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La capacidad del proceso (CP) es simplemente la relación entre la dispersión de los datos del proceso (su variabilidad) y el rango de las especificaciones de ese proceso. Básicamente, es una medida de qué tan bien puede encajar la dispersión de los datos dentro de su rango de especificación. Se dice que un proceso es capaz cuando la extensión de sus datos está contenida dentro de su extensión de especificación. Cuanto menor es la dispersión de los datos del proceso que la dispersión de la especificación, más capaz es un proceso.

Unos de los supuestos para estimar la capacidad del proceso, son que estos cálculos se efectúen con datos que se distribuyan normalmente y que el proceso sea estable (ausencia de tendencias significativas).

Capacidad de proceso de limpieza

Como hemos visto, la capacidad del proceso es una medida importante del desempeño del proceso que es relativamente simple de calcular, ya que solo requiere la media y la desviación estándar de los datos del proceso y los límites de especificación para ese proceso. Por lo tanto, en el caso de un proceso de limpieza, la capacidad del proceso de limpieza se puede calcular a partir de la media y la desviación estándar de los datos de hisopado o enjuague del proceso de limpieza y los límites de limpieza basados ​​en el límite de exposición basado en la salud (HBEL) para los datos de hisopo o enjuague.

Para determinar la capacidad del proceso (CpU) de un proceso de limpieza, los términos de esta ecuación se pueden sustituir con los valores estimados a partir de los datos de limpieza (hisopo o enjuague) y el límite de limpieza basado en HBEL, como se muestra en la ecuación siguiente:

CpU_limpieza = (Límite de limpieza _HBEL – Media datos de limpieza) / 3 S datos limpieza

Además, dado que los valores de capacidad del proceso se derivan de la media y la desviación estándar, se pueden calcular los intervalos de confianza superior e inferior para estos índices de capacidad del proceso. En los casos en los que puede haber tamaños de muestra variados o pequeños (p. ej., donde N suele ser < 25), es prudente y se recomienda informar y utilizar el límite de confianza inferior de la CPU de estos cálculos en lugar de solo la propia CPU.

Los softwares estadísticos como por ej. Minitab proporcionan estos valores de ntervalos de confianza para los valores de capacidad del proceso y también puede informar la cantidad esperada de fallas de un millón según el análisis de capacidad del proceso.

Capacidad de proceso de datos no normales

Como dijimos antes, partimos de la suposición de que los datos del proceso tienen una distribución normal, sin embargo no todos los datos de limpieza siguen una distribución normal. Por ejemplo, mientras que los datos de hisopos para el análisis de carbono orgánico total con frecuencia se distribuyen normalmente, los datos de HPLC con frecuencia no lo hacen. Antes de realizar cualquier análisis estadístico de los datos de limpieza, es importante determinar si los datos se distribuyen normalmente o no. Si los datos de limpieza no se distribuyen normalmente, se pueden utilizar distintas opciones para normalizarlos (ver el artículo: sus datos siguen una distribución Normal?).

Conclusión

Cada vez son más las compañías farmacéuticas que trabajan y entienden la importancia de analizar la capacidad de sus procesos. Entienden que valores < 1 son poco deseables y buscar obtener valores > 1,33 (equivalente a 4 sigmas).

Cuando pensamos en valores capacidad buscamos alcanzar valores mucho más altos y alcanzables. Evaluar la capacidad del proceso,  nos permite conocerlo y además estimar cual es el riesgo para el paciente debido al arrastre de residuos y a partir del mismo alinearnos con el segundo principio de la ICH Q9, el nivel de esfuerzo debería ser proporcional al nivel de riesgo.

1.Plazos / puntualidad

–Tomar las acciones en un plazo de tiempo razonable, considerando el riesgo y la magnitud del problema.

2.Cada cosa es un hecho aislado

–Es esta la primera vez que sucede?

–Buscar información de eventos previos

–Considerar procesos similares

3.Causa raíz no identificada

–Falta de adecuado sistema de análisis de causa raíz

–Síntomas y factores casuales vs. causa raíz.

4.Corregir los síntomas en lugar de la causa

–Una simple pregunta, puede la corrección del síntoma evitar que vuelva a ocurrir la causa?

5.Falta de medidas correctivas provisionales

–Tomar acciones para mitigar el efecto de la causa raíz identificada mientras la acción permanente es implementada.

6.Causa raíz identificada, pero incorrecta

–Una simple pregunta: la acción correctiva propuesta (s) será capaz de solucionar todas la causas raíces identificadas?

7.Falta de acciones preventivas verdaderas

–Evaluar, analizar, investigar NO son acciones preventivas verdaderas.

8.Falta de verificación de la efectividad de las acciones tomadas

–Una simple pregunta : cómo sé que la CAPA evita la recurrencia / ocurrencia de una cauza raíz?.

9.Múltiples sistemas CAPA sin correlación.

–Desvíos, reclamos, auditorías, etc.?

10. Abuso de errores humanos y re-entrenamiento

Un sistema computarizado es un software, con su hardware, la gente y los procedimientos.

El resultado de la validación del sistema computarizado, como solemos decir, es la evidencia documentada. Las regulaciones requieren que los sistema computarizados sean validados, a pesar de que definen varios niveles.

La validación de los sistemas computarizados aplica a lo largo del proceso de implementación del proyecto, la operación y el decomiso del mismo.

Disponer de procedimientos y modelos o templates de validación, así como una organización dirigida a validar los sistemas computarizados, son las herramientas claves para estar en cumplimiento.

A este esquema solo quiero agregarles el concepto de ciclo de vida basado en el riesgo:

El enfoque de los ´90 era que independientemente del riesgo que representara cada sistema, los esfuerzos de validación eran idénticos.  El ciclo de vida basado en el riesgo, nos lleva a orientar los esfuerzos principalmente en los sistemas que representan algo riesgo y luego los de medio y bajo riesgo.

Esto no representa reducir pasos del modelo en V (Vmodel), SI hacer foco en los sistemas de alto riesgo principalmente.

Espero que les resulte interesante.

Factores a ser evaluados durante un holding time sucio (tiempo de permanencia del equipo sucio antes de ser limpiado)

Análisis de riesgo microbiológico

Introducción:

El secado de los residuos sobre las superficies de los equipos puede hacer que sea más difícil removerlos y de este modo se modifique la capacidad del procedimiento de limpieza para la remoción exitosa de los mismos.

Además, permitiendo que los residuos del proceso permanezcan en el equipo por un período de tiempo prolongado o expuestos al medio ambiente puede ocurrir una proliferación microbiana. Esto además podría desafiar la capacidad del ciclo de limpieza para remover la carga microbiana de forma satisfactoria.

Resumen:

Conceptualmente, esto puede ser un aumento del Bioburden microbiano con el correr del tiempo en el equipo sucio, sin embargo hay varios factores que pueden influenciar este proceso:

• Los microorganismos involucrados
• El nivel de contaminación original
• Las condiciones de almacenamiento previas a la limpieza
• El riesgo de contaminación extrínseca
• Las propiedades de la formulación
• Los materiales de construcción

El crecimiento microbiológico potencial del producto y otras soluciones de elaboración puede ser determinado por medio de estudios de desafío o crecimiento microbiano durante el desarrollo del producto. Estos estudios son similares a las curvas de crecimiento microbiano a temperaturas y tiempos específicos. La actividad de agua es otra herramienta para evaluar el crecimiento microbiano potencial de una sustancia, particularmente en las formas no estériles.

Esta información puede ser usada para predecir el crecimiento microbiano potencial de una solución de un producto elaborado y establecer límites de holding time para su almacenamiento previo al uso y holding time sucios previo a la limpieza.

A partir del análisis anterior el riesgo de crecimiento bacteriano derivado de holding times prolongados y el posible impacto sobre el proceso de limpieza validado podría ser considerado bajo. Esta conclusión está basada en lo siguiente:

• La remoción de los residuos químicos removerá además al mismo tiempo cualquier contaminación microbiana
• El agua y los detergentes son muy efectivos para remover el grueso de la contaminación
• Asumiendo que el equipo limpio es dejado seco la probabilidad de proliferación de residuos microbianos es baja
• La formación de biofilm es poco probable durante el tiempo de almacenamiento del equipo sucio
• Elevada temperatura de limpieza matará las bacterias sensibles a la temperatura
• La limpieza manual es generalmente efectiva en reducir la carga microbiana

Aunque visto como bajo riesgo, un número de precauciones simples podrían ser implementadas para prevenir problemas potenciales, esto incluye:

• Lavar el equipo tan pronto como sea posible después del uso
• Cubrir el equipo para reducir el riesgo de que la contaminación ambiental acceda al equipo
• Almacenar el equipo sucio en un lugar adecuado antes de limpiarlo
• Conservar en condiciones anaeróbicas (si aplica)

Espero que les haya resultado útil y para los que están interesados en el tema de Validación de limpieza, desde cGMPdoc tenemos disponible un pack de procedimientos y capacitación sobre el tema, consulte en: info@cgmpdoc.com

La fabricación y uso de un medicamento entraña cierto grado de riesgo. Los riesgos asociados a su calidad final son uno de sus componentes, pero es necesario entender que la calidad debe mantenerse a través de todo el ciclo de vida. Un análisis efectivo de riesgos debe tener un enfoque abarcativo y revisar integralmente dicho ciclo, pasando por todas las etapas de la cadena de abastecimiento.

Un análisis bien logrado debería proveer herramientas para tomar mejores y más rápidas decisiones cuando algún problema aparece, y debería proveer a los clientes y a las agencias regulatorias de confianza en la habilidad de la empresa de lidiar con los potenciales problemas y sus soluciones.

Un sistema de análisis de riesgos eficaz gestiona y controla los riesgos relacionados a la seguridad y calidad.  Lo que no puede hacer es convertir un producto inseguro o de pobre calidad  en otro seguro y de alta calidad.

Por esto es esencial insertar el Programa de análisis de riesgos en un plan que contemple todos los aspectos de las Buenas Prácticas de Fabricación:

• Formulaciones adecuadas (respaldadas por estudios)
• Control de proveedores de materiales
• Diseño correcto de los procesos y equipos
• Instalaciones adecuadas
• Personal entrenado

¿Por qué?

• Maximiza la seguridad y calidad de los productos.
• Permite planificar como evitar los problemas.
• Dirige los recursos hacia las áreas críticas.
• Cumple con los requerimientos de las autoridades sanitarias y de los estándares internacionales.

Y fundamentalmente porque:

Ni siquiera una inspección al 100% del producto final logra los mismos resultados de seguridad/calidad de un producto que un programa de gestión.

La condición de seguridad calidad de un alimento o medicamento es un requisito implícito que tienen los consumidores.  Este es un aspecto de la especificación que NO es negociable.

El gerenciamiento de los riesgos de un proceso proporciona confianza en que se está gestionando adecuadamente el proceso para obtener productos seguros y de calidad.

Las metodologías aplicables permiten planificar la forma de evitar problemas en lugar de esperar a que ocurran e intentar controlarlos o buscar una solución, ayuda a tomar decisiones fundamentales, eliminando sesgos y garantizando que las personas adecuadas, con la formación necesaria son las que deciden.

Además, dado que se enfoca en los puntos críticos de control, ayuda a dirigir los recursos hacia las áreas que generan los peligros.

Ahora volviendo al tema de la inspección al 100 %, quiero que hagan este simple ejercicio con un grupo de sus colaboradores:

La consigna es contar cuantas veces se repite la letra i en el texto, el tiempo para hacerlo es de 25 segundos. Uds. Les dejan un texto y luego de los 25 segundos cada uno de ellos debe escribir cuantas letras i encontró.

El texto es el siguiente:

ES VERDAD QUE SE REQUIERE CIERTA EXPERIENCIA PARA DESARROLLAR UN ANÁLISIS DE RIESGOS, PERO ESTA EXPERIENCIA NO ES MAS QUE UN CONOCIMIENTO PROFUNDO DE LOS PRODUCTOS, MATERIAS PRIMAS Y PROCESOS DE FABRICACIÓN, JUNTO CON EL CONOCIMIENTO DE LOS FACTORES QUE PUEDAN SUPONER UN RIESGO PARA LA SALUD.

Cumplidos los 25 segundos cuenten los valores encontrados, y calculen el número de % de aciertos y la dispersión de las respuestas respecto de la solución verdadera: 18 letras i.

Este ejercicio es básicamente una inspección visual del producto final al 100%.  Frecuentemente se confía en este tipo de inspecciones al final de las líneas, sin embargo no son técnicas fiables de control.

En este punto, cualquier persona sin mucha experiencia en laboratorios de ensayo, aseguraría que existen métodos mucho más confiables que las inspecciones visuales. Es cierto, pero veamos que sucede:

Inspección final por muestreo

Probabilidad de detectar una contaminación microbiológica analizando un producto al final de su proceso productivo:

Contaminación homogénea:

5 UFC/kg              10 muestras         de 25 g       71%

1 UFC/kg              10 muestras         de 25 g       22%

Contaminación heterogénea:

5 UFC/kg                  10 muestras         de 25 g       <2%

10000 UFC/kg      10 muestras         de 25 g      <15%

5 UFC/kg                   muestreo continuo,             >90%

100 g por tonelada (10%)

El problema mayor con las inspecciones finales se presenta cuando las técnicas de control son destructivas, tal como lo son los ensayos microbiológicos o fisicoquímicos. Esto conduce a la utilización de planes de muestreo, que hacen aún menos confiables a las técnicas finales de control como única medida para garantizar la calidad o la seguridad de los productos.

Muestrear y analizar un producto para detectar un peligro está suponiendo dos cuestiones básicas: que las  técnicas son apropiadas para la detección y que el muestreo es representativo de la calidad total.

A su vez la representatividad que la muestra puede tener del lote va a depender de la distribución que el peligro tenga en el producto (homogénea o heterogénea) y de su frecuencia de aparición (cantidad de peligro por cantidad de producto).

En el ejemplo se muestra que la probabilidad de detectar una contaminación microbiológica homogénea de 5 células por kilo de producto, asumiendo que la técnica empleada es sensible para la bacteria ensayada, con un plan de muestreo de 10 muestras de 25 gramos es del 71%.  Si el mismo lote tuviera 1 célula por kilo, usando el mismo muestreo, la probabilidad bajaría a 22%.

En la mayoría de los casos, y prácticamente siempre en los peligros microbiológicos, la contaminación es heterogénea.  Esto empeora aún más las cosas, ya que la probabilidad de detectar el peligro con el plan de muestreo inicial se verá reducida a sólo el 2%, y llegaría al 15% si la contaminación tuviera niveles de 10000 UFC/kg.  Para tener un nivel aceptable de detección del peligro con niveles bajos de contaminación, se debería recurrir a muestreos continuos, lo que disminuye significativamente la productividad.

Es por esto que es esencial contar con un programa de gestión de riesgos y calidad, tal como los que desarrollaremos, insertos en un plan de Buenas Prácticas de Fabricación.