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La FDA ha publicado recientemente una WL con fecha del 29 de mayo de 2020 a Cosmaceutical Research Lab Inc., un productor canadiense de medicamentos de venta libre (OTC). Durante una inspección del 18 al 22 de noviembre de 2019, la FDA encontró violaciones significativas de las buenas prácticas de fabricación actuales (CGMP), incluidos los problemas de integridad de datos relacionados con el análisis de HPLC.

Inyecciones adicionales sin un propósito claramente identificado

Según la FDA, la compañía “inyectó muestras con la intención de obtener un resultado” no oficial “y / o no pudo indicar claramente si las inyecciones individuales eran estándares para determinar si los instrumentos de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) eran aptos para su uso. ” Además, la compañía realizó inyecciones de HPLC adicionales sin un propósito claramente identificado y utilizando una nomenclatura ambigua. Además, los inspectores de la FDA encontraron documentos rotos en la basura relacionados con la calidad y la producción.

Este procedimiento obviamente no está de acuerdo con GMP. “Las inyecciones de muestras no oficiales no son aceptables. Todos los datos analíticos deben conservarse y revisarse como parte del registro oficial”. Por esta razón, la FDA requiere “una actualización de la evaluación de inyección no oficial y otras evaluaciones de integridad de datos”, así como “una evaluación completa de los sistemas de documentación utilizados en sus operaciones de fabricación y laboratorio para determinar dónde las prácticas de documentación son insuficientes”.

Para más detalles, consulte la WL original de la FDA a Cosmaceutical Research Lab Inc.

Tomado del boletín GMP de ECA – 24/Jun/2020

El 15 de abril de 2020, la FDA emitió una Warning Letter (carta de advertencia) a la empresa india Shriram Institute for Industrial Research, basada en una inspección en octubre de 2019. Además de otros problemas, problemas con las pistas de auditoría en el laboratorio y su respuesta inadecuada llevaron a esta WL. Las WL de la FDA siempre se refieren a los capítulos correspondientes de 21 CFR Parte 211.

Su empresa no ejerció los controles apropiados sobre la computadora o los sistemas relacionados para garantizar que solo el personal autorizado instituya cambios en los registros maestros de producción y control u otros registros (21 CFR 211.68 (a))

Observación

La compañía sirve como un laboratorio de ensayos por contrato, que analiza los ingredientes activos y los productos farmacéuticos. Durante la inspección, el inspector de la FDA notó que el seguimiento de auditoría (Audit Trail) en las unidades de HPLC se activó solo unos días antes de la inspección. Esto fue confirmado por el empleado durante la inspección. El problema central aquí; es una observación repetida en esta empresa. Ya durante una inspección en 2016, ocurrió este punto, y la compañía se comprometió por escrito a instalar los Audit Trail.

La integridad de los datos de laboratorio es crucial para la toma de decisiones sobre la calidad de los medicamentos. Es importante que la FDA mantenga un control estricto sobre los datos electrónicos de GMP para garantizar que todas las adiciones, eliminaciones y cambios a la información en los registros electrónicos estén autorizados y documentados.

Respuesta de la empresa

En la respuesta de la compañía, el único remedio era designar a un técnico de equipo para llevar a cabo inspecciones de rutina para garantizar el rendimiento adecuado del equipo. Esta respuesta no fue suficiente para la FDA. La FDA carecía de una descripción de los controles específicos que se implementarían para garantizar que los registros de auditoría permanecieran activos y que la integridad de los datos no se viera comprometida.

¿Qué espera la FDA al responder esta Warning Letter?

Se requiere una evaluación integral e independiente de las prácticas de laboratorio, procedimientos, métodos, equipos, documentación y competencia del analista. Sobre la base de esta evaluación, se debe establecer un plan detallado para la acción correctiva y la evaluación de la efectividad del sistema de laboratorio.

Fuente: News Letter de la ECA (13/5/2020).

Warning Letter al Instituto Shriram de Investigación Industrial

Hay  con frecuencia muchas discusiones en la industria farmacéutica respecto de la naturaleza exacta del proceso de validación. La validación de proceso es un requerimiento de las cGMP y por lo tanto aplica a la elaboración de productos medicinales y dispositivos médicos.
La FDA define validación de procesos como:“establecer evidencia documentada, la cual provee un alto grado de seguridad que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con especificaciones predeterminadas y características de calidad”.
La intención original de la validación fue clara y simple, evidencia documentada que un proceso hace lo que pretende hacer y es exitoso como proceso. Actualmente Plan Maestro de Validación formal es requerido por la mayoría de empresas y este documento contiene enormes detalles, muchos de los cuales son duplicados en los documentos de IQ, OQ y PQ, y los costos de validación en la mayoría de los proyectos superan el 10 % del costo total del proyecto.
La verdadera intención de la validación, tal como está definido en la guía de la FDA, puede haber sido perdida en la interpretación que la industria que tiene que testear 3 lotes con resultados aceptables. Estos tres lotes son probablemente los que tienen menos variación respecto de cualquier de los lotes producidos en la planta, debido a la necesidad  crítica de completar la validación de manera exitosa, y los cuidados de la manufactura en esos tres lotes de validación. 
Sin embargo, para obtener el conocimiento necesario de los productos y procesos, y al mismo tiempo producir un retorno de la inversión más atractiva, la validación debe basarse en la ciencia. 
Si un modelo DOE se utiliza tempranamente en el proceso para caracterizar el producto y el proceso, el modelo confirmado puede luego ser usado para establecer límites óptimos para maximizar el resultado y minimizar la variación y predecir que podría suceder bajo las condiciones alternativas.

Cuando se trata de la validación de procesos, la Guía de validación de procesos de la FDA de 2011 es lo último en tecnología. Una Warning Letter reciente sobre deficiencias al 21 CFR 211.100 de octubre de 2019 menciona lo siguiente:

Se observó la falta de estudios de PPQ (calificación del performance del proceso) y la falta de monitoreo del proceso para mostrar un proceso estable, así como una calidad constante del producto. Esto incluye la identificación de parámetros críticos del proceso, específicamente en el caso de la producción de gel, como por ejemplo el tiempo y la velocidad de mezcla. También notó la ausencia de instrucciones de fabricación como requisito previo básico para la producción y cambios no documentados en el proceso de fabricación.

La FDA espera parámetros de proceso bien definidos y propiedades de materia prima para el proceso de fabricación de cremas y ungüentos. La FDA espera que la validación del proceso resulte en una evaluación de la confiabilidad y capacidad de control del proceso con respecto al ciclo de vida. La calificación del proceso muestra que se logra un “estado de control” inicial. La distribución comercial solo puede comenzar una vez que se haya logrado una calificación de proceso exitosa. Posteriormente, es necesario monitorear el desempeño del proceso y la calidad del producto. Esto debería garantizar el control de un proceso de fabricación estable durante el ciclo de vida del producto.

En consecuencia, la Warning Letter se refiere a la Guía de Validación del Proceso mencionada anteriormente como una cita bibliográfica. Para ver la WL completa en sitio web de la FDA haga click aquí.

Tomado de la News letter de la ECA (4/12/2019)

Algunas empresas lo hacen. Otras No.

Algunas personas en algunas empresas lo entienden. Otras No.

Aquellas que NO lo hacen

Puede leer sobre aquellas que no lo hacen visitando el sitio web de la FDA, donde encontrarán distintas Warning letters, 483s, retiros de mercado, etc.

Una generalización a la que podemos llegar sobre las empresas que se encuentran en la columna “No lo hacen” es que no tienen una Cultura de calidad en su organización. No han hecho de las GMP un estilo de vida, las GMP no forma parte del tejido de estas organizaciones.

Aquellas que lo hacen

Estas son empresas que han tenido éxito en la creación de una cultura de calidad y han hecho de las GMP un estilo de vida en sus organizaciones.

Estas son algunas de las cosas sobre las personas en estas empresas que hemos observado:

  • La alta gerencia se responsabiliza por la calidad y el cumplimiento de las GMP. No es algo delegado a la unidad de Calidad o al grupo de Asuntos Regulatorios.
  • La alta gerencia considera que los problemas de calidad son iguales a los problemas de producción y equilibra las necesidades comerciales con los requisitos de calidad.
  • Todos en la organización reconocen que el riesgo GMP es inaceptable.
  • Todos en la organización buscan activamente hacer lo correcto todo el tiempo.
  • La libertad de expresión prevalece en toda la organización. Se alienta a todos a hablar si ven algo mal o mal.
  • La calidad y el cumplimiento de las GMP se consideran una oportunidad, no una obligación, y son propiedad de todos en esa organización.
  • Las personas en la organización abordan problemas difíciles y no tienen miedo de tomar decisiones incómodas si es lo correcto.
  • Las personas en la organización anticipan proactivamente los estándares cambiantes.
  • Las personas en la organización reconocen otras perspectivas.
  • No escuchas a nadie decir “Lo suficientemente bueno”, “Lo suficientemente cerca” o “Estamos presionados por el tiempo, así que tomemos un atajo”.
  • Las personas usan efectivamente un sistema de acción correctiva y preventiva.
  • Las personas usan herramientas y técnicas estadísticas para prevenir problemas.
  • La capacitación se considera una inversión, no un costo.
  • Las personas están capacitadas en sus habilidades laborales, y de forma continua en las GMP y la capacitación está bien documentada.
  • Las instalaciones están limpias y ordenadas.
  • Hay signos visibles de cumplimiento de GMP. Las auditorías internas se realizan y se ven como un proceso para identificar brechas en los sistemas operativos y procesos, luego  se toman las medidas o acciones necesarias.
  • Las personas usan las palabras “nosotros” y “nuestro” más de lo que usan las palabras “ellos” y “su”.
  • Existe un nivel saludable de estrés, pero rara vez se convierte en angustia.
  • Existe un sistema de doble check.
  • Los gerentes son visibles, hacen preguntas abiertas y luego escuchan las respuestas.
  • Las personas se preocupan por el trabajo que hacen, toman posesión de su trabajo. Hay una sensación de orgullo en toda la organización. 
  • Las métricas de rendimiento son claras, visibles y entendidas por todos en la organización.
  • Las personas son reconocidas por sus contribuciones y sienten una sensación de logro al final del turno, semana, mes y año.
  • Después de una inspección, los resultados son comunicados claramente a todos en la organización.
  • Los planes para abordar cualquier observación de la Inspección son claros y entendidos por todos en la organización.
  • Las metas, objetivos, planes estratégicos y enfoque son claros y entendidos por todos en la organización.

Use los elementos anteriores como una lista de verificación para evaluar cómo le está yendo a su empresa.

SIEMPRE es menos costoso invertir en aquellas actividades que conducen a un estilo de vida GMP que tener que tomar medidas correctivas en respuesta a un informe de una observación de una inspección.

Se necesita diligencia y consistencia para construir una base sólida donde la calidad y el cumplimiento de las GMP se conviertan en parte del tejido de una organización.

Y se necesita diligencia y consistencia para mantener esa cultura una vez que se ha logrado.

(*) Adaptado de David C. Markovitz Presidente, GMP Training Systems, Inc.

Si miramos las observaciones de las agencias como la FDA y la EMA, la validación de procesos y la calificación de equipos están dentro del top ten de deficiencias encontradas. Además de deficiencias relacionadas con el diseño de locales y equipos, y pobres instrucciones sobre calibración, limpieza y mantenimiento de los equipos.

¿Cómo podemos llevar a cabo una calificación que cumpla con las cGMP y, además sea eficiente?

Matthias Klein de CSL-Behring, reconoce que la clave del éxito radica en el uso eficiente de los documentos y procesos existentes (incluidos los sistemas de control de cambio y calibración) en las compañías farmacéuticas. La minimización del gasto también es posible aplicando de manera consistente las GPE de acuerdo con la Guía de referencia del ISPE sobre commissioning y calificación como un concepto de calificación integrado. Podemos mencionar los documentos de pruebas de aceptación de fábrica (FAT) o las pruebas de aceptación del sitio (SAT). Estas pruebas efectuadas por personal capacitado, y documentadas adecuadamente, nos permitirá evitar la duplicación de trabajo.

Para una efectuar una calificación eficiente y pragmática debemos usar el análisis de riesgos del proceso de manera apropiada (la ICH Q9 da los lineamientos y una serie de herramientas, entre las que mencionamos el FMEA).

El análisis de riesgos apropiado reduce aún más el esfuerzo de calificación.

Un análisis de riesgo general es la base para la calificación de diseño (DQ). Los componentes relevantes para la calificación son identificados y el grado de la calificación se determina mediante un análisis detallado del riesgo. El análisis de riesgo también debe considerarse durante el curso de la calificación y en la operación de rutina.

Durante el proyecto de calificación, el control de cambios se puede manejar de manera casi pragmática.

Las razones para las pruebas de calificación se cuestionan cada vez más en el contexto de las inspecciones y auditorías en las que el concepto integrador y una matriz de trazabilidad adecuada pueden garantizar que solo se realicen las pruebas que provienen del análisis de riesgos.

En cuanto a la recalificación ahora se requiere una evaluación periódica de los locales, sistemas, equipos y servicios en relación con el estado de calificación. También se deben evaluar pequeños cambios. La frecuencia de esta evaluación debe ser justificada.

La Guía de la FDA ya no contiene el término revalidación. Con el enfoque del ciclo de vida, el tema continúa en la etapa 3 Verificación continua del proceso, cuyo objetivo es mostrar que el proceso permanece en un estado validado durante la producción de rutina. Para este propósito, se solicita un sistema que detecte desviaciones de proceso no planificadas. El proceso no debe salirse de control. Aquí se hace una referencia directa a la Revisión Anual del Producto (21 CFR 211.180) para apoyar este programa en curso. Y se atribuye gran importancia a las estadísticas.

¿Y el futuro?

El ISPE y la ASTM (Sociedad Americana de Pruebas y Materiales) apuntan a una “calificación de valor agregado”. Debemos enfocarnos en las especificaciones de requisitos del usuario (URS) y la Calificación de proceso (PQ).

El ISPE resume los “Principios para la Calificación del Siglo 21” en diez puntos, que es un excelente resumen de los principios descritos en la norma ASTM E2500:

  1. Enfoque en la calidad del producto.
  2. “Requisitos del usuario” basados en el proceso. Se confirman como satisfechos en el PQ (IQ y OQ están subordinados en importancia).
  3. “Evaluaciones de riesgo”: el desarrollo del proceso y el diseño experimental son los elementos clave para identificar funciones y parámetros críticos.
  4. Solo se utilizarán los parámetros críticos del proceso como base para la calificación.
  5. Todas las actividades deben aportar valor al proceso (“No haremos nada solo por el cumplimiento de la normativa”).
  6. Actividades de calificación basadas en el riesgo. Ej. clasificación GAMP.
  7. “Documentos de valor agregado”.
  8. Uso de la documentación del proveedor, si es posible.
  9. Pruebas: por regla general, deben realizarse una sola vez. Pero puede ser necesario repetir algunas pruebas que se han llevado a cabo en una etapa anterior del desarrollo.
  10. Fomento de la innovación: se requiere la flexibilidad de los programas de calificación para poder implementar nuevas tendencias.

Todo esto requeriría grandes cambios organizativos en las empresas (probablemente uno de los mayores obstáculos) que a menudo tienen conceptos relativamente rígidos de calificación y validación.

El riesgo para la calidad del producto se deberá basar en el conocimiento del proceso.

Este proceso tiene lugar bajo el paraguas de las Buenas Prácticas de Ingeniería y sobre la base de la gestión de riesgos, la gestión de cambios y la revisión del diseño. El input al proceso es el conocimiento del producto, el conocimiento del proceso, los requisitos reglamentarios y los requisitos de calidad de la empresa.

El output esperado, es la operación y la mejora continua.

En la Guía de Validación de Procesos de la FDA, las actividades de calificación son parte de la Etapa 2 del ciclo de vida de validación del proceso de calificación del proceso. Los términos DQ, IQ y OQ ya no se usan en el documento. Esto es consistente con la Guía Estándar ASTM E2500 y GAMP 5. Ambos documentos se abstienen de usar estos términos y los sustituyen por “verificación”. La intención es dejar claro que las prácticas de la industria de DQ, IQ y OQ, etc. no son un requisito reglamentario y fomentar una aplicación más sólida de las Buenas Prácticas de Ingeniería (GEP).

La revisión del Anexo 15 va en la dirección de las GEP y el FAT y SAT, y si bien menciona etapas de calificación como DQ, IQ, OQ, PQ las mismas no son obligatorias.

De acuerdo a la Guía de Validación de Procesos de la FDA los lotes de la Calificación de Rendimiento del Proceso (PPQ), deben ser llevados a cabo por empleados de producción calificados utilizando instalaciones y equipos calificados; bajo las condiciones de fabricación comerciales y, en última instancia, pueden ser lanzados como lotes comerciales normales, dependiendo de un resultado de Calificación de Proceso global exitoso.

De acuerdo a la FDA “Una PPQ exitosa confirmará el diseño del proceso y demostrará que el proceso de fabricación comercial funciona como se esperaba”. Por lo tanto, la terminación de PQ antes de la comercialización es obligatoria.

La FDA considera PPQ en el sentido del documento PIC / S PI 006. Ha igualado PQ y la validación de procesos desde 1996. En el Anexo 15 revisado, PQ y Process Validation se pueden combinar.

Conclusión

El futuro de la calificación parece residir en una calificación aún más integrada que involucra a ingenieros y calificadores, en un proyecto estructurado basado en el análisis de riesgos e involucrando la mayor cantidad posible de documentos GEP. Las pruebas de los preceptos URS en el PQ serán la base para las principales pruebas de calificación. Seguramente el nuevo modelo de “verificación” de la norma ASTM E2500 reemplazará las etapas de calificación clásicas.

El futuro de la validación estará enfocado en la comprensión del proceso. Las estadísticas serán útiles para apoyar estos aspectos.

En Europa, el enfoque “tradicional” seguirá estando disponible como se indica en la Guía de la Validación de Procesos de la EMA y en el Anexo 15 revisado. Este enfoque tradicional ya no se menciona en la Guía de la FDA.

¿Qué hay de los productos heredados (productos antiguos)? La FDA dice que comienza con la etapa 3 “Verificación continua del proceso”. En el Anexo 15 revisado no hay pistas sobre productos heredados, aunque el enlace a PQR indica que los productos heredados también están en el foco de la verificación del proceso en curso.  El enfoque de EMA es muy intensivo en la “verificación continua del proceso” ahora, más que en la Guía de la FDA.

Hasta ahora, a menudo se consideraba que la PQ estaba relacionada principalmente con el equipo. La perspectiva cambió en la guía de la FDA, con la nueva expresión PPQ como parte de PQ (ahora conocida como Calificación de rendimiento del proceso).

Tomado de: ECA Validation Good Practice Guide

Las regulaciones de la FDA con respecto a la validación de limpieza ahora son relativamente antiguas. UNA GUÍA PARA LA VALIDACIÓN DE INSPECCIONES DE LOS PROCESOS DE LIMPIEZA se remonta a principios de los años 90. En este contexto, las cartas de advertencia muestran el “pensamiento actual” de la FDA.

Un ejemplo de esto es una carta de advertencia actual de Anicare. ¿Qué ha sido criticado?

Con referencia al 21 CFR 211.67 (b), la FDA criticó que el informe de validación de la limpieza confirmara que se habían cumplido los criterios de aceptación para los residuos, aunque había valores que excedían el límite. Además, se encontró un límite excedido en la producción de rutina, que no se había investigado. El exceso de límite fue identificado por la FDA como crítico con respecto a la contaminación cruzada para el tanque correspondiente.

Anicare respondió que validarían un nuevo procedimiento de limpieza.

Esta simple respuesta no fue suficiente para la FDA. La FDA espera una consideración más amplia, también con respecto a otros procesos de validación de limpieza y un calendario para completar las ejecuciones de validación de limpieza. Se requiere explícitamente proporcionar:

Un plan que muestre cómo los procesos de limpieza, las prácticas y los resultados del estudio de validación se evalúan para cada equipo de fabricación multipropósito.

Una razón científica para la estrategia de validación de limpieza que muestra que los procesos de limpieza son efectivos.

Un resumen sobre la actualización del protocolo de validación de limpieza con, al menos, los peores escenarios:

– Evaluación de los medicamentos con mayor toxicidad.

– Evaluación de medicamentos con respecto a la menor solubilidad en sus productos de limpieza.

– Evaluación de las características de los medicamentos difíciles de limpiar.

– Muestreo de hisopado de los lugares más difíciles de limpiar.

La FDA también requiere una descripción general de los SOP actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procesos de limpieza de nuevos productos, procesos y equipos.

Retrospectivamente, la compañía debe proporcionar a la FDA una evaluación de riesgo de los medicamentos afectados por el programa de limpieza inadecuado y aún en el mercado estadounidense dentro de la fecha de vencimiento.

Independientemente de las deficiencias en la validación de la limpieza, también se criticó la validación insuficiente del proceso con respecto a la homogeneidad dentro de un lote. Como medida correctiva, la FDA requiere un programa de validación basado en datos y fundamentado científicamente que identifique las fuentes de variabilidad y también demuestre su control. Esto se aplica a los procesos de fabricación y envasado. Esto incluye demostrar la idoneidad del equipo, la calidad constante de las materias primas y la determinación de las capacidades y la confiabilidad de cada paso de fabricación.

Puede encontrar la Carta de advertencia completa en el sitio web de la FDA.

Publicado en la Newsletter de la ECA (10/04/2019)

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) publicó recientemente cartas de advertencia que critican los registros de control y la producción de lotes incompletos.

Por ejemplo, en una empresa en España, el inspector encontró:

  • Uso de “liquid paper” (corrector líquido blanco)
  • Datos no legibles
  • Información faltante, como los resultados de los ensayos y la fecha de aprobación
  • Sobre escrituras o tachaduras “sin firma, fecha o explicación”
  • Falta de evidencia que una segunda persona haya revisado el registro “para verificar su exactitud, integridad y cumplimiento con los estándares establecidos”

Además, la FDA cuestionó la falta de pruebas de identidad y potencia, un programa de pruebas de estabilidad inadecuado y, por supuesto, la “Remediación de integridad de datos”.

Como conclusión, la FDA declaró que los “sistemas de calidad de la compañía son inadecuados” y colocó a la empresa en Alerta de Importación.

En un sitio en California (EE. UU.), un investigador descubrió que la empresa no estaba realizando las revisiones finales de los lotes fabricados por un fabricante tercero antes de la Disposición. Determinar la idoneidad de cada lote para su liberación es un componente esencial y es responsabilidad de la Unidad de Calidad.

Tomado de la Newsletter GMP de la ECA.

Desde finales de los años 70, “Validación” es una de las palabras GMP más poderosas que pueden usar los reguladores y en los informes de inspectores o auditores. O, mucho más precisamente, las dos palabras “no validado” que provocan un caso de discusión largo y probablemente litigioso entre la industria y las agencias. ¿Por qué esto? Probablemente porque estar involucrado en la protección de la vida y la protección de la salud, nuestra industria no tiene el derecho ético de empeorar la situación de ningún paciente. Luego se considera un producto “validado” (es decir, un producto obtenido a través de un proceso validado) como la calidad mínima que la industria farmacéutica tiene para ofrecer. Las personas que usan productos farmacéuticos deben estar seguras de que se curarán o encontrarán alivio sin ningún efecto adverso derivado de los procesos de fabricación. Aquí, la validación se utiliza para demostrar que nuestra industria ha funcionado bien en la producción de productos efectivos y cualquier falla durante una validación puede realmente considerarse como un problema crítico. El nuevo paradigma de validación sobre la verificación en curso ahora es obligatorio para los nuevos productos y es más que alentador para los productos heredados (tradicionales) en ambos lados del Océano Atlántico por la FDA y la EMA. Sin embargo, dado que no todos los procesos pueden convertirse al nuevo enfoque QbD, la validación tradicional del proceso como se describe en la reciente guía de la EMA debería seguir siendo aceptable durante los próximos años o incluso décadas, y el dossier incluirá: “la descripción del proceso de fabricación, las pruebas que se realizarán y los criterios de aceptación, una descripción de los controles adicionales implementados y los datos que se recopilarán ”. Uno podría decir “como de costumbre” …

Guía de Buenas Prácticas de Validación de la ECA.

En julio de 2018, la FDA emitió una carta de advertencia a un fabricante de productos estériles de la India. El contenido de la carta afecta principalmente los procedimientos inadecuados con los resultados de OOS, el mantenimiento de las instalaciones y algunos problemas relacionados a la integridad de datos.

La carta de advertencia señala las deficiencias de GMP encontradas durante una inspección realizada en julio / agosto de 2017. La respuesta de la empresa a las mismas fue tan insuficiente para la FDA que emitió una carta de advertencia.

Muchas de las violaciones GMP se encontraron en el laboratorio, por ej. en un caso, el ensayo de “Impurezas” obtuvo un resultado OOS. Aunque no hubo anomalías en el cromatograma y se cumplieron los criterios de adecuación del sistema, se consideró que la eficacia de la columna era deficiente como factor causal. La prueba se repitió sin tener en cuenta el resultado OOS. En otro caso, los resultados de OOS se obtuvieron durante los ensayos de una muestra de un estudio de estabilidad acelerada. Aquí, las pruebas se repitieron hasta que se obtuvieron resultados pasados ​​y los resultados de OOS también se han dejado de lado.

El estado de las instalaciones de fabricación también fue criticado.

Muchas de estas deficiencias se deben a deficiencias en la integridad de los datos. Por lo tanto, no es sorprendente que la FDA también haya dedicado un párrafo de la Carta de advertencia a la integridad de los datos del tema. Para restaurar la integridad de los datos, la FDA requiere una investigación que debería ayudar a detectar el alcance de esta deficiencia. Posteriormente, la FDA requiere una evaluación de riesgos de las consecuencias de la falta de integridad de los datos sobre la calidad del producto. Además, se requiere una estrategia de gestión para garantizar que la compañía maneje de forma correcta y completa los datos relacionados con el producto en el futuro.

Para obtener más información, consulte la carta de advertencia completa de la FDA en el siguiente link: https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm613538.htm