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Estas líneas son una guía para efectuar la calificación de las instalaciones, equipos y servicios existentes.

Existen guías que aportan mucho detalle para la calificación de los equipos nuevos, sin embargo debemos reconocer que cuando nos referimos a la calificación del equipamiento existente, la información es limitada.

En este artículo queremos dejarles reflejado nuestro pensamiento sobre este tema.

No es inusual encontrar que una planta tiene una mezcla de equipos nuevos calificados completamente (DQ, IQ, OQ, PQ) y equipamiento parcialmente o NO calificado.

A través de muchos años de uso, las instalaciones, servicios, sistemas y equipos han mostrado su aptitud para funcionar de acuerdo a distintos requerimientos.

Sin embargo, las cGMPs necesitan que los ítems que tienen impacto sobre la calidad del producto, proceso deben estar calificados. La calificación formal es la base de las actividades relacionadas tales como la validación asociada con la introducción de nuevos productos o la validación de los productos existentes que forma el punto de partida para futuros controles de cambio.

La calificación debería proveer verificación documentada que los parámetros definidos como críticos para la operación y mantenimiento son adecuadamente controlados.

Es esencial que la calificación sea práctica y alcanzable, agregue valor al proyecto y esté concentrada en los elementos críticos del equipo. Es recomendable que un enfoque de Análisis de Riesgos sea usado para definir la profundidad de la calificación.

Siempre debería haber una proporción razonable entre el riesgo para la calidad del producto, la cantidad de mediciones a ser efectuadas y la documentación a ser preparada. Por ejemplo la etapa de manufactura, estado regulatorio y el propósito de uso.

Si miramos los requerimientos regulatorios, nos encontramos que la ICH Q7a indica que las Instalaciones, servicios, equipos y sistemas deben ser adecuadamente calificados para asegurar la integridad de los datos y del producto.

Un lineamiento adicional esta dado por las PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme), donde las mismas indican que aunque no sea posible realizar los detalles de una calificación de la instalación para un equipo establecido ni el enfoque detallado para una calificación de la operación, debería haber datos disponibles que verifique y soporten los parámetros operativos y los límites para las variables críticas de la operación del equipamiento.

Adicionalmente, la calibración, limpieza y mantenimiento preventivo, deberían estar documentados y por supuesto deben existir SOPs de operación y procedimientos de entrenamiento de los operadores para el uso del equipamiento.

Ahora vamos a ver el análisis de riesgo (AR) aplicado a las actividades de calificación.

El AR es un enfoque formal y sistemático para identificar riesgos GMP relacionados al equipamiento y sistemas de soporte. Es una herramienta muy útil que puede ser aplicada a la planta, equipamiento y sistemas los cuales han estado en uso por muchos años.

Es recomendado que las instrucciones de manufactura sean usadas en combinación con los requerimientos generales GMP (ej. Diseño, documentación de riesgos de contaminación, utilización en el producto final) como base para el AR.

Cada etapa de la manufactura puede ser evaluada individualmente con respecto a operaciones / actividades críticas (por ej. Velocidad de agitación, rangos de temperatura, presión, humedad, manejo de producto expuesto, etc.).

Descripciones de procesos, reportes de desarrollo y revisiones de calidad del producto pueden asistir en la identificación de las operaciones parámetros críticos de calidad.

El AR puede ser llevado a cabo usando distintos enfoques, ej. HACCP, FMEA, árbol de decisiones, etc. el AR del equipamiento puede ser efectuado para el tren de equipos o por unidad de proceso individual (ej. Reactor, centrífuga, etc.) y sus sistemas de soporte.

Las unidades de operación podrían ser evaluadas de acuerdo al siguiente esquema:

• La operación impacta directamente sobre la calidad del producto?
• La operación crea datos electrónicos los cuales son la base para actividad GMP relacionada?
• Un malfuncionamiento podría impactar directamente sobre la calidad del producto?
• Tiene instrumentos que miden o controlan etapas críticas del proceso?
• La operación / instalación causa riesgo de contaminación al producto o al ambiente de la planta?
• Los materiales de construcción están en contacto directo con el producto?

Si al final de las preguntas anteriores nos encontramos con algún “Si” entonces la operación es considerada como GMP relevante.

Durante el AR, debemos considerar la probabilidad de ocurrencia y la detectabilidad y las medidas para reducir el riesgo deben ser identificadas.

El AR puede ser efectuado usando un template, donde las etapas de trabajo típicas o actividades para la unidad del proceso son listadas (incluyendo instrumentos y sistemas de control).

Adicionalmente los materiales de construcción en contacto directo con el producto son evaluados y los dispositivos de medición y control críticos son identificados para su calibración.

Ahora veamos las actividades de calificación, en el siguiente flujograma:

Adicionalmente, los equipos que son calificados, dependiendo de la criticidad de los mismos pueden ser ingresados en un plan de revisión periódica.

Les dejo una lista de 10 ítems a considerar a la hora de calificar un contratista o tercero:

1. Existencia de QAA (Quality Assurance Agreement) disponible, aprobado y en cumplimiento.

2. Sistemas de Calidad, in place y efectivos.

3. Robustez del proceso de investigación del tercero o contratista.

4. Nivel de comunicación con el laboratorio, ante inspecciones recibidas por ellos o antes eventos que pudieran suceder.

5. Perfil GMP

6. Acciones frente al mercado, por ej. freno de operaciones ante un Recall.

7. Manejo de los cambios

8. Desvíos significativos, tasa de ocurrencia, disponibilidad de los reportes requeridos para la liberación del lote.

9. Reclamos de calidad, cuan efectivo es el sistema de manejo de quejas.

10. Historia de los riesgos, hay riesgos capturados?

Uno podría establecer respecto de estos 10 ítems una clasificación de la siguiente manera:

Riesgo alto:      2 o + de estos ítems altos

Riesgo medio: 1 ítem alto o 2 o + medios

Riesgo bajo:     1 ítem medio y otro bajo.

Bueno esta es una forma de poder evaluar el nivel de riesgo de mi contratista o tercero. Esta claro que debemos efectuar una revisión de todos estos ítem y ponderarlos cuali o cuantitativamente, de manera de poder calificarlos.

Espero que les resulte útil.

Continuando con el tema de las auditorías, generalmente al desarrollar el tema surgen algunas preguntas, cómo quién o qué debe ser auditado, quién debe ser el auditor, donde y cuando ha de ser efectuada la auditoría y finalmente el porqué de una auditoría GMP, en las próximas líneas vamos a tratar de dar respuestas a las mismas.

• ¿Quién debería ser auditado?

Además de los procesos de Auditorías internas requeridas por las cGMP, los Proveedores (internos y externos) deberían ser auditados para ver su cumplimiento con los requerimientos de las regulaciones GMP y con los estándares de la industria. Dentro de los proveedores podemos mencionar (a modo de ejemplo) a quienes nos suministran:

1. Activos (APIs) (estériles y no estériles)
2. Productos (estériles y no estériles)
3. Excipientes
4. Componentes de empaque (en contacto con producto y sin contacto con producto cuando es requerido)
5. Materias primas
6. Contratistas / elaboradores
7. Proveedores de servicios críticos

Además las auditorías nos permiten evaluar un potencial o nuevo proveedor o vendedor, evaluar cambios claves en los proveedores / vendedores o contratistas o investigar problemas específicos que hayan experimentado para determinar la causa.

Estas auditorías determinan el nivel de calidad y cumplimiento de una operación particular.

La auditoría debe ser llevada a cabo siguiente un programa de auditoría.

• ¿Quién es responsable de la auditoría?

El responsable de calidad del laboratorio es quien debe disponer de un plan de auditorías y de personal responsable de ejecutarlas. Dicho plan debe ser seguido en su ejecución, así como los hallazgos de los proveedores a través de un CAPA Plan aprobado por el auditor.

• ¿Cuándo son efectuadas las auditorías?

Hay auditorías que son efectuadas como respuesta a un evento relacionado a compliance.

Generalmente la frecuencia de la auditoría es definida luego de efectuar un análisis de riesgo del proveedor. Variaciones a esta frecuencia definida en el Análisis de Riesgo pueden ser permitidas sobre la base de la performance del proveedor.

Las auditorías de QA deben ser efectuadas sobre una base regular para asegurar que los sistemas de calidad están bajo control y en cumplimiento.

• ¿Por qué efectuar auditorías GMP?

Efectuar auditorías de calidad de productos, procesos y sistemas, es importante para asegurar que todos los laboratorios y los proveedores que dan soporte a las operaciones de los mismos, son revisadas para verificar que están alineados y en cumplimiento con las cGMP.

Una auditoría GMP es una herramienta de evaluación para:

• Verificar si las políticas locales o del laboratorio y los procedimientos están siendo seguidos.
• Verificar que los sistemas y controles requeridos están in place e in compliance con las regulaciones GMP.

Los objetivos específicos de la auditoría GMP son:

• Determinar si las actividades de QA, de producción y demás sistemas cumplen con las GMPs, regulaciones de las agencias regulatorias y los requerimientos de los laboratorios.
• Identificar de forma temprana de problemas de las instalaciones
• Ayudar a determinar la profundidad del problema identificado en el área como también el alcance del mismo en la empresa.
• Investigar y determinar la causa raíz del problema o deficiencia.
• Asegurar compliance con los requerimientos de las agencias regulatorias
• Dar información del nivel del cumplimiento de la planta y de los proveedores respecto de las cGMP.
• Recomendar aprobar y certificar un proveedor.

Cada auditoría que es conducida debe estar basada en hechos.

Los auditores son buscadores de hechos!

Toda observación de una auditoría debe tener disponible la referencia a las GMP y el estándar de la industria actual. Una auditoría debe estar balanceada e incluir las buenas prácticas como también las desviaciones. Si son encontradas desviaciones, las mismas deben ser reportadas. Una auditoría es una herramienta para mejorar las operaciones del laboratorio o las operaciones del proveedor para asegurar que los productos del laboratorio son de un grado de calidad, efectividad y pureza aceptables.

Los beneficios tangibles y a largo plazo de una auditoría incluyen:

• Identificar, eliminar y prevenir problemas de una forma temprana. En el diseño y vida de un proceso o sistema a través de la proactividad.
• Disminuir el número de descartes, recalls, y lotes reprocesados o retrabajados.
• Disminuir el número de reclamos de clientes.
• Mejorar continuamente los sistemas GMP y potencialmente transferir las mejoras prácticas a través de todos los sectores del laboratorio y sus socios.
• Proporcionar una gestión con feedback objetivo basado en hechos que puedan ayudar a identificar debilidades críticas que requieran recursos (capital y/o personal). Efectuar un Risk assessment.
• Asegurar que los clientes del laboratorio reciben productos de una calidad, eficacia y seguridad aceptables.

Recuerde que el auditado es el primer beneficiario de la auditoría.

Data Integrity (Integridad de los datos) (*)
La integridad de los datos es un tema que actualmente recibe mucha atención por parte de la industria, y las agencias regulatorias como por ejemplo la FDA, la MHRA entre otras. Integridad de los datos es lo opuesto de corrupción de datos, lo cual es una forma de pérdida de datos.

Desafortunadamente los problemas de integridad de datos dentro de la industria farmacéutica no son nuevos y se han dado observaciones relacionadas a este tema en las inspecciones regulatorias.
Para aclarar, integridad de los datos no se limita sólo a los sistemas informáticos y al laboratorio, cualquier cambio no intencionado de datos como consecuencia de un almacenamiento, recuperación y operación de procesamiento, incluyendo mala intención, fallo de hardware inesperado y error humano es una falla de la integridad de los datos. Sólo requiere un único incumplimiento para poner todo el trabajo llevado a cabo por una empresa bajo sospecha.

La integridad de los datos puede verse comprometida de varias maneras:

• Por error humano accidental:
  • Los datos se introducen o se omiten por error
  • Falta de conocimiento o entrenamiento
• Deliberadamente,con la intención de engañar,ya sea mediante la falsificación o fraude:
  • Selección de resultados satisfactorios y eliminar los fuera de especificación.
  • Los cambios no autorizados o manipulación de los datos.
• Errores que se producen cuando se transmiten datos de un ordenador a otro.
• Compartir contraseñas.
• Los cambios en los datos a través delos errores de software o del hardware.
• Datos tomados que no están respaldados y podrían perderse.
• Los cambios en la tecnología, en donde un elemento se sustituye cuando se convierte en obsoleto o ya no es soportable, haciendo que determinados elementos como los discos se trasformen en viejos, ilegibles, inaccesibles.

Con el fin de prevenir y detectar estos incidentes, debemos asegurarnos de seguir ciertos lineamientos regulatorios y procedimientos dentro de cada empresa, y a estos debemos sumarle una correcta formación del personal, una cultura de apertura y confianza y un buen monitoreo de los sistemas y procesos de la planta.
Un gran número de los problemas de integridad observados por las autoridades regulatorias en empresas ocurren dentro del laboratorio. Estos incidentes pueden clasificarse en las siguientes situaciones:

• Alteración de datos originales y registros (por ejemplo, el uso de líquido corrector).
• Múltiples análisis de ensayo con la misma muestra sin una justificación adecuada.
• La manipulación de un procedimiento analítico mal definida y análisis de datos asociado con el fin de obtener resultados
• Creación de los resultados de pruebas aceptables sin realizar la prueba.
• Sobre escribir datos y al hacerlo, eliminar los datos originales.

En el contexto de integridad de los datos de laboratorio dentro de un entorno GMP, este se puede definir como: generar, transformar, mantener y asegurar la exactitud, integridad y consistencia de los datos a través de todo su ciclo de vida en el cumplimiento de la normativa aplicable. Esta definición es coherente con uno de los principios de la ICH Q10 sobre Farmacéuticos Sistemas de Calidad, el cual analiza los procesos del ciclo de vida.
Con el fin de asegurar los datos se generan, utilizan y almacenan en el camino correcto deberíamos preguntarnos si los datos son:

• Atribuibles: ¿Quién adquirió los datos o realizó una acción y cuándo?
• Legibles: ¿Puedes leer los datos registrados por ejemplo en un batch record?
• Contemporáneos: documentado en el momento que se efectúa la actividad
• Originales: puede ser un escrito, una impresión o una copia certificada
• Precisos: No hay errores o con correcciones correctamente documentadas
• Completos: Están todos los datos, incluidos repeticiones o re análisis efectuados sobre una muestra
• Consistentes: Todos los elementos del análisis, como la secuencia de eventos, siguen en y son de fecha o marca de tiempo en una secuencia esperada
• Permanentes: Registros en documentos oficiales y/o medios electrónicos, no hay registros en pedazos de papel, o post-it.

Recuerden que con el hallazgo de un solo caso de falla en la integridad de datos se ven comprometidos todos los datos generados y la credibilidad de la empresa, ya que uno o más ejemplos de falsificación plantea una pregunta obvia: ¿Cuántos casos más de incumplimiento puede haber?.

La búsqueda de garantizar la integridad de datos dentro de cualquier organización es de suma importancia, las consecuencias de hacerlo mal son muy costosas y se necesita mucho tiempo para recuperar la confianza perdida. Por eso es sumamente importante que las personas estén capacitadas y sean conscientes de la importancia de la integridad de los datos.

Si Ud. está interesado en entrenar a su personal en este tema, consúltenos en info@cgmpdoc.com, nosotros podemos efectuar un entrenamiento “In Company” para su equipo o también disponemos de un material de entrenamiento para que Ud. efectúe el entrenamiento en sus instalaciones.

(*) Definición

La exactitud y la consistencia de los datos almacenados, indicado por la ausencia de cualquier alteración de datos entre dos actualizaciones de un registro de datos. Se impone integridad de los datos dentro de una base de datos en su etapa de diseño mediante el uso de reglas y procedimientos estándar, y se mantiene mediante el uso de comprobación de errores y rutinas de validación.

El mantenimiento preventivo es considerado como un mantenimiento planeado, efectuado sobre el equipamiento o sistema para:

• Asegurar que el mismo esté disponible para operar normalmente dentro de sus especificaciones antes que una reparación no planeada sea necesaria.
• Extender la vida operativa del equipamiento.
• Reemplazar pastes desgastadas antes que las mismas puedan afectar la performance del equipamiento, lo cual puede afectar la calidad del producto.
• Proveer un mantenimiento de rutina recomendado como por ejemplo la lubricación.

Todas las actividades del mantenimiento preventivo deben estar agendadas considerando una frecuencia de ejecución que asegure que los equipamientos están dentro de los límites de su operación bajo condiciones normales operativas. La frecuencia puede ser establecida a través de la consideración y revisión de los siguientes criterios:

1. Frecuencia de uso
2. Experiencia y aplicación
3. Requerimientos de proceso
4. Criticidad del equipamiento con respecto del impacto GMP
5. Tendencia de datos históricos
6. Exactitud requerida del proceso
7. Aspectos regulatorios
8. Recomendaciones de mantenimiento por parte del fabricante

El racional para establecer la frecuencia del mantenimiento preventivo debe estar documentado. La frecuencia debería ser conservadora de manera de asegurar que no hay riesgos sobre la calidad del producto.

Cada planta debe tener un procedimiento escrito aprobado para el manejo del mantenimiento preventivo y de acuerdo al mismo una agenda con las actividades a efectuar. Para el caso del mantenimiento no planeado, debe haber un procedimiento escrito sobre como efectuarlo adecuadamente y documentar dicha actividad. El impacto de las actividades de mantenimiento no planeado debe ser analizado, documentado y las acciones de remediación tomadas.

Todas las actividades de mantenimiento (preventivo o no planeadas) deben ser documentadas.

Si el mantenimiento preventivo requiere el reemplazo de partes, las mismas deben ser removidas del pañol, el cual es controlado por personal autorizado de mantenimiento.

El reemplazo de piezas debe ser claramente “like for like”, cualquier otro reemplazo debe ser manejado a través del sistema de control de cambios, con la posibilidad de tener que efectuar tareas de validación. Los repuestos críticos deben ser solamente provenientes de proveedores aprobados.

Las tareas de mantenimiento no deben impactar la calidad de los productos.

Luego de las actividades de mantenimiento es necesario efectuar la limpieza del equipo y del área.

Un equipo adecuadamente mantenido NO es probable que falle.

Ya no existen barreras para poder capacitarnos. cGMPdoc lleva el aula al trabajo o a su casa, ahora capacitarse y capacitar a su personal depende solamente de Ud.

¿Por qué una modalidad virtual?

• Facilita la formación a personas que por razones de actividad laboral, lugar de residencia, edad o cualquier motivo personal no pueden o no desean acceder a estudios presenciales.
• Permite al participante articular el estudio con otras actividades, sociales, laborales, familiares, etc. y decidir dónde, cuando y cómo estudiar, ofreciendo flexibilidad horaria y facilitando su propia planificación del trabajo.
• Ahorra tiempo y esfuerzo en el traslado al aula de estudio.
• Da capacitación personalizada al adaptarse el proceso a la velocidad y al ritmo de aprendizaje de cada individuo.

Un equipo interdisciplinario

La propuesta de E-learning (Capacitación a distancia) de cGMPdoc reconoce el valor que tiene para un estudiante saber que del otro lado hay un equipo de profesionales provenientes del área de la Informática, del Diseño, de la Comunicación y de la Pedagogía, que trabajan junto con el especialista en el contenido, para ofrecer una propuesta de calidad que sea acorde a las necesidades de los alumnos.

Dándole además el soporte necesario para resolver sus dudas, solicitudes y sugerencias.
El curso ha sido conceptualizado definiéndolo desde varios aspectos:

• Generales, destinatarios de la capacitación y objetivos del mismo
• Didácticos, organización, secuencia de contenidos, actividades y modalidad de evaluación
• Mediacionales, estrategia de comunicación, diseño de íconos, uso de personajes y elementos multimediales
• Visuales, gráfica, layout de pantalla, tratamiento de imágenes, aplicación de logos, criterios cromáticos de los colores, tipografía, etc.
• Funcionales, navegación de contenidos, interacción con el entorno de ejecución.

Te dejo una demo en video.

Espero que les resulte interesante…

Hace poco tiempo un colega de la industria me comentaba el siguiente caso:

El laboratorio de control de calidad reportó un resultado OOS (Out Of Specification=fuera de especificación) de uno de los activos de un jarabe antitusivo, el resultado obtenido fue de 82.2 % cuando la especificación requiere un valor de 95.0 – 105.0 % de la dosis declarada.

De acuerdo a sus procedimientos el laboratorio dió inicio al reporte del resultado OOS y su correspondiente investigación.

La conclusión de la fase de investigación del laboratorio fue que no hallaron error de laboratorio alguno, por lo cual solicitaron al departamento de QA (Aseguramiento de Calidad) que revisara el batch record.

QA chequeó el batch record, encontrando que la pesada del activo, así como también la incorporación del mismo a la preparación fueron correctas. Pero saben que?

El batch record solicita al final del proceso ajustar la preparación del  producto a peso de 2,400 Kg (el reactor dispone de celdas de carga calibradas para tal caso) y por error el lote fue llevado a un volumen de 2,400 litros y como dato adicional para confirmar el título del activo obtenido, les cuento que la densidad del producto es de 1,210 g/ml.

El resultado OOS fue confirmado y un desvío fue iniciado de manera de investigar la causa raíz de tal evento.

En primera instancia QA revisó la instrucción, entendiendo que la misma era clara. Luego entrevistó al experimentado elaborador del lote, quien les dijo lo siguiente: “Es el único producto de todos los que elaboramos que se ajusta por peso, todos los restantes son llevados a volumen.”

De esta situación, QA concluyó que a pesar que la instrucción era clara y que el trabajador era experimentado, la tarea fue realizada en forma automática y manera incorrecta, el elaborador no estaba conciente de lo que estaba solicitando el batch record del lote.

Recuerdo haber leído un artículo de David C. Markovitz (*) (Presidente de GMP Training Systems, Inc.) en su blog titulado: Pensar antes de actuar. Quiero compartir con Uds. algunos de los tips que según David pueden fortalecer el cumplimiento de las GMP en su organización:

• Introducir el concepto de “piense antes de actuar” dentro de su organización, en las sesiones de entrenamiento, en el día a día.
• Trabajo y tareas de rutina, redundantes o repetitivas, muchos desvíos de los SOPs, políticas o de las GMP pueden ser adjudicables a errores mentales o a lapsus. ¿Cuántos trabajos o tareas en su organización pueden ser caracterizados como rutinarios, redundantes o repetitivos? ¿Que puedo hacer para reducir la probabilidad de errores o lapsus mentales?

David sugiere un par de ideas para ello:

• • Rotar a la gente en distintas tareas a través del turno de trabajo
  • Tomar pequeños y frecuentes cortes, si el tipo de actividad lo permite

Estoy seguro que puede pensar en otras ideas que sean específicas a las tareas de su empresa.

• Las personas son generalmente proclives a los hábitos y descuidos que conducen a problemas. Revisar las políticas y los procedimientos periódicamente puede mantener a las personas con sus conocimientos actualizados.
• Reconocimiento y recompensas, reconocer y premiar a la gente por pensar y aportar ideas de mejora. Crear una nueva categoría: el premio reconocimiento en su sistema de reconocimiento y premio alentando a las personas a pensar.
• Descripciones de puesto, porque no incorporar el concepto de pensamiento a cada descripción de puesto de la compañía. Deje a las personas conocer cuando ellos son recientemente incorporados que está la expectativa que ellos piensen como parte de su trabajo.
• Piense dentro del box, todos hemos escuchado este viejo cliché: “Piense fuera del box” para alentar la innovación y creatividad. Deje además a la gente alentarla a que piense dentro del box para reducir la probabilidad de errores en las actividades del día a día.

CONCLUSION

De manera de minimizar la ocurrencia de errores, piense sobre como puede aplicar el concepto de “piense antes de actuar” en su organización y comience ya a utilizarlo.

GMP Tips:

Comentarios, preguntas y sugerencias al lector son bienvenidas. Casos de estudio, ilustrando las aplicaciones de entrenamientos enviados por lectores son realmente bienvenidos.

Por favor, envíenos sus comentarios, consultas, o sugerencias al administrador del blog a la dirección info@cgmpdoc.com.

(*) David Markovitz, www.gmptrainingsystems.com