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La FDA actualiza la guía sobre la investigación de resultados de testeos fuera de especificación (OOS) para la producción farmacéutica

En mayo de 2022, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) publicó una nueva versión (Revisión 1) de su Guía para la industria sobre resultados fuera de especificación (OOS). La versión original del documento se publicó hace casi 16 años, en octubre de 2006.

La definición de “OOS” no ha cambiado.

Según la FDA, “a los efectos de este documento, el término resultados OOS incluye todos los resultados de los testeos que no cumplen las especificaciones o los criterios de aceptación establecidos en las especificaciones de medicamentos. El término también se aplica a todas las pruebas de laboratorio en proceso que están fuera de las especificaciones establecidas”.

En comparación con la versión 2006, se han realizado los siguientes ajustes:

Cambios editoriales menores

El término “unidad de control de calidad (QCU)” fue reemplazado por “unidad de calidad (QU)”

Adición y actualización de referencias en el cuerpo del texto y notas al pie para hacer referencia a la última versión de otras directrices relevantes, capítulos de USP, párrafos de CFR, etc.

Además, cabe mencionar los siguientes cambios:

En el apartado IV.C.2., se modifica la redacción de “Pruebas de valores atípicos” de la siguiente manera:

Versión de octubre de 2006: “Ocasionalmente, una prueba de valores atípicos puede tener algún valor para estimar la probabilidad de que el resultado OOS sea discordante de un conjunto de datos, y esta información se puede usar de manera auxiliar, junto con todos los demás datos de la investigación, para evaluar la importancia del resultado”.

Versión de mayo de 2022: “Ocasionalmente, una prueba de valores atípicos puede ser de algún valor para comprender cuán discordante es un resultado de un conjunto de datos, pero puede usarse únicamente con fines informativos en el curso de una investigación para determinar la distancia de un resultado del significado.”

En la sección V.B., dos subtítulos

1. Promediar los resultados de varias preparaciones de muestras a partir de la muestra original y

3. Resultados limítrofes que están dentro de las especificaciones) se han añadido al texto existente.

En el medio, una nueva subsección:

2. Resultados promedio de la misma preparación de muestra final

se agregó, indicando que “puede haber casos en los que el método de prueba especifique criterios de aceptación apropiados para la variabilidad y un número predefinido de réplicas de la solución de muestra diluida final para llegar a un resultado. Por ejemplo, un método de prueba de HPLC puede especificar tanto criterios de aceptación para la variabilidad y que se determine un único resultado notificable promediando la respuesta máxima de un número de inyecciones repetidas consecutivas del mismo vial de prueba. En estos casos, y dado que se cumplen los criterios de aceptación para la variabilidad, el resultado de cualquier la replicación en sí misma no debe hacer que el resultado notificable sea OOS”.

El documento de final de la Guía (Revisión 1, mayo de 2022), puede ser descargado desde la página de inicio de la FDA.

Pubicado por ECA en su News Letter – 25/5/2022.

Un despacho fue preparado utilizando un contenedor calificado y un SOP aprobado. La configuración fue validada, de acuerdo a los lineamientos de las cGMP. El data logger indicó que el despacho nunca alcanzó una temperatura menor a 8 °C, la temperatura registrada fue superior a los 8°C., cuando el rango de temperatura  requerido para el producto es entre 2 – 8 °C.

Una investigación indicó que fueron usadas la cantidad de refrigerantes correcta y el tipo de refrigerante fue el adecuado, además la configuración del armado del contenedor fue correcta.

La investigación determinó que un pallets de refrigerantes (gel packs) habían arribado el día anterior previo al despacho y fueron colocados en el área de almacenamiento en frío. Los refrigerantes parecían estar fríos para la persona que empacaba el contenedor, pero no notó que los refrigerantes no estaban demasiado fríos y, que por lo tanto no tenían suficiente capacidad de enfriamiento. O sea los refrigerantes no habían sido mantenidos el tiempo suficiente a la baja temperatura deseada.

Si los refrigerantes no se mantienen a la temperatura fría deseada, ya sea congelados o fríos, por una cantidad de tiempo suficiente, entonces la capa externa puede sentirse fría, pero el gel no estará a una temperatura uniforme.

Cuando se da el caso que son recibidos refrigerantes y almacenados sobre el pallet y se los almacena en el freezer para asegurar el enfriamiento completo de los mismos antes de su uso.

Debe existir un procedimiento donde esté especificado claramente la preparación de los refrigerantes. Este debe incluir el rango de temperatura específico, en el cual deben ser almacenados los refrigerantes y el tiempo en los mismos serán almacenados para preparar los refrigerantes para el uso actual de los despachos.

Simplemente sentir los refrigerantes sin disponer de las condiciones de almacenamiento documentadas (trazables), no es suficiente.

Los requerimientos especialmente en el manejo de los productos farmacéuticos bajo cadena de frío pueden ser desafiantes, sin embargo, ellos son manejables con la preparación adecuada, usando procesos calificados, y asegurando que los procedimientos están siendo seguidos.

Las desviaciones son una excelente oportunidad para identificar dónde y cómo un proceso ha fallado y, por lo tanto, dónde podemos mejorar. Deberíamos ver las desviaciones como una oportunidad para mejorar nuestro proceso.

Invertir en el tiempo para ejecutar correctamente el proceso de desviación, eliminar la causa raíz y evitar una repetición ES LA SITUACIÓN IDEAL.

Según una definición muy simple, un problema es una desviación de un estándar. Nada más y nada menos.

La capacidad de identificar estas desviaciones o problemas es el comienzo del ciclo de resolución de las mismas.

Un problema es una “desviación de un estándar u objetivo dado”, por lo tanto, es vital que se establezcan objetivos y estándares centrándose en los requisitos del cliente.

Si el estándar u objetivo, no está claro. ¿Cómo saben sus operadores si se están alejando del mismo o cómo se están desempeñando?

Cuando ocurre un evento, ¿Cómo respondemos?, ¿Qué decisiones se deben tomar?, ¿Cuáles son los comportamientos apropiados? y además ¿El evento es una desviación o no?

Si esto NO es una violación del procedimiento o especificación, no tiene ningún riesgo para la calidad o de compliance, y no hay incógnitas (con respecto al riesgo) que requieran investigación; no es una desviación. Podríamos decir que este tipo de evento es “Solo evento”.

Pero en este punto, donde hablamos de eventos, quiero dejar dos recomendaciones:

  1. Darles seguimiento a estos eventos, para comprender mejor el proceso.
  2. No utilizar esta clasificación para mejorar la métrica de desvíos – haga lo correcto.

En mis 30 años de industria farmacéutica, he visto varios procesos con distintos enfoques, pero lo importante es buscar definiciones lo más claras posibles (claro que siempre habrá grises, pero disminúyalos al mínimo) y entrene a su personal, siempre buscando el valor agregado de la actividad.

La decisión de plantear una desviación debe basarse únicamente en el riesgo y los detalles que rodean el evento.

Un último comentario, sobre los líderes y este tema de resolución de problemas o desviaciones.

¿Cómo reaccionamos cuando las personas nos traen estos problemas? ¿Nos mostramos como que esto ahora es un trabajo extra o lo vemos como una oportunidad para mejorar?

HAGA LO CORRECTO – No mate al mensajero.

Claro que a veces bajo presión, es difícil, somos humanos.

Ahora luego que decidimos que se trata de una desviación, debemos actuar. ¿Cuáles son los resultados que buscamos? tener un análisis claro de la situación, para comprender que sucedió, por qué sucedió, cuál es el impacto y que planemos hacer al respecto (CAPAs).

Debemos aprender de esta oportunidad.

Las cGMP establece que “El equipo debe ser inspeccionado, limpiado y mantenido adecuadamente. El equipo utilizado para la generación, medición o evaluación de datos debe ser probado, calibrado y / o estandarizado adecuadamente”.

Cada laboratorio GLP debe establecer un programa de mantenimiento y calibración para los equipos. La frecuencia de mantenimiento y calibración debe esta definida en procedimientos escritos y es una parte clave de estas actividades la asignación de personal con roles y responsabilidades específicos. Por ejemplo, alguien debe ser asignado a la gestión de las actividades de calibración y/o mantenimiento que efectúan empresas externas, para programar las visitas a la planta, organizar los registros y notificar al personal del laboratorio sobre las visitas o cuando alguna actividad ha quedado pendiente porque el equipo no estaba disponible.

El mantenimiento de rutina planificado es una precaución útil para los equipos que no tienen un respaldo adecuado. El back up para equipos vitales, así como el back up para cortes de energía, debe estar disponible siempre que sea posible. Un laboratorio debe tener la capacidad de continuar con las actividades esenciales para evitar por ejemplo la pérdida de datos.

La frecuencia de mantenimiento y calibración se basa en la recomendación del fabricante del equipo, el alcance y la frecuencia de uso del equipo, el tipo de uso, el impacto potencial del medio ambiente o el uso y el riesgo general o impacto potencial del mal funcionamiento del equipo. Las agencias (por ej. FDA) no establece pautas para la frecuencia de calibración de los equipos.

Se sugiere que el laboratorio se comunique con el fabricante del equipo y el director del estudio para conocer la frecuencia recomendada de calibración. La clave es que la frecuencia debe ser adecuada para asegurar datos confiables. Normalmente, la frecuencia inicial de mantenimiento y calibración no supera un año. Luego, sobre la base del conocimiento, experiencia en el uso del equipo y de los resultados obtenidos, la misma puede ser modificada.

El equipo calibrado debe estar etiquetado con una “fecha de calibración” y “próxima fecha de calibración o vencimiento de la calibración” para que el estado de calibración sea inmediatamente reconocible junto con el nombre de la persona u organización responsable de la calibración. Si el equipo está fuera de servicio o fuera de calibración, también debe etiquetarse para alertar claramente a los operadores del laboratorio.

Los registros de calibración deben incluir los resultados “tal como se encontraron”, así como los resultados posteriores a cualquier ajuste. Si se encuentra que una pieza de equipo no está calibrada (es decir, no cumple con los criterios de aceptación) o se encuentra que funciona mal, se debe iniciar un informe de no conformidad. El equipo que no está calibrado o que funciona mal requiere una investigación para determinar la causa. Además, es necesario realizar una “revisión retrospectiva” para determinar el posible impacto (o riesgo). La “mirada retrospectiva” debe extenderse hasta el punto en que se encontró que el equipo estaba dentro de la calibración o funcionando correctamente. Todos los usos del equipo durante este período de tiempo deben revisarse para determinar qué impacto puede tener la falta de calibración o el mal funcionamiento en el estudio. Todos los resultados de la “revisión retrospectiva” y la investigación deben documentarse.

Las personas que efectúan actividades de mantenimiento y calibración de equipos, deben poseer:

  • Educación técnica y experiencia en la tarea asignada
  • Conocimientos básicos de metrología y principios de calibración.
  • Capacidad para seguir instrucciones sobre el mantenimiento y uso de equipos y estándares de medición.

En artículos previos hemos visto una serie de herramientas y técnicas diferentes. Es difícil saber qué herramienta se debe usar en cada situación y cómo la herramienta se relaciona entre sí en un análisis general de la causa raíz, sin embargo quiero dejarles algunas ideas.

Antes de considerar la selección de herramientas, hay que tener en cuenta que el objetivo principal es encontrar la causa raíz de su problema y eliminarlo y las herramientas que hemos visto son meras ayudas para alcanzar este objetivo. No pongamos demasiado énfasis en las herramientas y nos olvidemos el objetivo principal: resolver el problema.

Si bien no es necesario conocer todas las herramientas, mi recomendación es que estemos familiarizados con algunas de ellas, eso nos va a dar una mayor flexibilidad en el uso de las mismas.

El viejo dicho “todos los caminos llevan a Roma” también se aplica en la resolución de problemas. Rara vez hay una sola forma correcta de aplicar técnicas de resolución de problemas. Para ser flexible, debemos poder usar una variedad de herramientas.

No te conviertas en FAN de una herramienta!!!

Cuando uno se convierte en esclavo de una sola herramienta, esto nos lleva desperdiciar tiempo y energía, y finalmente nos desilucionamos.

En los artículos donde hemos descripto las herramientas, hemos mencionado el uso de las mismas, entendiendo que hay ventajas y desventajas, pero esas son recomendaciones que no deben ser seguidas a ciegas. El conocimiento de la situación actual (situación del problema a resolver) les va a permitir encontrar la herramienta más adecuada.

Cuando las herramientas van a ser utilizadas en equipos de trabajo, lo ideal es que los integrantes del mismo, tengan conocimientos previos de la herramienta.

Por ejemplo si nos referimos a una sesión de brainstorming podría ser suficiente que el líder de la misma les informe a los participantes del objetivo de la misma y de las reglas para llevar adelante la sesión, sin embargo si los participantes tienen conocimiento previo y experiencia en el uso de la herramienta, la sesión será mucho más eficiente.

Si uno conoce la herramienta, se centrará más en el problema que en la herramienta.

Toda herramienta tiene su objetivo o propósito, pero tengan en cuenta que la situación específica en la cual la herramienta será usada puede impactar en su adecuabilidad.

Quiero contarles un caso que me sucedió cuando trabaja en un Laboratorio Multinacional, mientras estábamos llevando adelante la validación de limpieza de una familia de productos legacy (se trataba de 3 suspensiones que tenían un API en común en distintas concentraciones, con distintos colores y sabores).

El API era una sustancia básica insoluble a pH neutro. El método de limpieza para todos los productos consistía de inmersión y agitación del tanque de mezcla con agua (por ejemplo llenar el tanque con agua y agitar durante 30 minutos). El resto de los equipos utilizados (molino de impacto, línea de transferencia y equipo de llenado) eran lavados usando sólo agua y de forma manual.

Un método analítico por HPLC fue desarrollado para cuantificar los residuos de activos de las muestras hisopadas, y los peores casos de ubicación de muestreo por hisopado fueron identificados sobre los equipos de elaboración.

El primer lote de producto fue elaborado y la limpieza fue completada. El equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado.

Los datos del ensayo analítico de validación de limpieza indicaban que no había residuos del API en ninguna de las muestras, sin embargo, aparecían algunos picos NO identificados sobre algunos cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado (algunos de estos picos estaban en niveles significativos).

El segundo lote del producto estaba siendo elaborado en esos momentos, se completó la elaboración y se siguieron los mismos pasos que en el primer lote, no hallándose API, pero si picos no identificados sobre algunos de los cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado.

El management decidió reiniciar la validación de limpieza, usando el “mejor” SOP de limpieza disponible en la planta. Este procedimiento usaba un agente de limpieza alcalino.

Luego de la limpieza del tercer lote, el equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado. Los datos de los ensayos analíticos de la validación de limpieza nuevamente indicaban que no había API presente en las muestras de los hisopos, aunque otros picos no identificados sobre algunas de las muestras del tanque de mezclado fueron nuevamente observados en el cromatograma.

El nuevo procedimiento de limpieza NO fue exitoso en limpiar completamente el equipo de manufactura.

¿Cuáles son los problemas críticos a ser investigados?

  • ¿Por qué estaba sucio el equipo?
  • Los puntos de muestreo que tienen los picos desconocidos fueron consistentes en los 3 lotes. Estos puntos fueron localizados sobre la pared del tanque y la paleta del mezclador.
  • ¿Hubo otras áreas similares en el tanque mezclador que no fueron muestreadas y podrían no haber estado limpias?
  • ¿Efectuó correctamente / consistentemente el personal el procedimiento de limpieza?
  • 3 personas inspeccionaron el equipo y certificaron que estaba limpio. ¿El equipo fue inspeccionado adecuadamente? ¿Estaba seco el equipo cuando fue inspeccionado? ¿Por qué no fue visto el residuo?
  • ¿El SOP de limpieza era técnicamente sólido? Inicialmente se utilizó agua para lavar el equipo y en el último ensayo se utilizó un agente alcalino, ambos fueron NO satisfactorios.
  • ¿Cuál fue la fuente de los picos desconocidos? Las personas del laboratorio no tienen experiencia de haber visto esos picos anteriormente.

Investigación

La investigación requirió el involucramiento de varios grupos, por ejemplo Operadores de MFG, Quality Assurance, personal técnico responsable del procedimiento de limpieza y personal del laboratorio quien desarrolló el método analítico y efectuó el análisis de las muestras de limpieza. Fueron efectuadas entrevistas con estos grupos.

El personal de MFG confirmó que ellos efectuaron la limpieza como esta requerida en el SOP. El tanque de mezclado no requiere el involucramiento humano, dado que todas las etapas están automatizadas. Los equipos asociados que fueron manualmente limpiados no mostraron el pico desconocido. Todo el equipamiento estaba visualmente limpio. El supervisor de MFG verificó que el equipamiento estaba visualmente limpio.

El personal de la unidad de calidad que inspeccionó el equipo además verificó que estaba visualmente limpio y seco.

El personal técnico no tiene experiencia previa con el método de limpieza. El SOP fue establecido hace años y nunca requirió de soporte técnico.

El personal técnico recomendó estudios de laboratorio para evaluar agentes de limpieza alternativos, parámetros de proceso de limpieza y factores relacionados en una forma sistemática.

El personal de laboratorio analítico que desarrolló el método analítico para la validación de limpieza no ha visto estos picos extraños en cromatogramas previos. El personal del laboratorio recomendó que todo componente de las fórmulas sea testeado para determinar si otros componentes estaban asociados con los picos desconocidos.

Discusión

La información obtenida a través de las entrevistas y subsecuentes trabajos experimentales permitió entender el problema y llegar a la solución final. La limpieza fue hecha de acuerdo al SOP y el equipo estaba visualmente limpio. La performance del SOP de limpieza no contribuyó al problema.

El personal técnico condujo estudios de laboratorio usando agentes de limpieza ácidos, neutros y alcalinos. Estos ensayos incluyeron estudios sobre el API, como también sobre los componentes de la formulación completa. El API era un compuesto básico y era el componente primario de la formulación. El agente de limpieza ácido disolvió completamente cualquier residuo del API, mejorando significativamente el proceso de limpieza porque todo residuo insoluble fue eliminado. La limpieza de los otros componentes de la fórmula fue mejor realizada con el agente de limpieza alcalino. Las concentraciones de ambos agentes de limpieza (ácido y alcalino) fueron optimizadas en estudios de laboratorio.

Un nuevo procedimiento de limpieza fue desarrollado, en el cual el equipo de MFG fue inicialmente tratado con un agente de limpieza ácido, la solución de agente de limpieza conteniendo el residuo de API disuelto, fue lavada y descartada. La limpieza con el agente alcalino fue luego llevada a cabo, luego el equipo fue lavado y secado. Este nuevo procedimiento de limpieza fue exitosamente escalado.

El volumen del líquido de limpieza en el tanque fue exactamente especificado para sobrepasar el volumen de producto previamente elaborado. Esto asegura que los agentes de limpieza cubran toda la superficie del tanque en contacto con producto, anteriormente el SOP de limpieza simplemente decía “llene el tanque con agua” lo cual puede haber contribuido a la inadecuada limpieza del tanque de mezclado.

Muestras de todos los ingredientes de la formulación incluyendo el agente de suspensión, colores, sabores, fueron provistos por el laboratorio. Los testeos de todos los componentes usando el procedimiento HPLC para el API, indicó que los componentes de sabor correspondían con los picos desconocidos en los cromatogramas problema.

Estudios efectuados con el grupo de formulación solo con componentes de sabor indicaban que el nuevo procedimiento de limpieza podría limpiar exitosamente los componentes de sabor de la superficie del equipo.

Estudios de laboratorio con ingredientes individuales de la formulación demostraron la dificultad en ver el residuo problema sobre la superficie del equipo. El ingrediente presente fueron aceites hidrofóbicos claros que permanecían sobre la superficie de la pared del tanque o paleta de mezclado pero eran prácticamente invisibles.

Un nuevo procedimiento de examinación del equipo fue desarrollado en el cual las áreas problemas del equipo fueron cuidadosamente examinadas con luz adicional.

Cuáles fueron las CAPAs definidas y que conclusión podemos obtener a partir de esta experiencia. Espero sus comentarios para compartir los míos.

BRR (SOP y check list)

Si bien este SOP no necesita ser muy largo, necesita enfatizar la importancia de la exactitud a través de la revisión de los BR.

El SOP debería identificar las etapas claves del proceso de revisión. Esto incluirá pero no está limitado a lo siguiente:

  • Verificación que todas las páginas del BR y de cualquier suplementos o adjuntos requeridos están presentes
  • Verificación de la cronología de los eventos, procesos, tiempos de espera, evidentes y que están dentro de los rangos indicados
  • Parámetros críticos del proceso, especificados para el producto, deberían ser revisados para asegurar que por ej. Tiempos, temperaturas, presiones, etc. están dentro de especificaciones
  • El rendimiento de cada etapa en el proceso ha sido exactamente calculado y está dentro de especificaciones
  • Las Buenas Prácticas de Documentación han sido seguidas, verificando los ingresos y las correcciones sobre el BR o cualquier adjunto al mismo

El SOP usualmente declara un tiempo para la revisión del BR incluyendo la necesidad de correcciones. Algunos laboratorios permiten 30 días desde que el registro del lote es recibido en QA. Posibles extensiones pueden ser permitidas si un desvío es citado y debe ser investigado. De todos modos las investigaciones de los desvíos tienen además que ser efectuadas en un tiempo razonable el cual asegurará que los BR sean cerrados oportunamente.

La revisión del BR debería ser más que un manejo de papeles robótico o un proceso puramente mecánico de buscar información incorrecta o faltante. Es importante, el BR nos da la historia completa del proceso de elaboración del lote.

El SOP de revisión de BR puede específicamente hacer referencia a una política o estándar u otro SOP que defina requerimientos de Buenas prácticas de documentación en el laboratorio.

Estos requerimientos típicamente incluyen, pero no están limitados a lo siguiente:

  • Los ingresos deben ser legibles
  • Los ingresos deben ser efectuados con tinta indeleble (preferentemente azul, aunque en algunos lugares la tinta negra es aceptada)
  • Los ingresos deben ser fechados
  • Los tiempos de estos ingresos deben ser consistentes con los estándares internos (AM/PM o 24 hs)
  • Los ingresos son típicamente inicializados por el operador o los operadores que efectúan (u observan) la etapa. Un log de los nombres o iniciales será de alto valor para los revisores, pero una mejor opción es tener una página de firmas de los participantes del BR
  • Cálculos, pesadas de los materiales y adición de los materiales al proceso deben ser verificados. La inicial y fecha (y usualmente hora) de la persona que efectúa la etapa y las iniciales y fecha de la persona que observó la etapa son ingresados / registrados en el BR.
  • Correcciones, si las hay, deben llevar iniciales y fechas de las correcciones, en algunos casos es requerida una explicación de la corrección, para otros laboratorio es una recomendación
  • Adjuntos listados, deben estar presentes y ser legibles

Este SOP debería proveer detalles sobre cuándo y cómo un revisor debería informar aquellos que son responsables de iniciar e investigar un desvío. Si hay información ausente o si un parámetro, incluyendo el rendimiento, está fuera de especificación.

Check list de BRR

El check list del BRR resalta los puntos clave que la revisión del BR debería cubrir y que requiere el revisor para sus sesiones de revisión.

Un check list específico debería ser preparado para cada tipo de producto, dado que la manufactura de un comprimido, es diferente a la de una cápsula, de un líquidos orales, etc. varían en cuanto a procesos y parámetros.

Productos para administración parenteral típicamente requieren testeos ambientales exhaustivos y testeos microbiológicos para confirmar esterilidad.

El check list suplementa al SOP, NO lo reemplaza.

A modo ilustrativo, las siguientes etapas pueden ser halladas en un check list genérico BRR que algunas firmas utilizan para documentar la revisión de cada BR.

Se pueden crear check lists que son específicos a un BR o proceso. Mientras esto agrega la responsabilidad de crear y mantener check lists adicionales, la revisión es permitida por medio de un check list que identifica las etapas críticas y otros parámetros relevantes para la operación bajo revisión.

Las siguientes son las etapas típicamente haladas en un check list de revisión de BR:

  • Ingresar el nombre del producto, su potencia (tamaño del PKG si aplica) y el # de lote sobre el check list.
  • Efectuar el conteo de las páginas y verificar que todas las páginas que son parte integral del BR están presentes y en orden. Usualmente las páginas del BR están numeradas de la siguiente manera: “Página x de XX”. Mire además durante la revisión la presencia de cualquier página adicional como copias de logs o páginas agregadas basadas en necesidades citadas en el BR.
  • Verifique que una persona adecuadamente autorizada emitirá el BR y que lleva una firma y la fecha de emisión. Cada laboratorio debe determinar si el check list para la revisión de BR, el cual debería ser un documento controlado, debe ser emitido por una persona autorizada de la unidad de calidad o si puede ser impreso cuando se lo necesita desde un archivo electrónico el cual tiene acceso controlado por medio de un password u otro tipo de permisos.
  • Liberación sobre estándares de documentación establecidos. Verificar que todas las entradas y correcciones están conformes de acuerdo a las expectativas del laboratorio. Estos requerimientos básicos fueron citados anteriormente.
  • Un listado de BOM (Bill Of Materials) indicará que componentes y que cantidades son esperadas para un lote particular, contra el cual el revisor comparará las entradas del BR.
  • El rendimiento del producto en términos de unidades de dosis o de masa total, debería coincidir con el rendimiento esperado (o sea dentro de los limites). Estos límites son típicamente absolutos y un revisor debería ser instruido para citar cualquier valor que pueda caer fuera del rango especificado. Ver 21CFR 211.188 (b).
  • El BR debe ser firmado por una persona autorizada, usualmente, quién es el responsable de las etapas de manufactura. El revisor debe ser capaz de determinar a partir de documentos internos aquellos que están autorizados para firmar BRs.
  • Si cualquiera carta o dato generado en proceso, debe ser incluido como parte del BR, verificar su existencia (ej. carta ambiental de la sala, datos de compresión como fuerza de compresión y rpm, temperaturas leídas de las soluciones en elaboración, registros de limpieza, etc.).
  • Si cualquier excepción, es anotada en la revisión del BR, inicializar la etapa para corrección o si amerita, verificar que una investigación apropiada ha sido iniciada.
  • Si el BR es para PKG, verificar que haya muestra de las etiquetas y que coincide con la esperada. La conciliación de los rótulos debe ser efectuada. Los conteos de las etiquetas son más exactas que la pesada de las mismas y conversión luego a un número aproximado.
  • Si aplica, el revisor debe indicar una planilla separada o por medio de una entrada electrónica que se han notado excepciones y clarificaciones están siendo buscadas dentro del reporte de investigación del laboratorio y proceso de investigación. Esto es de suma utilidad para poder darle seguimiento a indicadores de calidad, relacionados al proceso de BRR.
  • El check list del BR debe ser firmado y fechado cuando es completado.

1.Plazos / puntualidad

–Tomar las acciones en un plazo de tiempo razonable, considerando el riesgo y la magnitud del problema.

2.Cada cosa es un hecho aislado

–Es esta la primera vez que sucede?

–Buscar información de eventos previos

–Considerar procesos similares

3.Causa raíz no identificada

–Falta de adecuado sistema de análisis de causa raíz

–Síntomas y factores casuales vs. causa raíz.

causa raiz

4.Corregir los síntomas en lugar de la causa

–Una simple pregunta, puede la corrección del síntoma evitar que vuelva a ocurrir la causa?

5.Falta de medidas correctivas provisionales

–Tomar acciones para mitigar el efecto de la causa raíz identificada mientras la acción permanente es implementada.

6.Causa raíz identificada, pero incorrecta

–Una simple pregunta: la acción correctiva propuesta (s) será capaz de solucionar todas la causas raíces identificadas?

7.Falta de acciones preventivas verdaderas

–Evaluar, analizar, investigar NO son acciones preventivas verdaderas.

8.Falta de verificación de la efectividad de las acciones tomadas

–Una simple pregunta : cómo sé que la CAPA evita la recurrencia / ocurrencia de una cauza raíz?.

9.Múltiples sistemas CAPA sin correlación.

–Desvíos, reclamos, auditorías, etc.?

  1. Abuso de errores humanos y re-entrenamiento

QRM_SCF

Hoy quiero referirme a un sistema de calidad, el sistema CAPA, sin embargo antes de comenzar a hablar específicamente sobre dicho sistema, quiero referirme al enfoque basado en el riesgo que están adoptando las agencias regulatorias y mencionar algunas preguntas que nos hacemos cuando intentamos comprender este tema, como por ejemplo: • ¿Cuál es el riesgo y para quién? • ¿Qué eventos causan o incrementan el nivel de riesgo? • ¿Cómo se manifiesta el riesgo? • ¿Cómo definir los niveles de riesgo? Pero antes veamos como la ICH Q9 define el riesgo:

“La combinación de la probabilidad de ocurrencia de daño y la gravedad de dicho daño. “Por lo tanto, el riesgo es asociado con un daño detectable, que puede ser medido a través de una probabilidad y severidad.

En el proceso de fabricación de productos, el riesgo se asocia con un evento que pueda comprometer la calidad, seguridad, y / o la eficacia del mismo. El medicamento comprometido podría dañar a los pacientes y al público en general, también en algunos casos, el riesgo podría afectar el personal de la fabricación de la droga, o a la empresa en sí, por ejemplo, ya que si la misma no cumple los requerimientos regulatorios puede ser multada o inhabilitada.

Centrándonos en el riesgo al paciente, es obligación del fabricante de medicamentos reducir la probabilidad de ocurrencia y minimizar la gravedad de los daños cuando estos eventos ocurren. Todas las actividades humanas y los emprendimientos tienen riesgo asociado con ellos. La elaboración de los medicamentos NO es la excepción.

Los eventos que suceden durante la elaboración de los medicamentos deben ser revisados y su riesgo evaluado.

Dependiendo del nivel del riesgo, la importancia o profundidad del análisis y la toma de acciones. Consideramos como de alto riesgo aquello que impacta directamente en el producto.

¿Cómo se manifiesta el Riesgo? Desde un punto de vista GMP, el riesgo depende del peligro que se plantea para el paciente cuando los eventos que suceden no son detectados y tratados adecuadamente antes de la la distribución del producto. Por ejemplo pueden ser liberados al mercado productos contaminados o con una potencia menor de la declarada.

Es sumamente importante ser consientes de las formas en que los riesgos se manifiestan, para poder tener un alto nivel de detectabilidad y tomar las acciones correctivas o preventivas apropiadas. Estos son componentes importantes para la estrategia de reducción de riesgos.

En orden de desarrollar la CAPA adecuada para mitigar el riesgo, uno tiene que definir y priorizar los niveles de riesgo.

Los niveles de riesgo y el Número Probabilidad de Riesgo (RPN) En la fabricación de productos farmacéuticos, el nivel de riesgo para una evento de calidad puede ser identificado a través de la combinación de la Severidad del daño al paciente, la frecuencia por la que la evento ocurre, y la detectabilidad del evento. Estos tres factores generalmente se les asigna un valor numérico y la multiplicación de los mismos da lugar al RPN= número de probabilidad de riesgo.

La severidad de un evento de calidad dado es una medida de la consecuencia del suceso en sí mismo y su potencial daño a la paciente, por ejemplo los valores más altos se lea signan a lesiones muy graves o muerte del paciente y los valores más bajos a eventos que no causan molestias. La frecuencia de un evento dado define la probabilidad de su aparición / reaparición. Los valores más altos son para una certeza que el evento ocurre u ocurrirá a situaciones que no pasan, quizás pasaron en el pasado, pero no ahora. La detectabilidad es una medida de la probabilidad de que la calidad evento se detecta o su efecto / resultado será fácilmente medido o visto. Aquí, los eventos que no son detectables tienen el índice de detectabilidad más alto, mientras que los eventos fácilmente detectables tienen el índice más bajo de detectabilidad. 

Una vez que se determina el nivel de riesgo de un evento de calidad, es necesario aplicar los principios de Q9, donde indica que los esfuerzos de investigación y las acciones tomadas deben ser adecuados con la magnitud del problema y proporcionales a los riesgos encontrados. 

O sea que los eventos de alto riesgo requieren una investigación profunda, análisis de causa raíz, para luego tomar las acciones correctivas / preventivas apropiadas, ya que este evento NO debería volver a ocurrir.

CAPA (acciones correctivas y acciones preventivas) es un sistema de calidad diseñado para mitigar el riesgo en la elaboración de productos.

La ICHQ10 sugiere que las empresas farmacéuticas “Deben tener un sistema parala aplicación deacciones correctivas y preventivas… un enfoque estructurado paraelproceso de investigacióndebe ser utilizado conel objetivo dedeterminar la causa raíz”.

Como un sistema de calidad de reducción del riesgo, el sistema CAPA aborda eventos de calidad, que se producen durante el proceso de elaboración de productos para la salud. Como por ejemplo, desvíos o resultados OOS (fuera de especificación), etc.:

Estos eventos de calidad tienen el potencial de presentar riesgos para la población, de ahí la necesidad de mitigar su efecto.

Y como no podría ser de otra forma, el evento debe ser documentado, su investigación, las conclusiones, las acciones que deben adoptarse y el calendario para su aplicación, el cierre de la desviación o no conformidad y la verificación de la efectividad de la misma.

El seguimiento manual representa retos asociados con la generación de demasiado papel, siendo engorroso y consume mucho tiempo, además de proporcionar acceso limitado. El seguimiento electrónico se está convirtiendo en una alternativa cada vez más utilizada, ya que elimina muchas de las deficiencias del seguimiento de manual. Sin embargo, estos sistemas de rastreo electrónicos agregan el requisito de ser 21 CFR parte 11 compliance, ya que deben generar y mantener los registros electrónicos.

Las etapas del Sistema CAPA:

sistema_CAPA

Hasta este punto, la discusión se ha centrado en el riesgo en cumplimiento y de una forma a grandes rasgos, el enfoque general de un programa de CAPA. Ahora veamos un poco más de cerca el sistema CAPA.

Como se mencionó anteriormente, CAPA es un sistema de aseguramiento de la calidad, que se ocupa de eventos de calidad, que se puede producir o podría ser previsto que se produzca durante la fabricación de productos para la salud. El sistema se basa en la revisión del evento y analizar el riesgo asociado con el mismo. Dependiendo del RPN, la necesidad de generar acciones de mitigación. Una vez tomada la decisión, entonces se toma la acción apropiada. El evento, el análisis, las decisiones tomadas, y la acción (s) tomada luego son documentados, comunicados y seguimiento a asegurarse de que eran correctos, adecuados, y no lo hicieron introducir variabilidad riesgo / diferente o adicional a la operación. El proceso en 10 pasos básicos:

  1. Evento
  2. Identificar y segregar el producto afectado (colocarlo ON HOLD)
  3. Identificar si hay un equipo involucrado (colocarlo ON HOLD)
  4. Documentar, iniciar el desvío y documentar las acciones inmediatas
  5. Investigar y evaluar el riesgo
  6. Identificación de la causa raíz
  7. Toma de las acciones correctivas necesarias para disminuir o eliminar el riesgo (asegurar que ningún cambio adicional introduce un nuevo riesgo)
  8. Registrar y comunicar
  9. Monitorear el proceso de ejecución
  10. Verificar la eficacia de la acción tomada

Resumen

Los eventos de calidad, que se producen durante la fabricación de productos de salud, siempre están asociados con un nivel de riesgo. Un programa CAPA robusto es un requisito reglamentario que define el nivel de riesgo y cómo mitigarlo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la implementación de un programa de este tipo no solo se limita a cumplir con la norma, sino también favorece al negocio y el aspecto financiero de la compañía. . Por otra parte, la implementación de un programa de CAPA no sólo tiene un impacto económico positivo en la fabricación de tales procesos, sino que también daría lugar a una mejor satisfacción del cliente y reduce el riesgo para el público, el principal objetivo.