También se puede encontrar más información en la Warning Letter de la FDA a Cosmo Bio Co. Ltd.
Publicado en la News letter GMP de la ECA (Febrero/2022)

Recientemente los EE.UU. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió una Warning Letter con fecha del 7 de enero de 2022 debido a investigaciones inadecuadas sobre resultados de pruebas fuera de especificación (OOS).

En mayo y junio de 2021, la FDA inspeccionó la planta de fabricación de medicamentos Professional Disposables International (PDI), Inc, ubicada en Orangeburg, Nueva York. Durante esa inspección, los investigadores de la FDA observaron violaciones específicas de GMP.

Antecedentes legales
De acuerdo con el Código de Regulaciones Federales, Sec. 211.192 (Revisión de registros de producción), se aplica lo siguiente:

“Todos los registros de control y producción de productos farmacéuticos, incluidos los de envasado y etiquetado, deben ser revisados ​​y aprobados por la unidad de control de calidad para determinar el cumplimiento de todos los procedimientos escritos aprobados y establecidos antes de que se libere o distribuya un lote. Cualquier discrepancia no explicada (incluida una porcentaje de rendimiento teórico que supere los porcentajes máximos o mínimos establecidos en los registros maestros de producción y control) o el incumplimiento de alguna de sus especificaciones por parte de un lote o de alguno de sus componentes, se investigará exhaustivamente, ya sea que el lote haya sido o no distribuido. La investigación se extenderá a otros lotes del mismo producto farmacéutico y otros productos farmacéuticos que puedan haber estado asociados con la falla o discrepancia específica. Se dejará constancia escrita de la investigación que incluirá las conclusiones y el seguimiento.”

Investigaciones sobre resultados de pruebas fuera de especificación (OOS)
La FDA considera que las investigaciones OOS de la empresa son inadecuadas por las siguientes razones:

Las investigaciones no se realizaron en tiempo y forma
Las causas fundamentales no se identificaron adecuadamente.
Las investigaciones no se ampliaron a todos los lotes potencialmente afectados
No se implementaron acciones correctivas y acciones preventivas (CAPA)
No se evaluó la efectividad de CAPA.
En la carta de advertencia, se mencionan diferentes ejemplos. Según la FDA, en todos estos ejemplos, la unidad de calidad (QU) “concluyó, sin una justificación científicamente adecuada, que el error analítico fue la causa raíz más probable de los resultados originales de OOS”. La compañía tampoco inició una “revisión de producción o CAPA al concluir las investigaciones, incluida una evaluación integral del desarrollo del producto, la validación de la fabricación, los resultados fallidos anteriores obtenidos y el método de prueba analítico”.

En respuesta a la Warning Letter, la FDA ahora espera lo siguiente:

una evaluación integral e independiente del sistema general para investigar desviaciones, discrepancias, quejas, resultados OOS y fallas
un procedimiento de manejo de OOS revisado
una revisión retrospectiva e independiente de todos los OOS invalidados
un resumen de los resultados de las pruebas retener muestras de todos los lotes de productos farmacéuticos dentro del vencimiento
Consulte la carta de advertencia de la FDA a PDI, Inc. para obtener más información.

Publicado en la News Letter de la ECA – 26/1/2022

Dentro de la WL, además de otros temas, también se critica el desempeño de la Unidad de Calidad (correspondiente al Aseguramiento de la Calidad). Según la FDA, la Unidad de Calidad no ha tenido ninguna influencia en la validación de la limpieza. Los procesos de validación de limpieza, como la definición de procedimientos de prueba o la definición de valores MACO (arrastre máximo), no requieren revisión por parte de la Unidad de Calidad. Además, la Unidad de Calidad no ha completado algunas APR (revisiones anuales de productos). Para agravar la situación, las deficiencias identificadas fueron repetitivas. Por ejemplo, se habían identificado deficiencias similares en otros sitios de fabricación de la empresa en la India y se habían abordado mediante una carta de advertencia. Estas repetidas violaciones a las GMP muestran a la FDA que la empresa carece de una visión general y control sobre sus procesos de fabricación. La carta de advertencia que se ha emitido ahora afecta a todos los sitios de fabricación globales de la compañía.

La WL al fabricante de productos farmacéuticos de la India se puede encontrar en el sitio web de la FDA.

En la Guía de la FDA para la industria sobre validación de procesos, también hay una sección breve sobre validación concurrente. La validación concurrente debe usarse en raras ocasiones, pero puede ser posible si, por ejemplo, los productos se fabrican con poca frecuencia o si se necesitan productos médicamente necesarios para el suministro de mercado a corto plazo.

Una Warning Letter (WL) reciente subraya la declaración de la guía sobre la validación concurrente

Un fabricante de comprimidos fue criticado en una WL reciente por no validar el proceso de mezcla. Durante la inspección de la FDA se descubrieron comprimidos con dosis insuficientes, incluso en los lotes de validación. En la carta de respuesta posterior a la inspección, la empresa anunció su intención de realizar una validación concurrente para obtener datos suficientes.

La FDA rechazó esto porque la compañía no proporcionó datos suficientes para mostrar de dónde proviene la variabilidad en el proceso de mezcla y cómo se controla. Esto debe hacerse antes de la revalidación. Por lo tanto, el uso de la validación concurrente es inapropiado porque no existe un conocimiento sólido de las fuentes que conducen a las variabilidades. Luego, la FDA afirma que la validación concurrente solo debe usarse en raras ocasiones.

En el sitio web de la FDA puede encontrar la WL completa para Allay Pharmaceuticals.

Publicado en la News Letter de la ECA, 11 de marzo de 2021

Muchos de los requisitos establecidos en las regulaciones GMP de los Estados Unidos de NA  (21 CFR 210/211) no son muy específicos. Sin embargo, se concretan, entre otras cosas, en las Guías y en las Cartas de Advertencias o Warning Letters (WL). Estas últimas en particular muestran muy claramente cómo la FDA interpreta sus regulaciones GMP. Una WL actualizada proporciona información sobre las tareas de la Unidad de Garantía de Calidad.

En una WL actual con fecha del 22 de enero de 2021, la FDA criticó las deficiencias en la Unidad de Garantía de Calidad de un fabricante chino de medicamentos de venta libre (OTC).

En particular, la FDA criticó la falta de procedimientos escritos sobre las responsabilidades de la Unidad de Calidad con respecto a:

  • Revisión de registros por lotes (BRR)
  • Calificación de proveedores
  • Calificación de equipos
  • Calibración
  • Validación de procesos
  • Validación de limpieza
  • Revisión anual de productos (APR)

Un plan de acción para corregir las deficiencias debe demostrar que las instrucciones de procedimiento en la empresa son adecuadas y “sólidas”. Se deben tomar medidas para garantizar que la Unidad de Garantía de Calidad pueda aplicar su “Supervisión de la Calidad” de manera amplia. En particular, las investigaciones y, si es necesario, la clasificación de las mercaderías con respecto a su identidad, calidad y pureza se abordan como tareas de la Unidad de Garantía de Calidad.

Además, la FDA criticó que no se hayan realizado pruebas sobre los materiales de partida y los productos finales con respecto a la identidad y el contenido. También se quejó de la falta de datos de estabilidad que confirmen la vida útil de los productos.

Todo esto resultó en una clara referencia a la Guía de la FDA “Enfoque del sistema de calidad para las regulaciones farmacéuticas cGMP”. La FDA también recomienda contratar a un consultor, teniendo en cuenta los requisitos de 21 CFR 211.34. Este consultor primero debe realizar una auditoría de todas las actividades relevantes de GMP y verificar la implementación y efectividad de las medidas CAPA basadas en la WL. Solo después de eso, la compañía debe comunicarse nuevamente con la FDA. La WL enfatiza expresamente que la Alta Dirección es responsable de remediar las deficiencias.

Conclusión: En esta WL, la FDA proporciona información muy clara sobre las tareas integrales de una Unidad de Garantía de Calidad, incluida una “Supervisión de la Calidad”, de acuerdo con las regulaciones de GMP de EE. UU.

Consulte la WL completa de la FDA a Yuyao YiJia Daily Chemical Co. para obtener información más detallada.

Artículo tomado de la News Letter de la ECA (24 de febrero de 2021)

¿Qué influencia pueden tener los cambios de proceso en la validación del proceso?

¿De qué se trataba? Para ahorrar tiempo de producción, un fabricante de APIs había realizado un cambio de proceso en 3 puntos importantes de dos APIs. Después del cambio de proceso, también se produjeron lotes de Calificación del rendimiento del proceso (PPQ). Sin embargo, algunos de estos lotes no cumplieron con la especificación sobre uniformidad de mezcla. Los otros lotes fueron liberados.

La FDA comentó en la Warning Letter que el fabricante carecía de datos que mostraran que el proceso estaba en “estado de control” antes de la liberación del lote.

La evaluación del fabricante después del cambio de proceso mostró que el nuevo proceso conducía a deficiencias en la uniformidad de la mezcla. El proceso “antiguo” era más consistente y robusto. A este respecto, los lotes inéditos deben continuar retenidos durante la discusión sobre cómo proceder con el cambio de proceso. Después de 8 meses, se volvió al proceso “antiguo”. Sin embargo, el fabricante decidió que los lotes retenidos podrían distribuirse. Esto fue criticado por la FDA. El fabricante respondió que “revisaría” estos lotes y los retiraría si fuera necesario. En su respuesta también escribió que sólo los primeros lotes producidos consecutivamente “con éxito” son elegibles para el lanzamiento al mercado y que los lotes de PPQ no conformes se consideran de antemano. Si se observa un error en los lotes de PPQ y no hay una “causa raíz” clara para la causa, estos lotes no deberían recibir el lanzamiento de mercado.

A pesar de esta respuesta del fabricante, la FDA considera que la estrategia de validación del fabricante es insuficiente. Esto se debe a que la estrategia de validación no garantiza que los lotes de PPQ se evalúen correctamente para indicar que el proceso está en “estado de control”.

La FDA también señala que se le informó que el fabricante recientemente tomó la decisión de retirar todos los lotes de PPQ producidos con el nuevo proceso. Sin embargo, la FDA desea ver:

  • una descripción detallada del programa de validación que garantiza que el estado de control se mantenga durante todo el ciclo de vida del producto
  • instrucciones de trabajo adjuntas
  • una descripción de la Calificación del rendimiento del proceso y un seguimiento adicional de la variabilidad intralote e interlote
  • una descripción de si se ha realizado correctamente una PPQ para cada producto comercializado con los criterios adecuados

Puede encontrar la Warning Letter completa en el sitio de la FDA.

Tomado de Boletín ECA GMP 12/dic/2020

Todavía no hay inspecciones remotas de la FDA.

Desde el comienzo de la pandemia y las restricciones de viaje asociadas, la FDA ha dudado en decidir si llevar a cabo evaluaciones o inspecciones remotas de establecimientos farmacéuticos y, de ser así, cómo. Otras agencias reguladoras ya han introducido evaluaciones a distancia, ya sea a nivel nacional o incluso internacional. Ahora, se están extendiendo más y más críticas, como muestra un artículo de opinión publicado en Bloomberg News.

Mark I. Schwartz de Hyman, Phelps & McNamara P.C y autor del artículo, critica el fracaso de la agencia en desarrollar una alternativa a las inspecciones in situ durante la pandemia. Sin estas inspecciones, las terapias nuevas y modernas se pueden suspender o incluso rechazar, y puede haber escasez de medicamentos, incluso para los medicamentos que se usan para tratar a los pacientes con Covid 19.

Como ejemplo, la FDA aplazó en noviembre una solicitud de Bristol Myers Squibb (BMS) para Liso-cel, una terapia de células CAR-T para el tratamiento de adultos con linfoma de células B grandes. BMS informó que “la pandemia impidió que los investigadores de la agencia viajaran a una instalación en Houston involucrada en la fabricación del medicamento”, a pesar de que la planta fue clasificada como “de misión crítica” según la definición de la agencia y, por lo tanto, la FDA debería haber realizado una inspección incluso durante la pandemia.

“En agosto, la FDA emitió una guía que enfatizaba que tiene la intención de utilizar” otras herramientas “para determinar el estado de cumplimiento de las instalaciones farmacéuticas que no se pueden inspeccionar in situ”. Sin embargo, el autor señala que ninguna de estas otras herramientas parece haber sido utilizada, ni en BMS ni en otros fabricantes.

Una opción, por ejemplo, habría sido una evaluación a distancia (o una inspección remota). Aquí, los equipos de audio y video se pueden usar no solo para la comunicación sino también para inspeccionar documentos e incluso instalaciones completas. Desafortunadamente, a pesar de las ofertas de la industria para brindar soporte técnico, la FDA no ha anunciado ningún plan para introducir evaluaciones tan distantes.

Publicado en Newsletter de la ECA – 16 de diciembre 2020

La limpieza es un paso importante del proceso en la producción farmacéutica. Entonces, ¿cuáles son los requisitos para la limpieza que cumpla con las GMP desde la perspectiva de las autoridades? Una Warning Letter (WL) actual de la FDA nos da información al respecto.

En una empresa farmacéutica, los tanques de producción llenos de varios productos diferentes no se limpiaron y desinfectaron de acuerdo con las instrucciones de limpieza y desinfección aprobadas. Por ejemplo, no se observaron las temperaturas y alturas de llenado que debían mantenerse. La gerencia sabía que algunos empleados no sabían cómo debían limpiarse los tanques. También se criticó la falta de documentación dentro del programa de limpieza. Se mencionó específicamente que se usó un recipiente de solución de limpieza sin ninguna etiqueta. Además, no había documentación sobre la producción de la solución de limpieza con información sobre las cantidades de producto químico para alcanzar la concentración requerida. Tampoco había ninguna indicación en las instrucciones de limpieza sobre cómo / cuándo las áreas que son difíciles de limpiar pueden evaluarse como limpias.

La respuesta del fabricante farmacéutico para volver a capacitar a su personal estuvo lejos de ser suficiente para la FDA. En una WL, la FDA requiere:

  • Una evaluación del riesgo de los “hallazgos” con respecto al potencial de contaminación cruzada con respecto a la calidad del producto.
  • Evidencia de que se han subsanado las deficiencias (incluido un plan CAPA)
  • Un resumen detallado de las debilidades en la gestión del ciclo de vida con respecto a la limpieza y desinfección de equipos.
  • Una descripción de las mejoras del programa de limpieza y desinfección (se mencionan explícitamente la eficacia de la limpieza y una verificación continua de la limpieza en sí)

La FDA también exige mejoras en el programa de limpieza, teniendo en cuenta los peores escenarios. Estos worst cases deberían incluir:

  • Sustancias Activas con mayor toxicidad
  • Sustancias Activas con mayor potencia farmacológica
  • Fármacos de menor solubilidad en sus disolventes de limpieza
  • Sustancias Activas con características que los hacen difíciles de limpiar.
  • Lugares que son más difíciles de limpiar
  • Tiempo máximo de mantenimiento antes de limpiar (dirty holding time)

Por último, la FDA está a la espera de un resumen de los procedimientos operativos estándar actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procedimientos de limpieza con respecto a productos, procesos y equipos.

Conclusión: Una limpieza y desinfección validadas y bien documentadas del equipo es importante para la FDA. En este caso no bastaba con una formación “simple” repetitiva del personal para subsanar las deficiencias.

Puede encontrar la WL completa en el sitio web de la FDA.

Tomado de la ECA Newsletter, 11 de noviembre de 2020.

Con la puesta en vigencia de las Directrices de validación de procesos de la FDA de 2011 y la revisión del Anexo 15 (2015), el ciclo de vida del proceso se ha convertido en el más avanzado en el campo de la validación. ¿Qué significa esto en la práctica?

Las Warning Letters (cartas de advertencias) de la FDA brindan una buena idea de esto. Además de una falta total de validación del proceso, la FDA menciona con frecuencia deficiencias en la etapa 3 del ciclo de vida de la validación, la Verificación continua del proceso.

La FDA ha descrito esto con bastante claridad en una WL reciente. Entre otras cosas, la FDA exige el control y la supervisión de todos los procesos de fabricación. Esto incluye explícitamente un seguimiento atento de las variaciones intra y entre lotes para mantener el proceso en un estado controlado. Las fuentes de la variabilidad deben basarse en datos y determinarse con métodos científicos. Esto incluye la “idoneidad” del equipo, así como los controles de los materiales de partida. En consecuencia, la FDA también critica la falta de calificación de los equipos y las instalaciones de este fabricante.

Para obtener más información, lea también la WLde la FDA completa a RLC Labs Inc.

Fuente: Boletín ECA GMP 4/11/2020