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Determinar el riesgo asociado con cada CPI (Critical Process Input o entrada crítica del proceso)

Cada CPI puede ser correlacionado a 1 o más atributos críticos de calidad (ACC), por lo tanto, el riesgo asociado con cada CPI es el producto de:

  • La severidad de no cumplir el ACC y
  • La probabilidad que la variación inherente en el CPI resultará en esta falla

Cuanto más alta es la criticidad del ACC, más extensivo será el testeo requerido para conjuntamente esta relación.

La probabilidad que la variación inherente en el CPI resultará en esta falla debería además ser posible de estimar en esta etapa en el proceso desde la combinación de información reunida en las etapas previas del ciclo de vida del proceso de validación y cualquier otra fuente viable de información del proceso. Si una cantidad de información significativa es ya conocida, esto puede ser aprovechado para reducir la extensión de los testeos requeridos.

El riesgo asociado con cada CPI es el producto de la S x la P evaluados. El nivel de riesgo será usado para determinar cuánto testeo es requerido y cuando / donde el testeo será efectuado.

Determinar cuánto testeo es requerido

En general, el mayor de los riesgos presentados por medio de la variación en el CPI, es el más extensivo de los testeos de la variabilidad que se necesita hacer. La tabla siguiente ilustra este concepto:

Probabilidad que el CPI impacte el ACC
Baja Alta
Nivel de Severidad del ACC asociado con el CPI Baja Mínimo riesgo para el ACC. Mínimos testeos requeridos. Puede ser posible justificar que no es necesario testear la variación del CPI. Algún grado de testeo es probable que sea requerido para confirmar que el impacto conocido sobre el ACC no causa problemas de calidad en el producto.
Alta Algún grado de testeo es probable que sea requerido para verificar que la variación en el CPI no impacto sobre los ACC. Es requerido un testeo extensivo para confirmar que la variación natural del CPI no impactará la calidad del producto.

El propósito de los testeos es confirmar el impacto de la variación del CPI. Por lo tanto, el equipo debe entender las fuentes de variación inherente de manera de construir un programa de PPQ que testeará adecuadamente esta variación.

Tipo de Input (entrada) Fuentes de variación
Variables ambientales Cambios en la iluminación de fondo pueden impactar significativamente la performance de un sistema de inspección, sin embargo la relación exacta puede ser difícil de cuantificar, por lo tanto un test del sistema puede ser necesario para abarcar todos los escenarios posibles. En algunos casos esto puede llevar a requerir testeos durante operaciones de turnos de día y de noche.

Variaciones estacionales en la calidad del agua de alimentación puede afectar la performance del sistema de agua purificada de una planta, por lo tanto la calificación del sistema de agua debe incluir ensayos estacionales para verificar dichas variaciones.

Materias primas (PKG y químicas) Una típica fuente de variación en las MP es la variación lote a lote de las MP provistas por el proveedor del material. Una estrategia de validación robusta incluirá el testeo la variación intra e inter lote y puede que más de un lote de MP sea incluido en el programa de PPQ (ejemplo 2 activos distintos para la validación de los 3 lotes).
Servicios (electricidad, aire, agua, etc.) Para sistemas que no están equipados con métodos automáticos de eliminación de variación (ej. Power conditioners, PID loops), esto puede ser necesario considerar en la estrategia de validación.
Personal La interacción del personal no es comúnmente testeada durante el PPQ, ellos son normalmente descartados como una variación variable la base de un programa de entrenamiento robusto. Las más grandes excepciones a estos son los ensayos de medios con lainstalación de proceso estéril y la inspección humana de defectos cosméticos y materia particulada, donde el riesgo presentado por la interacción humana es considerado muy alto y por lo tanto esta variable debe ser incluida en los protocolos de testeos. No es una práctica frecuente incluir a cada operador en el PPQ, sin embargo una estrategia típica de PPQ podría incluir testeos a lo largo de un turno de operación.
Upstream / dowstream Equipment El conocimiento del impacto del proceso anterior puede resultar en la necesidad de incluir en el test de validación para evaluar el impacto.

El bracketing puede ser usado en el programa de PPQ, para reducir su duración, por ejemplo ejecutar un programa de PPQ en un depósito de temperatura controlada durante un período de tiempo de alta temperatura (por ejemplo a mitad del verano), podría eliminar la necesidad de efectuar cualquier estudio de calificación en condiciones frías cuando el aire además está funcionando.

En la conclusión de esta etapa en el proceso la estrategia general de testeos del PPQ debería tener desarrollo de cual de todas las entradas críticas del proceso (CPI) incluir que necesitan ser variadas  y la forma en la cual ellos serán variados a lo largo de protocolo de ensayos de PPQ.

Determinación de cuando ejecutar los testeos

Hay típicamente 3 opciones para ejecutar los ensayos del PPQ.

  1. Testeos que ocurren antes de las actividades de producción comercial en un entorno que replica el proceso de elaboración comercial.
  2. Testeos que ocurren durante la producción comercial pero es completado antes de la liberación de cualquier producto comercialmente (Validación prospectiva).
  3. Testeos que ocurren durante la producción comercial y es completada a veces después de la liberación del producto comercial (validación concurrente).

En general los testeos deben ser ejecutados tan pronto como sea posible en el proceso (opción 1), esto minimiza el riesgo de calidad del producto comercial y puede además ser una ventaja para reducir los requerimientos del programa PPQ, sin embargo puede haber restricciones de negocios legítimas que impidan que todas las posibles variaciones en los IPC se están probando antes de la producción comercial.

La decisión en cuanto a si puede ser aceptable efectuar algunos o todos los testeos del PPQ como validación prospectiva durante la producción comercial debe ser basada sobre el riesgo a la calidad del producto. Esto está ilustrado a continuación:

Probabilidad que el CPI impacte el ACC
Baja Alta
Nivel de Severidad del ACC asociado con el CPI Baja Mínimo riesgo para el ACC. Mínimos testeos requeridos. Puede ser considerado para testeo como parte del PPQ de producción comercial. Testeos podría ser efectuado durante la producción comercial dependiendo de circunstancias de mitigación.
Alta Testeos podría ser efectuado durante la producción comercial dependiendo de circunstancias de mitigación. El testeo debe ser efectuado antes de ingresar al PPQ  para aumentar el conocimiento del proceso antes de testeos durante la producción comercial.

Un ejemplo de una situación que puede requerir este tipo de evaluación es lo que sigue:

Cuando desarrollamos la estrategia de PPQ para un proceso de empaque de comprimidos, es sabido que la variación lote a lote en los atributos de los comprimidos (medidas, dureza, etc.) es un CPI para el proceso de empaque de comprimidos, por lo tanto es necesario evaluar el impacto de estos CPI para asegurar que ello no resultará en un nivel inaceptable de defectos de calidad.

El equipo determina que debido a la combinación de la severidad de los posibles defectos de calidad y el conocimiento actual del proceso de la relación entre este CPI y los ACC asociados, será necesario evaluar 3 lotes distintos de comprimidos formulados. Sin embargo, hay legítimas restricciones financieras asociadas asociadas con la producción de 3 lotes completos de comprimidos para testeos en un entorno de desarrollo (ej. Producto que no será adecuado para subsecuente empaque comercial y venta).

Por lo tanto el equipo tiene dos operaciones posibles:

  • Si el riesgo global de la variación del comprimido lote a lote es considerado de medio a bajo (cuando se evalúa por la metodología descripta en esta sección del procedimiento), el equipo puede decidir ejecutar un programa de PPQ de tres lotes prospectivos durante la producción comercial.
  • Si el riesgo es considerado alto (debido a la combinación de una alta severidad y un mínimo conocimiento del proceso) puede ser necesario ejecutar un programa inicial de testeos de desarrollo para aumentar el conocimiento del proceso, luego del cual puede entonces ser adecuado ejecutar un programa de PPQ prospectivo reducido durante la producción comercial.

El uso de la validación concurrente debería ser evitado, sin embargo, puede haber circunstancias atenuantes que justifiquen una estrategia de validación concurrente. Un ejemplo posible de esto podría ser una situación donde el tamaño del lote de producción es muy pequeño y el número inicial de lotes requeridos es mínimo. En este caso puede ser necesario permitir la liberación de cada lote de manera individual antes de completar las actividades enteras del programa de PPQ.

Cualquier justificación para el uso de validación concurrente debe ser claramente documentada en el VMP o en el protocolo de PPQ.

Más adelante veremos los lineamientos sobre como estructurar el plan de muestreos y testeos de un protocolo de validación de proceso concurrente tal que la calidad de cada lote individual sea asegurada antes de la liberación.