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Es de suma importancia identificar las posibles fuentes de Impurezas Elementales (IE), para luego evaluar los niveles de dichas IE en los productos terminados y compararlos con los PDE (Permitted Daily Exposure) establecidos para cada elemento.

Este análisis debe ser documentado y las medidas de control necesarias deben ser tomadas en el caso que los controles existentes no sean suficientes.

El objetivo es asegurar que las IE Potenciales no excedan los valores permitidos (PDE).

Como fuentes potenciales de IE tenemos:

  • Residuos de IE incorporados en el proceso de síntesis de API / Excipientes, como por ej. catalizadores.
  • IE que puedan estar presentes en APIs / Excipientes.
  • IE que puedan ser aportadas por algún servicio utilizado como por ej. agua.
  • IE que pueda ser aportada por las superficies en contacto con el equipo de elaboración del producto (estudios de compatibilidad).
  • IE aportadas por los materiales de empaque primario (estudios de compatibilidad).

Para efectuar el análisis de identificación puede ser utilizado como herramienta el diagrama de Ishikawa.

El Análisis de Riesgo puede indicar que:

  1. NO hay Impurezas Elementales identificadas
  2. Que hay determinadas IEs  y sus fuentes identificadas

El contenido puede ser determinado por dos formas distintas, por medio de los componentes o por medio del producto terminado (en este caso es requerido al menos 3 análisis de la IE en lotes full scale o 6 en lotes tamaño piloto).

Si el resultado del contenido de la IE en el producto es < 30 % de la PDE, no es necesario tomar acciones adicionales, caso contrario es esperado la toma de acciones adicionales, sobre todo si estamos en valores >100 % de la PDE.

Ejemplos de medidas de control pueden ser: modificaciones de alguna de las etapas del proceso, cambio de material de empaque primario, cambio de material del equipo (por ejemplo si el producto interacciona con el acero inoxidable, identificar un material plástico que no reaccione con el producto, demostrar esto a través de un estudio de compatibilidad de materiales).

PDE: Permitted daily exposure. The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day.

(*) ICH Q3D Elemental Impurities: Guidance for Industry (Septiembre 2015).

 

Este artículo tiene por objetivo adoptar los requisitos de la nueva guía de la EMA (European Medicines Agency) para determinar los límites de exposición de salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes productos medicinales en instalaciones compartidas

validacion de limpieza

  1. Criterios de aceptación para los residuos

La justificación científica para la determinación del ACQ para una limpieza se basa en la premisa de que la dosis diaria máxima de un producto no debe contener un nivel de residuos del producto anterior que pueda causar cualquier efecto adverso (farmacológico o toxicológico) si un individuo se expone a esa dosis todos los días durante toda la vida.

ACQ = (PDE) x (tamaño más pequeño del lote de producto siguiente)/(MDD del producto siguiente)

Donde:

ACQ (Acceptable Carryover Quantity): La máxima cantidad permitida de una sustancia monitoreada que puede ser arrastrada en el siguiente lote a elaborar.

PDE (Permitted Daily Exposure): una dosis de una sustancia específica que es improbable que cause un efecto adverso si un individuo es expuesto a esa dosis o menores dosis cada día durante toda su vida.

MDD (Maximun Daily Dose): la dosis máxima de una sustancia activa típicamente administrada a un paciente en un período de 24 hs.

  • Datos para la PDE,

La fuente de la PDE se basará en todos los datos farmacológicos y toxicológicos disponibles, incluyendo tanto los datos clínicos y no clínicos.

La PDE debería ser revisada de forma rutinaria con una frecuencia no mayor a 5 años. Si la PDE cambiara como parte de esta revisión, el proceso de cleaning validation debe ser revisado y documentado a través de un control de cambio.

  • Límites de aceptación para un equipo dedicado

La limpieza entre lotes de la misma etapa para el mismo producto (por ejemplo, varias granulaciones de un lote que luego se mezclan para su compresión) normalmente no es requerida, a menos que haya evidencia desde Desarrollo o Transferencia de Tecnología de cualquier problema (por ejemplo, degradación).

Una limpieza simple entre lotes durante una campaña de producción debe considerarse siempre que sea posible.

En ambos casos, deben ser establecidos límites de tiempo entre las limpiezas.

Donde la limpieza se lleva a cabo en un equipo dedicado, el mínimo criterio de aceptación es que el equipo esté visiblemente limpio.

Cuando se requieren fabricar lotes del mismo producto pero con diferentes dosis de API por lote, la dosis más baja debe producirse primero (menor a mayor). Esto es particularmente importante en la producción de formulaciones líquidas.

  1. Determinación de los niveles de residuo

La superficie de muestreo (Prueba de hisopado) proporciona datos cuantitativos para los residuos de una superficie dada. Resultados de las pruebas de hisopo individual de diferentes partes del equipo dan lugar al residuo total medido (MC = Measure Carryover) para la comparación con el ACQ calculado para el cambio de producto.

El MC debe ser menor que el ACQ.

Los resultados de las pruebas Hisopo deben ser corregidos por el factor de recuperación determinado previamente.

  • cantidad permitida para cada Hisopo

Partiendo del supuesto de una distribución uniforme del producto remanente en el equipo, es posible calcular la cantidad de producto que se obtendría por cada hisopo si la cantidad remanente es igual al ACQ.

Cantidad permitida por hisopo = ACQ x Superficie muestreada (por hisopo)/ Superficie total del tren de equipos

Si todos los resultados de hisopado están por debajo de esta cantidad permitida entonces el MC será menor que el ACQ y el equipo está limpio.

Cuando uno o más resultados de hisopado individuales son mayores que esta cantidad es entonces necesario calcular la MC para demostrar la limpieza. Es permisible para hisopos individuales resultados mayores que la cantidad permitida siempre y cuando el MC sea menor que el ACQ.

Es recomendable como una buena práctica que ningún hisopo individuo debe ser mayor que 10 veces la cantidad permitida para cada hisopo (para cubrir la incertidumbre en la toma de muestras y la determinación de arrastre), sin embargo, si se supera este valor x10, una investigación y evaluación debería llevarse a cabo .

  • MC

La cantidad de residuos se calcula sumando los resultados de hisopados individuales multiplicado por el área de cada parte de cada equipo.

  • Cómo sigo si el residuo total (MC) es mayor de lo permitido por la ACQ?

Si el proceso no está validado, debo efectuar una limpieza adicional y revisar el procedimiento de limpieza para su ajuste y validación. Toda actividad adicional debe ser documentada adecuadamente.

Si el proceso de limpieza está validado, debo iniciar un desvío para determinar la causa de la falla y el impacto debe ser investigado a fin de establecer si el proceso de limpieza tiene que ser cambiado y revalidado.