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Las regulaciones de la FDA con respecto a la validación de limpieza ahora son relativamente antiguas. UNA GUÍA PARA LA VALIDACIÓN DE INSPECCIONES DE LOS PROCESOS DE LIMPIEZA se remonta a principios de los años 90. En este contexto, las cartas de advertencia muestran el “pensamiento actual” de la FDA.

Un ejemplo de esto es una carta de advertencia actual de Anicare. ¿Qué ha sido criticado?

Con referencia al 21 CFR 211.67 (b), la FDA criticó que el informe de validación de la limpieza confirmara que se habían cumplido los criterios de aceptación para los residuos, aunque había valores que excedían el límite. Además, se encontró un límite excedido en la producción de rutina, que no se había investigado. El exceso de límite fue identificado por la FDA como crítico con respecto a la contaminación cruzada para el tanque correspondiente.

Anicare respondió que validarían un nuevo procedimiento de limpieza.

Esta simple respuesta no fue suficiente para la FDA. La FDA espera una consideración más amplia, también con respecto a otros procesos de validación de limpieza y un calendario para completar las ejecuciones de validación de limpieza. Se requiere explícitamente proporcionar:

Un plan que muestre cómo los procesos de limpieza, las prácticas y los resultados del estudio de validación se evalúan para cada equipo de fabricación multipropósito.

Una razón científica para la estrategia de validación de limpieza que muestra que los procesos de limpieza son efectivos.

Un resumen sobre la actualización del protocolo de validación de limpieza con, al menos, los peores escenarios:

– Evaluación de los medicamentos con mayor toxicidad.

– Evaluación de medicamentos con respecto a la menor solubilidad en sus productos de limpieza.

– Evaluación de las características de los medicamentos difíciles de limpiar.

– Muestreo de hisopado de los lugares más difíciles de limpiar.

La FDA también requiere una descripción general de los SOP actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procesos de limpieza de nuevos productos, procesos y equipos.

Retrospectivamente, la compañía debe proporcionar a la FDA una evaluación de riesgo de los medicamentos afectados por el programa de limpieza inadecuado y aún en el mercado estadounidense dentro de la fecha de vencimiento.

Independientemente de las deficiencias en la validación de la limpieza, también se criticó la validación insuficiente del proceso con respecto a la homogeneidad dentro de un lote. Como medida correctiva, la FDA requiere un programa de validación basado en datos y fundamentado científicamente que identifique las fuentes de variabilidad y también demuestre su control. Esto se aplica a los procesos de fabricación y envasado. Esto incluye demostrar la idoneidad del equipo, la calidad constante de las materias primas y la determinación de las capacidades y la confiabilidad de cada paso de fabricación.

Puede encontrar la Carta de advertencia completa en el sitio web de la FDA.

Publicado en la Newsletter de la ECA (10/04/2019)

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) publicó recientemente cartas de advertencia que critican los registros de control y la producción de lotes incompletos.

Por ejemplo, en una empresa en España, el inspector encontró:

  • Uso de “liquid paper” (corrector líquido blanco)
  • Datos no legibles
  • Información faltante, como los resultados de los ensayos y la fecha de aprobación
  • Sobre escrituras o tachaduras “sin firma, fecha o explicación”
  • Falta de evidencia que una segunda persona haya revisado el registro “para verificar su exactitud, integridad y cumplimiento con los estándares establecidos”

Además, la FDA cuestionó la falta de pruebas de identidad y potencia, un programa de pruebas de estabilidad inadecuado y, por supuesto, la “Remediación de integridad de datos”.

Como conclusión, la FDA declaró que los “sistemas de calidad de la compañía son inadecuados” y colocó a la empresa en Alerta de Importación.

En un sitio en California (EE. UU.), un investigador descubrió que la empresa no estaba realizando las revisiones finales de los lotes fabricados por un fabricante tercero antes de la Disposición. Determinar la idoneidad de cada lote para su liberación es un componente esencial y es responsabilidad de la Unidad de Calidad.

Tomado de la Newsletter GMP de la ECA.

Desde finales de los años 70, “Validación” es una de las palabras GMP más poderosas que pueden usar los reguladores y en los informes de inspectores o auditores. O, mucho más precisamente, las dos palabras “no validado” que provocan un caso de discusión largo y probablemente litigioso entre la industria y las agencias. ¿Por qué esto? Probablemente porque estar involucrado en la protección de la vida y la protección de la salud, nuestra industria no tiene el derecho ético de empeorar la situación de ningún paciente. Luego se considera un producto “validado” (es decir, un producto obtenido a través de un proceso validado) como la calidad mínima que la industria farmacéutica tiene para ofrecer. Las personas que usan productos farmacéuticos deben estar seguras de que se curarán o encontrarán alivio sin ningún efecto adverso derivado de los procesos de fabricación. Aquí, la validación se utiliza para demostrar que nuestra industria ha funcionado bien en la producción de productos efectivos y cualquier falla durante una validación puede realmente considerarse como un problema crítico. El nuevo paradigma de validación sobre la verificación en curso ahora es obligatorio para los nuevos productos y es más que alentador para los productos heredados (tradicionales) en ambos lados del Océano Atlántico por la FDA y la EMA. Sin embargo, dado que no todos los procesos pueden convertirse al nuevo enfoque QbD, la validación tradicional del proceso como se describe en la reciente guía de la EMA debería seguir siendo aceptable durante los próximos años o incluso décadas, y el dossier incluirá: “la descripción del proceso de fabricación, las pruebas que se realizarán y los criterios de aceptación, una descripción de los controles adicionales implementados y los datos que se recopilarán ”. Uno podría decir “como de costumbre” …

Guía de Buenas Prácticas de Validación de la ECA.

En julio de 2018, la FDA emitió una carta de advertencia a un fabricante de productos estériles de la India. El contenido de la carta afecta principalmente los procedimientos inadecuados con los resultados de OOS, el mantenimiento de las instalaciones y algunos problemas relacionados a la integridad de datos.

La carta de advertencia señala las deficiencias de GMP encontradas durante una inspección realizada en julio / agosto de 2017. La respuesta de la empresa a las mismas fue tan insuficiente para la FDA que emitió una carta de advertencia.

Muchas de las violaciones GMP se encontraron en el laboratorio, por ej. en un caso, el ensayo de “Impurezas” obtuvo un resultado OOS. Aunque no hubo anomalías en el cromatograma y se cumplieron los criterios de adecuación del sistema, se consideró que la eficacia de la columna era deficiente como factor causal. La prueba se repitió sin tener en cuenta el resultado OOS. En otro caso, los resultados de OOS se obtuvieron durante los ensayos de una muestra de un estudio de estabilidad acelerada. Aquí, las pruebas se repitieron hasta que se obtuvieron resultados pasados ​​y los resultados de OOS también se han dejado de lado.

El estado de las instalaciones de fabricación también fue criticado.

Muchas de estas deficiencias se deben a deficiencias en la integridad de los datos. Por lo tanto, no es sorprendente que la FDA también haya dedicado un párrafo de la Carta de advertencia a la integridad de los datos del tema. Para restaurar la integridad de los datos, la FDA requiere una investigación que debería ayudar a detectar el alcance de esta deficiencia. Posteriormente, la FDA requiere una evaluación de riesgos de las consecuencias de la falta de integridad de los datos sobre la calidad del producto. Además, se requiere una estrategia de gestión para garantizar que la compañía maneje de forma correcta y completa los datos relacionados con el producto en el futuro.

Para obtener más información, consulte la carta de advertencia completa de la FDA en el siguiente link: https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm613538.htm

La calidad de los productos es un objetivo inherente de las compañías farmacéuticas. Es su misión desarrollar y producir productos,  y entregar esos productos a los pacientes de forma segura. Sin embargo seguimos teniendo recalls, clausura de laboratorios, prohibiciones de productos, etc.
Quality by Design (QbD) ha impulsado a la industria a construir controles de calidad al inicio del ciclo de vida de un producto farmacéutico.
La FDA está buscando inputs de la industria sobre las métricas esenciales para el control de calidad para tomar decisiones basadas en el riesgo, quiere medidas objetivas de la performance de los sistemas de calidad del laboratorio, o sea busca ver métricas del producto y del laboratorio, para la comparación de tendencias a lo largo de la industria.

El uso de métricas parecería evidente para los gerentes de calidad y de Compliance, pero son un poco más resistidas por sus otros pares en general.

Podríamos pensar en cuales son los principales objetivos y beneficios del uso de métricas:

  • Eliminar la subjetividad
  • Proporcionar un punto de referencia y visibilidad para la mejora continua
  • Asegurar el entrenamiento paralelo a través de múltiples funciones operativas, incluyendo garantía de calidad, operaciones y producción.

Métricas vs. Datos

Cuando pienso en este tema, recuerdo a E. Goldratt en el “Síndrome del Pajar” donde hace mención a que tenemos muchísimos datos, pero no siempre tenemos la información que necesitamos.

Aquí podríamos decir que tenemos cientos de miles de datos, a menudo desorganizados, inaccesibles e intrascendentes como herramientas de calidad.

Les dejo algunas métricas recomendadas para el laboratorio:

  1. % de Resultados OOS
  2. Tasa de Efectividad de CAPAs
  3. % Rechazo de lotes
  4. % de desvíos
  5. % de reclamos
  6. Capacidad de procesos (Cpk)

Curiosamente, estas métricas identificadas pueden generar luces rojas iniciales, tendencias que nos permiten preguntarnos:

¿Comenzó la desviación con la instalación de nuevos equipos o sistemas?

¿Se ha contratado un nuevo personal o se ha reducido la mano de obra existente?

¿Hay un nuevo gerente?

¿Se han cortado los presupuestos para el mantenimiento del equipo de producción?

También es interesante efectuarse estas u otras preguntas cuando las métricas muestran tendencias de mejora.

Sobre la base de esas respuestas, en el caso de tendencias negativas deberíamos encontrar las causas y generar planes de acción adecuados.

Las respuestas y acciones posteriores basadas en métricas útiles y precisas determinarán la calidad y el cumplimiento de una empresa.

Con el enfoque de la FDA sobre las métricas, la performance y la calidad, la forma en que una empresa recopila y usa métricas también identificará el riesgo de una empresa por fallas de calidad y si estos riesgos merecen mayor control e inspecciones por parte de la FDA.

Les dejo este par de preguntas para pensar:

¿Por qué tan pocas organizaciones integran con éxito las métricas en sus sistemas operativos?

y

¿Por qué seguimos viendo Recalls de productos muy comunes, cierres de plantas, acciones de cumplimiento y escasez de medicamentos?

Cualquier evaluación de integridad de datos dentro de una operación de laboratorio manual o electrónica debe basarse sobre un análisis de riesgo vs. las características detalladas en la tabla adjunta y utilizando el ciclo de vida de los datos (recolección, procesamiento, revisión y reporte de los datos).

imagen12_integridad-de-datos

Característica Definición
Atribuible ¿Quién adquirió los datos o realizó una acción y cuándo? Si un registro es modificado por quién y porqué.

Esto debería ser claro quien crea un registro y cuando. De todos modos, debería ser claro quien hace una enmienda en un registro, cuando y porqué.

Legible Los datos deben ser registrados de forma permanente en una forma duradera y fácil de leer.
Contemporáneo Los datos deben ser registrados al mismo tiempo que el trabajo es efectuado con marca de fecha y hora.

Esto significa que la evidencia o los resultados de los tests son registrados como son observados, de esta forma permite la reconstrucción de los eventos alrededor de los datos.

Original La información registrada deben ser datos originales (datos crudos) o una copia certificada del proceso.

Los datos NO deben ser transcritos de u a fuente a otra sin justificación y control certificado del proceso in place.

Exacto Sin errores o ediciones efectuadas sin enmiendas en los documentos.

La información registrada es correcta.

El análisis de riesgo es el proceso de identificar los peligros y los modos de falla y evaluar las consecuencias potenciales de esos peligros. Esto es críticamente dependiente de que la gente con el correcto conocimiento sea involucrada.

Los análisis de riesgos de calidad comienzan con una descripción bien definida del problema, una pregunta de riesgo o un análisis de un área de riesgo particular. En el caso de integridad de datos el proceso de laboratorio individual debe ser mapeado en detalle, comenzando por la preparación de la muestra, a través de los resultados de verificación / aprobación y finalizando con el archivo y recuperación de los datos.

Una vez que el proceso fue analizado para las áreas de riesgo crítico de integridad de datos, por ej. cuál es el riesgo y que impacto podría tener sobre la calidad del producto y la seguridad del paciente, entonces pueden ser asignadas etapas de mitigación.

El proceso de análisis debe seguir las siguientes preguntas (por ejemplo):

  • ¿Qué podría salir mal?
    • Datos han sido perdidos
    • Los sistemas fallan y no hay un plan de business continuity (continuidad del negocio) in place
    • Los datos no están siendo registrados
    • Los datos no están siendo verificados
    • El audit trail no está siendo revisado
    • El audit trail no está encendido
    • El entrenamiento y la concientización del instrumento es inadecuado
    • Los passwords están siendo compartidos
    • Los resultados no son atribuibles, etc.
  • ¿Cuál es la probabilidad de que esto salga mal?
  • ¿Cuáles son las consecuencias (severidad) para la calidad del producto o la seguridad del paciente?
  • La falla ¿Será detectada? ¿Cómo?

Hay muchas herramientas y técnicas que pueden ser usadas para ayudar a identificar peligros y /o modos de fallas y evaluar los riesgos. No hay una sola herramienta o técnica que cumpla con todos los requerimientos.

Novedades

30 de junio de 2016
Se encuentra abierta la preinscripción a FOPEVISA Federal, un programa de actualización profesional en vigilancia sanitaria, dirigido a agentes fiscalizadores en medicamentos y productos médicos en los ministerios de salud provinciales.
24 de junio de 2016
El día 22 de junio, se llevó adelante una reunión de trabajo bilateral entre funcionarios de la ANMAT y de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de América (FDA, por sus siglas en inglés).

Si revisamos los nuevos lineamientos para la Validación de procesos, vamos a encontrar la etapa 3 correspondiente a la Verificación Continua del Proceso (VCP), cuya finalidad es: Demostrar que el proceso permanece en un estado de control.

Esto es un requerimiento para aquellos que actualmente exportan (o planean hacerlo) productos a USA o a la Comunidad Europea.

Validación de procesos_flujograma

 

Para ello es necesario:

  • Implementar sistemas que permitan detectar excursiones del proceso no previstas.
  • Reunir y analizar la información y datos acerca del desempeño del proceso.

Para los interesados, les dejo una serie de preguntas, las cuales les permitirá autoevaluarse en cuanto al cumplimiento de estos lineamientos:

  1. Tiene (en borrador o finalizado) un procedimiento para manejar la VCP?
  2. Tiene (en borrador o finalizado) un procedimiento para análisis o tendencia de datos?
  3. Elabora o empaca algún producto que tiene registrada la metodología VCP para el mantenimiento en curso del ciclo de vida de validación?
  4. Calcula regularmente el Cpk (capacidad de proceso) para materiales, controles en proceso (IPC), parámetros críticos del proceso o atributos críticos de calidad (resultados de liberación)? Si sí, quién (qué role) efectúa dichos cálculos?
  5. Confecciona regularmente Cartas / tendencias de materiales, controles en proceso (IPC), parámetros críticos del proceso o atributos críticos de calidad (resultados de liberación)? Si sí, qué role efectúa dichos tendencias?
  6. Qué métodos de análisis estadísticos utiliza? (ej. Cartas de control Shewhart, Western Electric Rules, Cartas Cusum, cartas de rango móvil, etc.)
  7. Qué herramientas de análisis estadísticos utiliza? (ej. CARS, CLIMB, Excel, Minitab, SAS, Quality Companion, etc.)
  8. Qué job roles o departamentos revisan la capacidad de proceso y / o la tendencia de performance, y con qué frecuencia?
  9. Cómo define cuáles parámetros monitorear?
  10. Cómo define con qué frecuencia monitorear los parámetros?
  11. Cómo se maneja ante la identificación de tendencias o cambio de una etapa?
  12. A partir de que documentos o sistemas tendría que obtener los siguientes datos: atributos de materiales, parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad (IPC o resultados de liberación).
  13. Actualmente usa en su laboratorio un LIMS? Si no, qué sistema es utilizado para registrar los resultados de Control de Calidad (QC)?
  14. Actualmente usa en su laboratorio las funciones de límites de alerta o tendencias de su LIMS?
  15. Su laboratorio tiene un equipo de primera línea o individuos de apoyo técnico?
  16. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema de recopilador de datos históricos? Ej. Wonderware, Aspentech
  17. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema inteligente de procesos? Ej. Discoverant
  18. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema de Batch Records Electrónicos?

Esperamos que el cuestionario les sea de utilidad y por último les dejo para quienes aún no hayan comenzado con este tema, un curso “In Company” sobre el tema:

Buenas Prácticas de Documentación - Taller In Company

Data Integrity (Integridad de los datos) (*)
La integridad de los datos es un tema que actualmente recibe mucha atención por parte de la industria, y las agencias regulatorias como por ejemplo la FDA, la MHRA entre otras. Integridad de los datos es lo opuesto de corrupción de datos, lo cual es una forma de pérdida de datos.

Desafortunadamente los problemas de integridad de datos dentro de la industria farmacéutica no son nuevos y se han dado observaciones relacionadas a este tema en las inspecciones regulatorias.
Para aclarar, integridad de los datos no se limita sólo a los sistemas informáticos y al laboratorio, cualquier cambio no intencionado de datos como consecuencia de un almacenamiento, recuperación y operación de procesamiento, incluyendo mala intención, fallo de hardware inesperado y error humano es una falla de la integridad de los datos. Sólo requiere un único incumplimiento para poner todo el trabajo llevado a cabo por una empresa bajo sospecha.

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La integridad de los datos puede verse comprometida de varias maneras:

  • Por error humano accidental:
    • Los datos se introducen o se omiten por error
    • Falta de conocimiento o entrenamiento
  • Deliberadamente,con la intención de engañar,ya sea mediante la falsificación o fraude:
    • Selección de resultados satisfactorios y eliminar los fuera de especificación.
    • Los cambios no autorizados o manipulación de los datos.
  • Errores que se producen cuando se transmiten datos de un ordenador a otro.
  • Compartir contraseñas.
  • Los cambios en los datos a través delos errores de software o del hardware.
  • Datos tomados que no están respaldados y podrían perderse.
  • Los cambios en la tecnología, en donde un elemento se sustituye cuando se convierte en obsoleto o ya no es soportable, haciendo que determinados elementos como los discos se trasformen en viejos, ilegibles, inaccesibles.

Con el fin de prevenir y detectar estos incidentes, debemos asegurarnos de seguir ciertos lineamientos regulatorios y procedimientos dentro de cada empresa, y a estos debemos sumarle una correcta formación del personal, una cultura de apertura y confianza y un buen monitoreo de los sistemas y procesos de la planta.
Un gran número de los problemas de integridad observados por las autoridades regulatorias en empresas ocurren dentro del laboratorio. Estos incidentes pueden clasificarse en las siguientes situaciones:

  • Alteración de datos originales y registros (por ejemplo, el uso de líquido corrector).
  • Múltiples análisis de ensayo con la misma muestra sin una justificación adecuada.
  • La manipulación de un procedimiento analítico mal definida y análisis de datos asociado con el fin de obtener resultados
  • Creación de los resultados de pruebas aceptables sin realizar la prueba.
  • Sobre escribir datos y al hacerlo, eliminar los datos originales.

En el contexto de integridad de los datos de laboratorio dentro de un entorno GMP, este se puede definir como: generar, transformar, mantener y asegurar la exactitud, integridad y consistencia de los datos a través de todo su ciclo de vida en el cumplimiento de la normativa aplicable. Esta definición es coherente con uno de los principios de la ICH Q10 sobre Farmacéuticos Sistemas de Calidad, el cual analiza los procesos del ciclo de vida.
Con el fin de asegurar los datos se generan, utilizan y almacenan en el camino correcto deberíamos preguntarnos si los datos son:

  • Atribuibles: ¿Quién adquirió los datos o realizó una acción y cuándo?
  • Legibles: ¿Puedes leer los datos registrados por ejemplo en un batch record?
  • Contemporáneos: documentado en el momento que se efectúa la actividad
  • Originales: puede ser un escrito, una impresión o una copia certificada
  • Precisos: No hay errores o con correcciones correctamente documentadas
  • Completos: Están todos los datos, incluidos repeticiones o re análisis efectuados sobre una muestra
  • Consistentes: Todos los elementos del análisis, como la secuencia de eventos, siguen en y son de fecha o marca de tiempo en una secuencia esperada
  • Permanentes: Registros en documentos oficiales y/o medios electrónicos, no hay registros en pedazos de papel, o post-it.

Recuerden que con el hallazgo de un solo caso de falla en la integridad de datos se ven comprometidos todos los datos generados y la credibilidad de la empresa, ya que uno o más ejemplos de falsificación plantea una pregunta obvia: ¿Cuántos casos más de incumplimiento puede haber?.

La búsqueda de garantizar la integridad de datos dentro de cualquier organización es de suma importancia, las consecuencias de hacerlo mal son muy costosas y se necesita mucho tiempo para recuperar la confianza perdida. Por eso es sumamente importante que las personas estén capacitadas y sean conscientes de la importancia de la integridad de los datos.

Si Ud. está interesado en entrenar a su personal en este tema, consúltenos en info@cgmpdoc.com, nosotros podemos efectuar un entrenamiento “In Company” para su equipo o también disponemos de un material de entrenamiento para que Ud. efectúe el entrenamiento en sus instalaciones.

(*) Definición

La exactitud y la consistencia de los datos almacenados, indicado por la ausencia de cualquier alteración de datos entre dos actualizaciones de un registro de datos. Se impone integridad de los datos dentro de una base de datos en su etapa de diseño mediante el uso de reglas y procedimientos estándar, y se mantiene mediante el uso de comprobación de errores y rutinas de validación.

Novedades

Reunión Entre la ANMAT y la FDA

Autoridades y representantes de la ANMAT y la FDA se reunieron hoy en la sede central de esta Administración, con el objeto de fortalecer el vínculo e intercambio de información, en el marco del nuevo paradigma de “ciencia reguladora”.

Productos Para la Salud no Autorizados: Publicidad Engañosa en Internet

La ANMAT advierte sobre el incremento de sitios en internet y redes sociales en los cuales se promocionan productos de presunto origen herbario para el uso terapéutico o la prevención de enfermedades.