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Si miramos las observaciones de las agencias como la FDA y la EMA, la validación de procesos y la calificación de equipos están dentro del top ten de deficiencias encontradas. Además de deficiencias relacionadas con el diseño de locales y equipos, y pobres instrucciones sobre calibración, limpieza y mantenimiento de los equipos.

¿Cómo podemos llevar a cabo una calificación que cumpla con las cGMP y, además sea eficiente?

Matthias Klein de CSL-Behring, reconoce que la clave del éxito radica en el uso eficiente de los documentos y procesos existentes (incluidos los sistemas de control de cambio y calibración) en las compañías farmacéuticas. La minimización del gasto también es posible aplicando de manera consistente las GPE de acuerdo con la Guía de referencia del ISPE sobre commissioning y calificación como un concepto de calificación integrado. Podemos mencionar los documentos de pruebas de aceptación de fábrica (FAT) o las pruebas de aceptación del sitio (SAT). Estas pruebas efectuadas por personal capacitado, y documentadas adecuadamente, nos permitirá evitar la duplicación de trabajo.

Para una efectuar una calificación eficiente y pragmática debemos usar el análisis de riesgos del proceso de manera apropiada (la ICH Q9 da los lineamientos y una serie de herramientas, entre las que mencionamos el FMEA).

El análisis de riesgos apropiado reduce aún más el esfuerzo de calificación.

Un análisis de riesgo general es la base para la calificación de diseño (DQ). Los componentes relevantes para la calificación son identificados y el grado de la calificación se determina mediante un análisis detallado del riesgo. El análisis de riesgo también debe considerarse durante el curso de la calificación y en la operación de rutina.

Durante el proyecto de calificación, el control de cambios se puede manejar de manera casi pragmática.

Las razones para las pruebas de calificación se cuestionan cada vez más en el contexto de las inspecciones y auditorías en las que el concepto integrador y una matriz de trazabilidad adecuada pueden garantizar que solo se realicen las pruebas que provienen del análisis de riesgos.

En cuanto a la recalificación ahora se requiere una evaluación periódica de los locales, sistemas, equipos y servicios en relación con el estado de calificación. También se deben evaluar pequeños cambios. La frecuencia de esta evaluación debe ser justificada.

La Guía de la FDA ya no contiene el término revalidación. Con el enfoque del ciclo de vida, el tema continúa en la etapa 3 Verificación continua del proceso, cuyo objetivo es mostrar que el proceso permanece en un estado validado durante la producción de rutina. Para este propósito, se solicita un sistema que detecte desviaciones de proceso no planificadas. El proceso no debe salirse de control. Aquí se hace una referencia directa a la Revisión Anual del Producto (21 CFR 211.180) para apoyar este programa en curso. Y se atribuye gran importancia a las estadísticas.

¿Y el futuro?

El ISPE y la ASTM (Sociedad Americana de Pruebas y Materiales) apuntan a una “calificación de valor agregado”. Debemos enfocarnos en las especificaciones de requisitos del usuario (URS) y la Calificación de proceso (PQ).

El ISPE resume los “Principios para la Calificación del Siglo 21” en diez puntos, que es un excelente resumen de los principios descritos en la norma ASTM E2500:

1. Enfoque en la calidad del producto.
2. “Requisitos del usuario” basados en el proceso. Se confirman como satisfechos en el PQ (IQ y OQ están subordinados en importancia).
3. “Evaluaciones de riesgo”: el desarrollo del proceso y el diseño experimental son los elementos clave para identificar funciones y parámetros críticos.
4. Solo se utilizarán los parámetros críticos del proceso como base para la calificación.
5. Todas las actividades deben aportar valor al proceso (“No haremos nada solo por el cumplimiento de la normativa”).
6. Actividades de calificación basadas en el riesgo. Ej. clasificación GAMP.
7. “Documentos de valor agregado”.
8. Uso de la documentación del proveedor, si es posible.
9. Pruebas: por regla general, deben realizarse una sola vez. Pero puede ser necesario repetir algunas pruebas que se han llevado a cabo en una etapa anterior del desarrollo.
10. Fomento de la innovación: se requiere la flexibilidad de los programas de calificación para poder implementar nuevas tendencias.

Todo esto requeriría grandes cambios organizativos en las empresas (probablemente uno de los mayores obstáculos) que a menudo tienen conceptos relativamente rígidos de calificación y validación.

El riesgo para la calidad del producto se deberá basar en el conocimiento del proceso.

Este proceso tiene lugar bajo el paraguas de las Buenas Prácticas de Ingeniería y sobre la base de la gestión de riesgos, la gestión de cambios y la revisión del diseño. El input al proceso es el conocimiento del producto, el conocimiento del proceso, los requisitos reglamentarios y los requisitos de calidad de la empresa.

El output esperado, es la operación y la mejora continua.

En la Guía de Validación de Procesos de la FDA, las actividades de calificación son parte de la Etapa 2 del ciclo de vida de validación del proceso de calificación del proceso. Los términos DQ, IQ y OQ ya no se usan en el documento. Esto es consistente con la Guía Estándar ASTM E2500 y GAMP 5. Ambos documentos se abstienen de usar estos términos y los sustituyen por “verificación”. La intención es dejar claro que las prácticas de la industria de DQ, IQ y OQ, etc. no son un requisito reglamentario y fomentar una aplicación más sólida de las Buenas Prácticas de Ingeniería (GEP).

La revisión del Anexo 15 va en la dirección de las GEP y el FAT y SAT, y si bien menciona etapas de calificación como DQ, IQ, OQ, PQ las mismas no son obligatorias.

De acuerdo a la Guía de Validación de Procesos de la FDA los lotes de la Calificación de Rendimiento del Proceso (PPQ), deben ser llevados a cabo por empleados de producción calificados utilizando instalaciones y equipos calificados; bajo las condiciones de fabricación comerciales y, en última instancia, pueden ser lanzados como lotes comerciales normales, dependiendo de un resultado de Calificación de Proceso global exitoso.

De acuerdo a la FDA “Una PPQ exitosa confirmará el diseño del proceso y demostrará que el proceso de fabricación comercial funciona como se esperaba”. Por lo tanto, la terminación de PQ antes de la comercialización es obligatoria.

La FDA considera PPQ en el sentido del documento PIC / S PI 006. Ha igualado PQ y la validación de procesos desde 1996. En el Anexo 15 revisado, PQ y Process Validation se pueden combinar.

Conclusión

El futuro de la calificación parece residir en una calificación aún más integrada que involucra a ingenieros y calificadores, en un proyecto estructurado basado en el análisis de riesgos e involucrando la mayor cantidad posible de documentos GEP. Las pruebas de los preceptos URS en el PQ serán la base para las principales pruebas de calificación. Seguramente el nuevo modelo de “verificación” de la norma ASTM E2500 reemplazará las etapas de calificación clásicas.

El futuro de la validación estará enfocado en la comprensión del proceso. Las estadísticas serán útiles para apoyar estos aspectos.

En Europa, el enfoque “tradicional” seguirá estando disponible como se indica en la Guía de la Validación de Procesos de la EMA y en el Anexo 15 revisado. Este enfoque tradicional ya no se menciona en la Guía de la FDA.

¿Qué hay de los productos heredados (productos antiguos)? La FDA dice que comienza con la etapa 3 “Verificación continua del proceso”. En el Anexo 15 revisado no hay pistas sobre productos heredados, aunque el enlace a PQR indica que los productos heredados también están en el foco de la verificación del proceso en curso.  El enfoque de EMA es muy intensivo en la “verificación continua del proceso” ahora, más que en la Guía de la FDA.

Hasta ahora, a menudo se consideraba que la PQ estaba relacionada principalmente con el equipo. La perspectiva cambió en la guía de la FDA, con la nueva expresión PPQ como parte de PQ (ahora conocida como Calificación de rendimiento del proceso).

Tomado de: ECA Validation Good Practice Guide

Las regulaciones de la FDA con respecto a la validación de limpieza ahora son relativamente antiguas. UNA GUÍA PARA LA VALIDACIÓN DE INSPECCIONES DE LOS PROCESOS DE LIMPIEZA se remonta a principios de los años 90. En este contexto, las cartas de advertencia muestran el “pensamiento actual” de la FDA.

Un ejemplo de esto es una carta de advertencia actual de Anicare. ¿Qué ha sido criticado?

Con referencia al 21 CFR 211.67 (b), la FDA criticó que el informe de validación de la limpieza confirmara que se habían cumplido los criterios de aceptación para los residuos, aunque había valores que excedían el límite. Además, se encontró un límite excedido en la producción de rutina, que no se había investigado. El exceso de límite fue identificado por la FDA como crítico con respecto a la contaminación cruzada para el tanque correspondiente.

Anicare respondió que validarían un nuevo procedimiento de limpieza.

Esta simple respuesta no fue suficiente para la FDA. La FDA espera una consideración más amplia, también con respecto a otros procesos de validación de limpieza y un calendario para completar las ejecuciones de validación de limpieza. Se requiere explícitamente proporcionar:

Un plan que muestre cómo los procesos de limpieza, las prácticas y los resultados del estudio de validación se evalúan para cada equipo de fabricación multipropósito.

Una razón científica para la estrategia de validación de limpieza que muestra que los procesos de limpieza son efectivos.

Un resumen sobre la actualización del protocolo de validación de limpieza con, al menos, los peores escenarios:

– Evaluación de los medicamentos con mayor toxicidad.

– Evaluación de medicamentos con respecto a la menor solubilidad en sus productos de limpieza.

– Evaluación de las características de los medicamentos difíciles de limpiar.

– Muestreo de hisopado de los lugares más difíciles de limpiar.

La FDA también requiere una descripción general de los SOP actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procesos de limpieza de nuevos productos, procesos y equipos.

Retrospectivamente, la compañía debe proporcionar a la FDA una evaluación de riesgo de los medicamentos afectados por el programa de limpieza inadecuado y aún en el mercado estadounidense dentro de la fecha de vencimiento.

Independientemente de las deficiencias en la validación de la limpieza, también se criticó la validación insuficiente del proceso con respecto a la homogeneidad dentro de un lote. Como medida correctiva, la FDA requiere un programa de validación basado en datos y fundamentado científicamente que identifique las fuentes de variabilidad y también demuestre su control. Esto se aplica a los procesos de fabricación y envasado. Esto incluye demostrar la idoneidad del equipo, la calidad constante de las materias primas y la determinación de las capacidades y la confiabilidad de cada paso de fabricación.

Puede encontrar la Carta de advertencia completa en el sitio web de la FDA.

Publicado en la Newsletter de la ECA (10/04/2019)

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) publicó recientemente cartas de advertencia que critican los registros de control y la producción de lotes incompletos.

Por ejemplo, en una empresa en España, el inspector encontró:

• Uso de “liquid paper” (corrector líquido blanco)
• Datos no legibles
• Información faltante, como los resultados de los ensayos y la fecha de aprobación
• Sobre escrituras o tachaduras “sin firma, fecha o explicación”
• Falta de evidencia que una segunda persona haya revisado el registro “para verificar su exactitud, integridad y cumplimiento con los estándares establecidos”

Además, la FDA cuestionó la falta de pruebas de identidad y potencia, un programa de pruebas de estabilidad inadecuado y, por supuesto, la “Remediación de integridad de datos”.

Como conclusión, la FDA declaró que los “sistemas de calidad de la compañía son inadecuados” y colocó a la empresa en Alerta de Importación.

En un sitio en California (EE. UU.), un investigador descubrió que la empresa no estaba realizando las revisiones finales de los lotes fabricados por un fabricante tercero antes de la Disposición. Determinar la idoneidad de cada lote para su liberación es un componente esencial y es responsabilidad de la Unidad de Calidad.

Tomado de la Newsletter GMP de la ECA.

Desde finales de los años 70, “Validación” es una de las palabras GMP más poderosas que pueden usar los reguladores y en los informes de inspectores o auditores. O, mucho más precisamente, las dos palabras “no validado” que provocan un caso de discusión largo y probablemente litigioso entre la industria y las agencias. ¿Por qué esto? Probablemente porque estar involucrado en la protección de la vida y la protección de la salud, nuestra industria no tiene el derecho ético de empeorar la situación de ningún paciente. Luego se considera un producto “validado” (es decir, un producto obtenido a través de un proceso validado) como la calidad mínima que la industria farmacéutica tiene para ofrecer. Las personas que usan productos farmacéuticos deben estar seguras de que se curarán o encontrarán alivio sin ningún efecto adverso derivado de los procesos de fabricación. Aquí, la validación se utiliza para demostrar que nuestra industria ha funcionado bien en la producción de productos efectivos y cualquier falla durante una validación puede realmente considerarse como un problema crítico. El nuevo paradigma de validación sobre la verificación en curso ahora es obligatorio para los nuevos productos y es más que alentador para los productos heredados (tradicionales) en ambos lados del Océano Atlántico por la FDA y la EMA. Sin embargo, dado que no todos los procesos pueden convertirse al nuevo enfoque QbD, la validación tradicional del proceso como se describe en la reciente guía de la EMA debería seguir siendo aceptable durante los próximos años o incluso décadas, y el dossier incluirá: “la descripción del proceso de fabricación, las pruebas que se realizarán y los criterios de aceptación, una descripción de los controles adicionales implementados y los datos que se recopilarán ”. Uno podría decir “como de costumbre” …

Guía de Buenas Prácticas de Validación de la ECA.

En julio de 2018, la FDA emitió una carta de advertencia a un fabricante de productos estériles de la India. El contenido de la carta afecta principalmente los procedimientos inadecuados con los resultados de OOS, el mantenimiento de las instalaciones y algunos problemas relacionados a la integridad de datos.

La carta de advertencia señala las deficiencias de GMP encontradas durante una inspección realizada en julio / agosto de 2017. La respuesta de la empresa a las mismas fue tan insuficiente para la FDA que emitió una carta de advertencia.

Muchas de las violaciones GMP se encontraron en el laboratorio, por ej. en un caso, el ensayo de “Impurezas” obtuvo un resultado OOS. Aunque no hubo anomalías en el cromatograma y se cumplieron los criterios de adecuación del sistema, se consideró que la eficacia de la columna era deficiente como factor causal. La prueba se repitió sin tener en cuenta el resultado OOS. En otro caso, los resultados de OOS se obtuvieron durante los ensayos de una muestra de un estudio de estabilidad acelerada. Aquí, las pruebas se repitieron hasta que se obtuvieron resultados pasados ​​y los resultados de OOS también se han dejado de lado.

El estado de las instalaciones de fabricación también fue criticado.

Muchas de estas deficiencias se deben a deficiencias en la integridad de los datos. Por lo tanto, no es sorprendente que la FDA también haya dedicado un párrafo de la Carta de advertencia a la integridad de los datos del tema. Para restaurar la integridad de los datos, la FDA requiere una investigación que debería ayudar a detectar el alcance de esta deficiencia. Posteriormente, la FDA requiere una evaluación de riesgos de las consecuencias de la falta de integridad de los datos sobre la calidad del producto. Además, se requiere una estrategia de gestión para garantizar que la compañía maneje de forma correcta y completa los datos relacionados con el producto en el futuro.

Para obtener más información, consulte la carta de advertencia completa de la FDA en el siguiente link: https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm613538.htm

La calidad de los productos es un objetivo inherente de las compañías farmacéuticas. Es su misión desarrollar y producir productos,  y entregar esos productos a los pacientes de forma segura. Sin embargo seguimos teniendo recalls, clausura de laboratorios, prohibiciones de productos, etc.
Quality by Design (QbD) ha impulsado a la industria a construir controles de calidad al inicio del ciclo de vida de un producto farmacéutico.
La FDA está buscando inputs de la industria sobre las métricas esenciales para el control de calidad para tomar decisiones basadas en el riesgo, quiere medidas objetivas de la performance de los sistemas de calidad del laboratorio, o sea busca ver métricas del producto y del laboratorio, para la comparación de tendencias a lo largo de la industria.

El uso de métricas parecería evidente para los gerentes de calidad y de Compliance, pero son un poco más resistidas por sus otros pares en general.

Podríamos pensar en cuales son los principales objetivos y beneficios del uso de métricas:

• Eliminar la subjetividad
• Proporcionar un punto de referencia y visibilidad para la mejora continua
• Asegurar el entrenamiento paralelo a través de múltiples funciones operativas, incluyendo garantía de calidad, operaciones y producción.

Métricas vs. Datos

Cuando pienso en este tema, recuerdo a E. Goldratt en el “Síndrome del Pajar” donde hace mención a que tenemos muchísimos datos, pero no siempre tenemos la información que necesitamos.

Aquí podríamos decir que tenemos cientos de miles de datos, a menudo desorganizados, inaccesibles e intrascendentes como herramientas de calidad.

Les dejo algunas métricas recomendadas para el laboratorio:

1. % de Resultados OOS
2. Tasa de Efectividad de CAPAs
3. % Rechazo de lotes
4. % de desvíos
5. % de reclamos
6. Capacidad de procesos (Cpk)

Curiosamente, estas métricas identificadas pueden generar luces rojas iniciales, tendencias que nos permiten preguntarnos:

¿Comenzó la desviación con la instalación de nuevos equipos o sistemas?

¿Se ha contratado un nuevo personal o se ha reducido la mano de obra existente?

¿Hay un nuevo gerente?

¿Se han cortado los presupuestos para el mantenimiento del equipo de producción?

También es interesante efectuarse estas u otras preguntas cuando las métricas muestran tendencias de mejora.

Sobre la base de esas respuestas, en el caso de tendencias negativas deberíamos encontrar las causas y generar planes de acción adecuados.

Las respuestas y acciones posteriores basadas en métricas útiles y precisas determinarán la calidad y el cumplimiento de una empresa.

Con el enfoque de la FDA sobre las métricas, la performance y la calidad, la forma en que una empresa recopila y usa métricas también identificará el riesgo de una empresa por fallas de calidad y si estos riesgos merecen mayor control e inspecciones por parte de la FDA.

Les dejo este par de preguntas para pensar:

¿Por qué tan pocas organizaciones integran con éxito las métricas en sus sistemas operativos?

y

¿Por qué seguimos viendo Recalls de productos muy comunes, cierres de plantas, acciones de cumplimiento y escasez de medicamentos?

Cualquier evaluación de integridad de datos dentro de una operación de laboratorio manual o electrónica debe basarse sobre un análisis de riesgo vs. las características detalladas en la tabla adjunta y utilizando el ciclo de vida de los datos (recolección, procesamiento, revisión y reporte de los datos).

Característica	Definición
Atribuible	¿Quién adquirió los datos o realizó una acción y cuándo? Si un registro es modificado por quién y porqué. Esto debería ser claro quien crea un registro y cuando. De todos modos, debería ser claro quien hace una enmienda en un registro, cuando y porqué.
Legible	Los datos deben ser registrados de forma permanente en una forma duradera y fácil de leer.
Contemporáneo	Los datos deben ser registrados al mismo tiempo que el trabajo es efectuado con marca de fecha y hora. Esto significa que la evidencia o los resultados de los tests son registrados como son observados, de esta forma permite la reconstrucción de los eventos alrededor de los datos.
Original	La información registrada deben ser datos originales (datos crudos) o una copia certificada del proceso. Los datos NO deben ser transcritos de u a fuente a otra sin justificación y control certificado del proceso in place.
Exacto	Sin errores o ediciones efectuadas sin enmiendas en los documentos. La información registrada es correcta.

El análisis de riesgo es el proceso de identificar los peligros y los modos de falla y evaluar las consecuencias potenciales de esos peligros. Esto es críticamente dependiente de que la gente con el correcto conocimiento sea involucrada.

Los análisis de riesgos de calidad comienzan con una descripción bien definida del problema, una pregunta de riesgo o un análisis de un área de riesgo particular. En el caso de integridad de datos el proceso de laboratorio individual debe ser mapeado en detalle, comenzando por la preparación de la muestra, a través de los resultados de verificación / aprobación y finalizando con el archivo y recuperación de los datos.

Una vez que el proceso fue analizado para las áreas de riesgo crítico de integridad de datos, por ej. cuál es el riesgo y que impacto podría tener sobre la calidad del producto y la seguridad del paciente, entonces pueden ser asignadas etapas de mitigación.

El proceso de análisis debe seguir las siguientes preguntas (por ejemplo):

• ¿Qué podría salir mal?
  • Datos han sido perdidos
  • Los sistemas fallan y no hay un plan de business continuity (continuidad del negocio) in place
  • Los datos no están siendo registrados
  • Los datos no están siendo verificados
  • El audit trail no está siendo revisado
  • El audit trail no está encendido
  • El entrenamiento y la concientización del instrumento es inadecuado
  • Los passwords están siendo compartidos
  • Los resultados no son atribuibles, etc.
• ¿Cuál es la probabilidad de que esto salga mal?
• ¿Cuáles son las consecuencias (severidad) para la calidad del producto o la seguridad del paciente?
• La falla ¿Será detectada? ¿Cómo?

Hay muchas herramientas y técnicas que pueden ser usadas para ayudar a identificar peligros y /o modos de fallas y evaluar los riesgos. No hay una sola herramienta o técnica que cumpla con todos los requerimientos.

Si revisamos los nuevos lineamientos para la Validación de procesos, vamos a encontrar la etapa 3 correspondiente a la Verificación Continua del Proceso (VCP), cuya finalidad es: Demostrar que el proceso permanece en un estado de control.

Esto es un requerimiento para aquellos que actualmente exportan (o planean hacerlo) productos a USA o a la Comunidad Europea.

 

Para ello es necesario:

• Implementar sistemas que permitan detectar excursiones del proceso no previstas.
• Reunir y analizar la información y datos acerca del desempeño del proceso.

Para los interesados, les dejo una serie de preguntas, las cuales les permitirá autoevaluarse en cuanto al cumplimiento de estos lineamientos:

1. Tiene (en borrador o finalizado) un procedimiento para manejar la VCP?
2. Tiene (en borrador o finalizado) un procedimiento para análisis o tendencia de datos?
3. Elabora o empaca algún producto que tiene registrada la metodología VCP para el mantenimiento en curso del ciclo de vida de validación?
4. Calcula regularmente el Cpk (capacidad de proceso) para materiales, controles en proceso (IPC), parámetros críticos del proceso o atributos críticos de calidad (resultados de liberación)? Si sí, quién (qué role) efectúa dichos cálculos?
5. Confecciona regularmente Cartas / tendencias de materiales, controles en proceso (IPC), parámetros críticos del proceso o atributos críticos de calidad (resultados de liberación)? Si sí, qué role efectúa dichos tendencias?
6. Qué métodos de análisis estadísticos utiliza? (ej. Cartas de control Shewhart, Western Electric Rules, Cartas Cusum, cartas de rango móvil, etc.)
7. Qué herramientas de análisis estadísticos utiliza? (ej. CARS, CLIMB, Excel, Minitab, SAS, Quality Companion, etc.)
8. Qué job roles o departamentos revisan la capacidad de proceso y / o la tendencia de performance, y con qué frecuencia?
9. Cómo define cuáles parámetros monitorear?
10. Cómo define con qué frecuencia monitorear los parámetros?
11. Cómo se maneja ante la identificación de tendencias o cambio de una etapa?
12. A partir de que documentos o sistemas tendría que obtener los siguientes datos: atributos de materiales, parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad (IPC o resultados de liberación).
13. Actualmente usa en su laboratorio un LIMS? Si no, qué sistema es utilizado para registrar los resultados de Control de Calidad (QC)?
14. Actualmente usa en su laboratorio las funciones de límites de alerta o tendencias de su LIMS?
15. Su laboratorio tiene un equipo de primera línea o individuos de apoyo técnico?
16. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema de recopilador de datos históricos? Ej. Wonderware, Aspentech
17. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema inteligente de procesos? Ej. Discoverant
18. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema de Batch Records Electrónicos?

Esperamos que el cuestionario les sea de utilidad y por último les dejo para quienes aún no hayan comenzado con este tema, un curso “In Company” sobre el tema:

Data Integrity (Integridad de los datos) (*)
La integridad de los datos es un tema que actualmente recibe mucha atención por parte de la industria, y las agencias regulatorias como por ejemplo la FDA, la MHRA entre otras. Integridad de los datos es lo opuesto de corrupción de datos, lo cual es una forma de pérdida de datos.

Desafortunadamente los problemas de integridad de datos dentro de la industria farmacéutica no son nuevos y se han dado observaciones relacionadas a este tema en las inspecciones regulatorias.
Para aclarar, integridad de los datos no se limita sólo a los sistemas informáticos y al laboratorio, cualquier cambio no intencionado de datos como consecuencia de un almacenamiento, recuperación y operación de procesamiento, incluyendo mala intención, fallo de hardware inesperado y error humano es una falla de la integridad de los datos. Sólo requiere un único incumplimiento para poner todo el trabajo llevado a cabo por una empresa bajo sospecha.

La integridad de los datos puede verse comprometida de varias maneras:

• Por error humano accidental:
  • Los datos se introducen o se omiten por error
  • Falta de conocimiento o entrenamiento
• Deliberadamente,con la intención de engañar,ya sea mediante la falsificación o fraude:
  • Selección de resultados satisfactorios y eliminar los fuera de especificación.
  • Los cambios no autorizados o manipulación de los datos.
• Errores que se producen cuando se transmiten datos de un ordenador a otro.
• Compartir contraseñas.
• Los cambios en los datos a través delos errores de software o del hardware.
• Datos tomados que no están respaldados y podrían perderse.
• Los cambios en la tecnología, en donde un elemento se sustituye cuando se convierte en obsoleto o ya no es soportable, haciendo que determinados elementos como los discos se trasformen en viejos, ilegibles, inaccesibles.

Con el fin de prevenir y detectar estos incidentes, debemos asegurarnos de seguir ciertos lineamientos regulatorios y procedimientos dentro de cada empresa, y a estos debemos sumarle una correcta formación del personal, una cultura de apertura y confianza y un buen monitoreo de los sistemas y procesos de la planta.
Un gran número de los problemas de integridad observados por las autoridades regulatorias en empresas ocurren dentro del laboratorio. Estos incidentes pueden clasificarse en las siguientes situaciones:

• Alteración de datos originales y registros (por ejemplo, el uso de líquido corrector).
• Múltiples análisis de ensayo con la misma muestra sin una justificación adecuada.
• La manipulación de un procedimiento analítico mal definida y análisis de datos asociado con el fin de obtener resultados
• Creación de los resultados de pruebas aceptables sin realizar la prueba.
• Sobre escribir datos y al hacerlo, eliminar los datos originales.

En el contexto de integridad de los datos de laboratorio dentro de un entorno GMP, este se puede definir como: generar, transformar, mantener y asegurar la exactitud, integridad y consistencia de los datos a través de todo su ciclo de vida en el cumplimiento de la normativa aplicable. Esta definición es coherente con uno de los principios de la ICH Q10 sobre Farmacéuticos Sistemas de Calidad, el cual analiza los procesos del ciclo de vida.
Con el fin de asegurar los datos se generan, utilizan y almacenan en el camino correcto deberíamos preguntarnos si los datos son:

• Atribuibles: ¿Quién adquirió los datos o realizó una acción y cuándo?
• Legibles: ¿Puedes leer los datos registrados por ejemplo en un batch record?
• Contemporáneos: documentado en el momento que se efectúa la actividad
• Originales: puede ser un escrito, una impresión o una copia certificada
• Precisos: No hay errores o con correcciones correctamente documentadas
• Completos: Están todos los datos, incluidos repeticiones o re análisis efectuados sobre una muestra
• Consistentes: Todos los elementos del análisis, como la secuencia de eventos, siguen en y son de fecha o marca de tiempo en una secuencia esperada
• Permanentes: Registros en documentos oficiales y/o medios electrónicos, no hay registros en pedazos de papel, o post-it.

Recuerden que con el hallazgo de un solo caso de falla en la integridad de datos se ven comprometidos todos los datos generados y la credibilidad de la empresa, ya que uno o más ejemplos de falsificación plantea una pregunta obvia: ¿Cuántos casos más de incumplimiento puede haber?.

La búsqueda de garantizar la integridad de datos dentro de cualquier organización es de suma importancia, las consecuencias de hacerlo mal son muy costosas y se necesita mucho tiempo para recuperar la confianza perdida. Por eso es sumamente importante que las personas estén capacitadas y sean conscientes de la importancia de la integridad de los datos.

Si Ud. está interesado en entrenar a su personal en este tema, consúltenos en info@cgmpdoc.com, nosotros podemos efectuar un entrenamiento “In Company” para su equipo o también disponemos de un material de entrenamiento para que Ud. efectúe el entrenamiento en sus instalaciones.

(*) Definición

La exactitud y la consistencia de los datos almacenados, indicado por la ausencia de cualquier alteración de datos entre dos actualizaciones de un registro de datos. Se impone integridad de los datos dentro de una base de datos en su etapa de diseño mediante el uso de reglas y procedimientos estándar, y se mantiene mediante el uso de comprobación de errores y rutinas de validación.

De acuerdo a las cGMP, los proveedores de materiales para elaborar productos deberían cumplir con los preceptos de la regulación, incluyendo el control de cambios.

La industria ha evolucionado y desarrollado procedimientos para calificar los proveedores críticos de manera de asegurar su cumplimiento de las cGMP. En los últimos años ha habido esfuerzos globales para proveer estándares que incluyen lo siguiente:

• Una demanda por parte de clientes para proveedores para que sean abiertos y transparentes
• ICH Q7A, una GMP para APIs que incluye el concepto de control de cambios
• IPECs (International Pharmaceutical Excipients Council), GMP para excipientes que incluyen un párrafo sobre control de cambios y además tiene una guía sobre control de cambios.
• La FDA, USP y la Farmacopea Europea tienen iniciativas para trabajar en conjunto con proveedores y clientes para determinar el efecto de la variabilidad de los excipientes sobre la producción de medicamentos.

Está aumentando la presión para lograr un mayor entendimiento mutuo entre clientes y proveedores sin embargo uno de los factores que impide el progreso es el manejo de los cambios. Para ello debemos entender y responder la siguiente pregunta: ¿Cuál es la importancia de un cambio y que se requiere para entender el impacto del cambio en la calidad del producto?

Cuando la cuestión es planteada a un proveedor, el se hace las siguientes preguntas:

• Hasta qué punto el cambio afecta a mis clientes, ¿Qué tengo que informarles? ¿Cuánto detalle debo darles sobre el tema?
• ¿Hasta qué punto la confidencialidad de mi proceso de ser comprometida?

Una solución para estas situaciones se encuentra en tener un procedimiento, política o guía sobre control de cambios y además disponer de un Acuerdo de Calidad entre cliente y proveedor, donde claramente se mencionen estas situaciones.

Muchos proveedores son plenamente consientes de la necesidad de un sistema de control de cambios porque ellos también tienen proveedores con los cuales deben manejarse adecuadamente para minimizar el impacto del cambio.

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