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Determinar el riesgo asociado con cada CPI (Critical Process Input o entrada crítica del proceso)

Cada CPI puede ser correlacionado a 1 o más atributos críticos de calidad (ACC), por lo tanto, el riesgo asociado con cada CPI es el producto de:

  • La severidad de no cumplir el ACC y
  • La probabilidad que la variación inherente en el CPI resultará en esta falla

Cuanto más alta es la criticidad del ACC, más extensivo será el testeo requerido para conjuntamente esta relación.

La probabilidad que la variación inherente en el CPI resultará en esta falla debería además ser posible de estimar en esta etapa en el proceso desde la combinación de información reunida en las etapas previas del ciclo de vida del proceso de validación y cualquier otra fuente viable de información del proceso. Si una cantidad de información significativa es ya conocida, esto puede ser aprovechado para reducir la extensión de los testeos requeridos.

El riesgo asociado con cada CPI es el producto de la S x la P evaluados. El nivel de riesgo será usado para determinar cuánto testeo es requerido y cuando / donde el testeo será efectuado.

Determinar cuánto testeo es requerido

En general, el mayor de los riesgos presentados por medio de la variación en el CPI, es el más extensivo de los testeos de la variabilidad que se necesita hacer. La tabla siguiente ilustra este concepto:

Probabilidad que el CPI impacte el ACC
Baja Alta
Nivel de Severidad del ACC asociado con el CPI Baja Mínimo riesgo para el ACC. Mínimos testeos requeridos. Puede ser posible justificar que no es necesario testear la variación del CPI. Algún grado de testeo es probable que sea requerido para confirmar que el impacto conocido sobre el ACC no causa problemas de calidad en el producto.
Alta Algún grado de testeo es probable que sea requerido para verificar que la variación en el CPI no impacto sobre los ACC. Es requerido un testeo extensivo para confirmar que la variación natural del CPI no impactará la calidad del producto.

El propósito de los testeos es confirmar el impacto de la variación del CPI. Por lo tanto, el equipo debe entender las fuentes de variación inherente de manera de construir un programa de PPQ que testeará adecuadamente esta variación.

Tipo de Input (entrada) Fuentes de variación
Variables ambientales Cambios en la iluminación de fondo pueden impactar significativamente la performance de un sistema de inspección, sin embargo la relación exacta puede ser difícil de cuantificar, por lo tanto un test del sistema puede ser necesario para abarcar todos los escenarios posibles. En algunos casos esto puede llevar a requerir testeos durante operaciones de turnos de día y de noche.

Variaciones estacionales en la calidad del agua de alimentación puede afectar la performance del sistema de agua purificada de una planta, por lo tanto la calificación del sistema de agua debe incluir ensayos estacionales para verificar dichas variaciones.

Materias primas (PKG y químicas) Una típica fuente de variación en las MP es la variación lote a lote de las MP provistas por el proveedor del material. Una estrategia de validación robusta incluirá el testeo la variación intra e inter lote y puede que más de un lote de MP sea incluido en el programa de PPQ (ejemplo 2 activos distintos para la validación de los 3 lotes).
Servicios (electricidad, aire, agua, etc.) Para sistemas que no están equipados con métodos automáticos de eliminación de variación (ej. Power conditioners, PID loops), esto puede ser necesario considerar en la estrategia de validación.
Personal La interacción del personal no es comúnmente testeada durante el PPQ, ellos son normalmente descartados como una variación variable la base de un programa de entrenamiento robusto. Las más grandes excepciones a estos son los ensayos de medios con lainstalación de proceso estéril y la inspección humana de defectos cosméticos y materia particulada, donde el riesgo presentado por la interacción humana es considerado muy alto y por lo tanto esta variable debe ser incluida en los protocolos de testeos. No es una práctica frecuente incluir a cada operador en el PPQ, sin embargo una estrategia típica de PPQ podría incluir testeos a lo largo de un turno de operación.
Upstream / dowstream Equipment El conocimiento del impacto del proceso anterior puede resultar en la necesidad de incluir en el test de validación para evaluar el impacto.

El bracketing puede ser usado en el programa de PPQ, para reducir su duración, por ejemplo ejecutar un programa de PPQ en un depósito de temperatura controlada durante un período de tiempo de alta temperatura (por ejemplo a mitad del verano), podría eliminar la necesidad de efectuar cualquier estudio de calificación en condiciones frías cuando el aire además está funcionando.

En la conclusión de esta etapa en el proceso la estrategia general de testeos del PPQ debería tener desarrollo de cual de todas las entradas críticas del proceso (CPI) incluir que necesitan ser variadas  y la forma en la cual ellos serán variados a lo largo de protocolo de ensayos de PPQ.

Determinación de cuando ejecutar los testeos

Hay típicamente 3 opciones para ejecutar los ensayos del PPQ.

  1. Testeos que ocurren antes de las actividades de producción comercial en un entorno que replica el proceso de elaboración comercial.
  2. Testeos que ocurren durante la producción comercial pero es completado antes de la liberación de cualquier producto comercialmente (Validación prospectiva).
  3. Testeos que ocurren durante la producción comercial y es completada a veces después de la liberación del producto comercial (validación concurrente).

En general los testeos deben ser ejecutados tan pronto como sea posible en el proceso (opción 1), esto minimiza el riesgo de calidad del producto comercial y puede además ser una ventaja para reducir los requerimientos del programa PPQ, sin embargo puede haber restricciones de negocios legítimas que impidan que todas las posibles variaciones en los IPC se están probando antes de la producción comercial.

La decisión en cuanto a si puede ser aceptable efectuar algunos o todos los testeos del PPQ como validación prospectiva durante la producción comercial debe ser basada sobre el riesgo a la calidad del producto. Esto está ilustrado a continuación:

Probabilidad que el CPI impacte el ACC
Baja Alta
Nivel de Severidad del ACC asociado con el CPI Baja Mínimo riesgo para el ACC. Mínimos testeos requeridos. Puede ser considerado para testeo como parte del PPQ de producción comercial. Testeos podría ser efectuado durante la producción comercial dependiendo de circunstancias de mitigación.
Alta Testeos podría ser efectuado durante la producción comercial dependiendo de circunstancias de mitigación. El testeo debe ser efectuado antes de ingresar al PPQ  para aumentar el conocimiento del proceso antes de testeos durante la producción comercial.

Un ejemplo de una situación que puede requerir este tipo de evaluación es lo que sigue:

Cuando desarrollamos la estrategia de PPQ para un proceso de empaque de comprimidos, es sabido que la variación lote a lote en los atributos de los comprimidos (medidas, dureza, etc.) es un CPI para el proceso de empaque de comprimidos, por lo tanto es necesario evaluar el impacto de estos CPI para asegurar que ello no resultará en un nivel inaceptable de defectos de calidad.

El equipo determina que debido a la combinación de la severidad de los posibles defectos de calidad y el conocimiento actual del proceso de la relación entre este CPI y los ACC asociados, será necesario evaluar 3 lotes distintos de comprimidos formulados. Sin embargo, hay legítimas restricciones financieras asociadas asociadas con la producción de 3 lotes completos de comprimidos para testeos en un entorno de desarrollo (ej. Producto que no será adecuado para subsecuente empaque comercial y venta).

Por lo tanto el equipo tiene dos operaciones posibles:

  • Si el riesgo global de la variación del comprimido lote a lote es considerado de medio a bajo (cuando se evalúa por la metodología descripta en esta sección del procedimiento), el equipo puede decidir ejecutar un programa de PPQ de tres lotes prospectivos durante la producción comercial.
  • Si el riesgo es considerado alto (debido a la combinación de una alta severidad y un mínimo conocimiento del proceso) puede ser necesario ejecutar un programa inicial de testeos de desarrollo para aumentar el conocimiento del proceso, luego del cual puede entonces ser adecuado ejecutar un programa de PPQ prospectivo reducido durante la producción comercial.

El uso de la validación concurrente debería ser evitado, sin embargo, puede haber circunstancias atenuantes que justifiquen una estrategia de validación concurrente. Un ejemplo posible de esto podría ser una situación donde el tamaño del lote de producción es muy pequeño y el número inicial de lotes requeridos es mínimo. En este caso puede ser necesario permitir la liberación de cada lote de manera individual antes de completar las actividades enteras del programa de PPQ.

Cualquier justificación para el uso de validación concurrente debe ser claramente documentada en el VMP o en el protocolo de PPQ.

Más adelante veremos los lineamientos sobre como estructurar el plan de muestreos y testeos de un protocolo de validación de proceso concurrente tal que la calidad de cada lote individual sea asegurada antes de la liberación.

Antes de comenzar con la guía rápida de FMEA, creo que sería bueno revisar el proceso general.

Visión global del Proceso

  • Es deseable un buen entendimiento del proceso.
  • Los procesos largos, deben ser fraccionados en subprocesos, en etapas o componentes.
  • Cada punto o modo de falla de cada etapa o componente, debe ser identificado.
  • Luego debe ser identificado el efecto de cada uno de los puntos o modos de falla.
  • Finalmente es evaluado cada uno de los simples puntos de falla, para ver su riesgo y la necesidad de acciones de mitigación.

Hay diferentes herramientas para efectuar dicho análisis, nosotros hemos optado por el uso del FMEA (o en español AMFE = Análisis de Modo de Falla y Efectos).

A los interesados en el tema, disponemos de una Planilla Excel, que les servirá para llevar adelante el análisis de riesgo con FMEA, donde en una de las solapas encontrará los criterios de aceptación para cada uno de los 3 criterios utilizados y en la otra una planilla para registrar las evaluaciones efectuadas, solicítela enviando email a: info@cgmpdoc.com.

El FMEA utiliza 3 criterios:

  1. Severidad
  2. Probabilidad
  3. Detectabilidad

Los criterios están establecidos en un rango numérico, los valores altos implicando un mayor impacto. El rango utilizado puede ser bajo, como por ejemplo de 1 a 3 (Bajo, Medio o Alto) para usar la herramienta de forma más simple, sin embargo lo más común es usar un rango de 1 a 5 o de 1 a 10, dependiendo de la definición deseada del score. Un estudio largo con muchos eventos que evaluar debería estar adecuado con largos rangos de valores.

Para cada etapa o componente del proceso, determinar el o los modos de fallas y cómo la falla podría ser presentada por sí misma (efecto de la falla – qué defecto es creado).

La pregunta en esta etapa es ¿Qué podría salir mal?

Luego para casa caso de falla, es importante determinar el impacto, el efecto o el riesgo.

Para cada uno de estos casos, se determinan los 3 criterios anteriores (severidad, probabilidad y detectabilidad).

Severidad

Es una medida de las consecuencias / impacto si el evento ocurre, ¿Cuáles son las consecuencias si esto sale mal?

  • Si el riesgo identificado ha sucedido, ¿Cuál es el impacto para el usuario final o para el proceso?
  • NO incluir o considerar cualquier mitigación o control actual, o método de detección en el racional cuando se determina el rango de severidad.
  • El peor escenario debería ser usado si hay una duda entre dos scores, el score más alto debe ser usado.

Probabilidad (Ocurrencia)

Es una medida de la probabilidad de que el evento suceda. ¿Cuál es la probabilidad que esto salga mal?

  • ¿Cuál es la probabilidad que el riesgo ocurra o cuál es la historia de ocurrencia del evento?
  • ¿Hay datos históricos que pueden ser usados?

o   Para el sistema actual que está establecido o

o   Para un sistema análogo si el sistema aún no está establecido

Detectabilidad

Es una medida de la probabilidad que el evento sea detectado si ocurre. ¿Será detectado?

  • ¿Qué métodos están en el lugar disponibles para la detección si el evento ha ocurrido?
  • ¿Cuál es la probabilidad de este método de detectar el evento?

Luego con estos tres scores se calcula el RPN o Risk Priority Number, que es el producto de los 3 puntajes anteriores.

RPN = S x P x D

  • A > RPN > Riesgo
  • Para los scores de RPN que están en el mismo nivel de riesgo, el score de Severidad le da mayor peso, luego el de Probabilidad y finalmente el de Detectabilidad.

Mitigaciones

Los scores de Severidad (impacto al paciente), raramente pueden ser cambiados, pero hay instancias donde el cambio del material / proceso puede disminuir el impacto al paciente.

Prioridades de mitigación:

Las mitigaciones que reducen la probabilidad deberían ser siempre precedentes a las que mejoran la detectabilidad de la falla (es mejor reducir la probabilidad de que el evento ocurra que depender del método de detección para identificar el problema).

Si la probabilidad no puede ser reducida a nivel aceptable, entonces el método de detección que puede identificar que los eventos han ocurrido deberían ser lo más cercanos / próximos al punto de falla como sea posible

Métodos de detección de ingeniería (ejemplo sistemas de visión, alarmas, etc.), son preferidos sobre aquellos procedimentales como (muestreo AQL, testeos sobre el proceso, etc.). Las mitigaciones procedimentales son las medidas de mitigación más débiles, generalmente recaen sobre el muestreo o testeo para detectar la falla, lo cual probablemente aumenta el impacto del evento. En este caso el producto ya está hecho y el defecto puede impactar de una forma la calidad antes que sea detectado.

Documentación del FMEA

Utilizar la planilla Excel adjunta, en la misma encontrará un ejemplo para ver el uso de la misma. Además contiene notas aclaratorias sobre los campos.

Se establecen para el RPN, rango de valores para clasificar a los riesgos como Bajos, Medio o Altos (la planilla tiene una tabla con criterios, los mismos pueden ser ajustados, pudiendo uno ser más o menos exigente).

Finalmente para todos aquellos riesgos de scores alto (Alto riesgo), deben ser tomadas acciones de mitigación adicionales para reducir el nivel de riesgo a nivel bajo o medio al menos.

Luego de planeadas las acciones de mitigación adicional, el factor de RPN debe ser recalculado de acuerdo a la nueva situación.

Las acciones de mitigación (CAPAs) son seguidas usualmente a través del sistema CAPA del laboratorio y además es vital la verificación de la efectividad de las mismas.

NOTA: es sumamente importante a la hora de estimar la probabilidad de ocurrencia de la falla, conocer las posibles causas de la misma (conocimiento del proceso), de la misma forma que para la determinación de las acciones de mitigación.

Esta es una manera relativamente simple de clasificar los desvíos de manera inmediata, generalmente esta actividad es realizada por Aseguramiento de Calidad, de forma de poder asignar los recursos de acuerdo a prioridades.

Se basa en una matriz de Impacto sobre la calidad y probabilidad de detección del desvío.

Impacto sobre la Calidad / GMP del desvío

  • Efecto menor en el ensayo de calidad. Desvío GMP menor. Por ejemplo: falta de una firma no crítica.
  • Efecto sobre un ensayo de calidad, desvío GMP
  • Efecto grave sobre un ensayo de calidad, se trata de un desvío GMP serio, por ej. Resultado fuera del rango validado
  • Riesgo al paciente o producto fuera del marco regulado. Desviación GMP crítica. Por ejemplo: Mix Up de producto confirmado. Ausencia de firmas en la carga de un material, en la liberación de una línea o falla en la conciliación.

Probabilidad de detección del desvío

  • El desvío se detectará con certeza, es tan obvio que se detectará cuando se produce, o cerca de la ocurrencia.
  • La desviación probablemente será detectada. Una desviación no necesariamente descubierta inmediatamente, pero normalmente más tarde; Por el operador, en la revisión o análisis de rutina.
  • Existe el riesgo de que no se detecte la desviación. La desviación se descubrirá si usted es observador, pero no necesariamente descubierta en el proceso de revisión o análisis de rutina. La desviación podría ser descubierta mucho más tarde.
  • La desviación probablemente no será detectada. Las formas rutinarias de trabajo no son suficientes para descubrir la desviación. El descubrimiento de la desviación es por casualidad.

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Las coordenadas en rojo, implican alto riesgo y por lo tanto el desvío se clasificará como crítico, en el caso de las celdas en amarillo, el riesgo es medio y el desvío recibirá la clasificación de mayor y por último las celdas en verde, corresponden a riesgos bajos y sus desvíos serán menores.

La construcción de estos bloques nos permitirán atar el cumplimiento y la calidad al proceso de validación:

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  1. Conocer el proceso (es clave)
  2. Evaluar los riesgos de fabricación al producto
  3. Identificar los controles y las estrategias de control incorporados en el diseño
  4. Implementar los controles de riesgo de los aspectos críticos
  5. Efectuar la calificación / validación (documentación)
  6. Manejar el concepto de ciclo de vida, NO de evento
  7. Efectuar la revisión continua y la mejora en base a datos de calidad – escuchar la “voz del proceso”

Espero que les resulte útil.

El proceso de Análisis de riesgos conducido como parte del ciclo de vida de validación de sistemas computarizados, nos permite poner el énfasis y la atención apropiada en aquellas partes del sistema que pueden tener potencial impacto sobre la seguridad al paciente, la calidad del producto y la integridad de datos.

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Es recomendable conformar un equipo para el manejo de la validación de los sistemas computarizados inicialmente, y para el posterior manejo de los cambios que pudiera tener el sistema durante su uso productivo. Este equipo debe tener como mínimo de los siguientes roles:

  • Propietario del sistema (inicialmente este role puede ser llevado a cabo por el manager del proyecto)
  • Propietario de procesos del negocio
  • Proveedor (o representante técnico)
  • Representante de IT (con formación en Compliance)
  • Representante de Quality Assurance

Los principios de evaluación y gestión de riesgos son aplicados desde que se introduce un sistema informático a la planta, y además durante el control de cambios, la revisión periódica y el decomiso del mismo.

Como parte de la implementación inicial del sistema computarizado, se evalúan los riesgos del proyecto, por ejemplo: restricciones de recursos, falta de conocimiento técnico, financiación, estabilidad del proveedor, etc. Estos riesgos del proyecto pueden ser manejados por el Propietario de procesos del negocio o Project Manager.

Registro del sistema y determinación del impacto regulatorio

Se trata de la primera etapa de análisis de riesgos del sistema, donde se efectúa una evaluación regulatoria (por ej. si el sistema tiene impacto GxP), o es crítico para el negocio, SOx, Finanzas, Privacidad de datos, eDiscovery. Luego de esta evaluación, se toma y se registra la decisión sobre si el sistema será validado.

Clasificación de riesgo del sistema

Si un sistema computarizado debe validarse entonces debe llevarse a cabo una clasificación de riesgo del sistema para ayudar a determinar el nivel y el alcance de las actividades de validación requeridas. Los resultados de la clasificación de riesgos deben ser registrados.

La clasificación de riesgos del sistema asigna un score que puede ser Alto, Medio o Bajo basado en:

  • El status GxP del sistema
  • El status de evaluación del proveedor (Rojo, Amarillo o Verde)
  • La categoría GAMP5 del sistema
  • Si el sistema almacena registros GxP
  • Si el sistema tiene una red de conectividad.

Estos factores son registrados en el sistema de registro.

Esta clasificación de riesgo pretende reflejar el potencial nivel de riesgo que el sistema tiene para el proceso de negocio, por ej. Si el sistema fue desarrollado a medida, de acuerdo a las GAMP es categoría 5, o el proveedor tiene un sistema de gestión de calidad que NO es lo suficientemente maduro, la clasificación de riesgo del sistema establecida será mayor para asegurar que se aplican controles más exhaustivos durante el ejercicio de validación del sistema.

Para cada sistema, los entregables requeridos son descriptos en el Plan de Validación del sistema computarizado. El nivel de las actividades de validación dependerá de la clasificación del sistema, bajo, medio o alto, el paquete de testeos y su ejecución podría ser efectuado por el proveedor en el caso de un sistema de bajo riesgo, aunque en el caso de un sistema de alto riesgo, el paquete suele ser desarrollado en conjunto (proveedor + laboratorio) y la ejecución puede ser efectuada por el proveedor con la aprobación final del laboratorio o efectuada por el laboratorio.

Análisis de riesgo funcional

Si es requerido, un análisis de riesgo funcional es llevado a cabo. Esto se puede hacer a un nivel alto y / o un nivel funcional. El factor clave para llevar a cabo una evaluación de riesgos funcional es en los casos donde los escenarios de riesgo y la probabilidad y controles de mitigación no pueden determinarse sólo por hacer una evaluación de alto nivel y donde se requiere más detalle. Evaluación del riesgo sólo puede llevarse a cabo una vez que el diseño del sistema se ha acordado y aprobado. Los sistemas de bajo riesgo no necesitan someterse a una Evaluación de Riesgos. Los sistemas clasificados como de medio y alto riesgo deben someterse a una evaluación de riesgos en un nivel alto como mínimo. Una evaluación de riesgo alto nivel considera requisitos en grupos.

  • La primera etapa es para clasificar los requerimientos. Dentro del URS, para cada requerimiento:
    • Establecer el impacto GxP
    • Establecer la criticidad para el negocio
    • Establecer cualquier otra área sujeta a regulación, ej. SOx, Financiera, Privacidad de datos, eDiscovery.
  • La segunda etapa implica la realización del análisis de riesgo para cada requerimiento

El foco de la evaluación está en la interacción del sistema con el proceso de negocio.

El análisis de riesgo debe considerar, para cada requerimiento:

  • Qué podría salir mal (modos de fallas);
  • Probabilidad
  • Impacto
  • Detectabilidad

Luego se lleva adelante un sistema de score de riesgos basados en la probabilidad de ocurrencia, el impacto o severidad del evento y la detectabilidad del mismo (según el enfoque de la GAMP5), el foco debe estar en aquellos ítems donde la clasificación final del riesgo del sistema es medio o alto.

A modo de ejemplo podemos utilizar los siguientes valores:

Probabilidad (1-3)

Severidad (1-3)

Detectabilidad (1-5)

De acuerdo a estos valores, el score mínimo es 1 y el máximo a obtener es 45 y podemos valorar los riesgos de la siguiente manera:

Bajo riesgo (1-4)

Riesgo medio (5-10)

Alto riesgo (>10)

  • La tercera etapa en el proceso es para identificar los controles de mitigación para cada requerimiento. Los controles incluyen testeos técnicos y de negocios, SOPs, requerimientos de entrenamiento, etc.
  • El reporte de la Evaluación de Riesgos funcional, puede ser elaborado utilizando un modelo o template adecuado, y el mismo debe ser aprobado por QA.

Cualquier evaluación de integridad de datos dentro de una operación de laboratorio manual o electrónica debe basarse sobre un análisis de riesgo vs las siguientes características detalladas a continuación:

Atribuible

¿Quién adquirió los datos o realizó una acción y cuándo? Si un registro es modificado por quién y porqué.

Legible

Los datos deben ser registrados de forma permanente (duradera) y fácil de leer.

Contemporáneo

Los datos deben ser registrados al mismo tiempo que el trabajo es efectuado con marca de fecha y hora.

Original

La información registrada deben ser datos originales (datos crudos) o una copia certificada del proceso. Los datos NO deben ser transcritos de una fuente a otra sin justificación y sin control certificado del proceso.

Exacto       

Sin errores o ediciones efectuadas, sin enmiendas en los documentos. La información registrada es correcta.

Basado sobre estas características (atributos de integridad de datos) los laboratorios deben asegurar que los procesos analíticos están definidos, mapeados y con los riesgos evaluados para cumplir con la integridad de datos a lo largo del ciclo de vida de los datos. Todos los datos del sistema procesado deben ser incluidos.

El uso de análisis de riesgo y la generación de proceso de mapeo permite una mayor visibilidad de donde la integridad de datos es crítico y además da soporte a las autoinspecciones de tales sistemas.

Dentro de estos requerimientos básicos, las siguientes 10 áreas claves son esenciales para asegurar la integridad de los datos dentro de los límites de un sistema de datos electrónicos, esto está detallado en el siguiente artículo del blog: http://wp.me/p1Hn5Y-tA

Análisis de riesgo:

El análisis de riesgo es el proceso de identificar los peligros y los modos de falla y evaluar las consecuencias potenciales de esos peligros. Esto es críticamente dependiente de que sea involucrado personal con conocimiento.

Los análisis de riesgos de calidad comienzan con una descripción bien definida del problema, una pregunta de riesgo o un análisis de un área de riesgo particular. En el caso de integridad de datos el proceso de laboratorio individual debe ser mapeado en detalle, comenzando por la preparación de la muestra, a través de los resultados de verificación / aprobación y finalizando con el archivo y recuperación de los datos.

Una vez que el proceso fue analizado para las áreas de riesgo crítico de integridad de datos, por ej. Cuál es el riesgo y que impacto podría tener sobre la calidad del producto y la seguridad del paciente, entonces pueden ser asignadas etapas de mitigación.

El proceso de análisis debe seguir las siguientes preguntas, por ej:

  • ¿Qué podría salir mal?
    • Datos han sido perdidos
    • Los sistemas fallan y no hay un plan de continuidad del negocio in place
    • Los datos no están siendo registrados
    • Los datos no están siendo verificados
    • El audit trail no está siendo revisado
    • El audit trail no está funcionando
    • El entrenamiento y la concientización del equipo/instrumento es inadecuado
    • Los passwords están siendo compartidos
    • Los resultados no son atribuibles
  • ¿Cuál es la probabilidad de que esto salga mal?
  • ¿Cuáles son las consecuencias (severidad) para la calidad del producto o la seguridad del paciente?
  • La falla ¿Será detectada? ¿Cómo?

Hay muchas herramientas y técnicas que pueden ser usadas para ayudar a identificar peligros y /o modos de fallas y evaluar los riesgos. No hay una sola herramienta o técnica que cumpla con todos los requerimientos, en otro momento ampliaremos sobre las mismas.

Espero que les resulte útil.

 

 

El objetivo de este artículo es describir un enfoque científico basado en el riesgo para el manejo de la contaminación cruzada, identificar el nivel de riesgo de contaminación cruzada del producto y determinar las acciones de mitigación apropiadas para la protección de:

  • La calidad del producto
  • El personal

Para:

  • La construcción de nuevas instalaciones
  • La modificación de las existentes
  • La tercerización de la elaboración de productos

Esto es alcanzado en la práctica por medio de la evaluación y documentación de los riesgos de contaminación cruzada y la toma de acciones de mitigación adecuadas, a lo largo del ciclo de vida del producto entero (La elaboración del producto terminado y su packaging), de manera de asegurar que los productos son adecuadamente protegidos de la contaminación cruzada.

Hay aspectos GMP que deben ser cumplidos, y además hay aspectos relacionados a la higiene industrial y el control de la exposición del personal de manufactura que deben ser considerados.

El aumento del portfolio de productos requiere el manejo de un amplio rango de sustancias, algunas de las cuales pueden ser altamente peligrosas. Esto ha resaltado la necesidad de hacer foco sobre identificar y entender claramente los peligros y cómo se manejarán los riesgos de contaminación cruzada y el control adecuado del potencial para el paciente y la exposición del empleado.

Como mencionamos antes, algunos de los factores que afectan la elección de una planta (nueva o existente) son:

  • Portfolio de productos (peligro y riesgo)
  • Procesos requeridos
  • Restricciones de las instalaciones
  • Capacidades de los equipos (contención, facilidad de limpieza y mantenimiento)

Vamos a intentar describir las actividades de evaluación necesarias para evaluar el caso donde múltiples productos puedan ser manejados en las mismas instalaciones. Esto también aplica a la introducción de nuevos productos o a la transferencia de productos establecidos a otras plantas.

Por supuesto que el diseño y estrategia preferido es el flexible, disponer de instalaciones multiproductos, lo cual debe tomar en cuenta tanto los requerimientos GMP/ regulatorios como los de higiene industrial.

Para la gestión de riesgo seguimos los lineamientos de la guía de ICH Q9.

Un enfoque claro es necesario para evaluar los riesgos tanto en las áreas de GMP como de HI y definir sobre un criterio científico de manera de permitir tomar la decisión apropiada para el manejo del riesgo.

Debemos balancear las necesidades GMP y las de Higiene industrial (HI), ya que es muy importante asegurar que todos los riesgos, para el producto y para el operador son adecuadamente manejados.

Es sumamente importante relacionar los conceptos que vemos de contaminación cruzada con un proyecto de inversión y el Gantt de las actividades de calificación / validación, sobre todo cuando pensamos en que las plantas tienen que cumplir las exigencias de las cGMP.

Una primera evaluación de alto nivel puede ser efectuada de manera temprana en el proyecto en la fase justificación, cuando la información del producto y del proceso es reunida. Luego en la fase de diseño, el rango del producto, los límites de limpieza, diseño, layout de instalaciones y selección de equipos necesitan ser considerados desde el punto de vista de contaminación cruzada.  Más adelante en el proyecto, debe ser efectuado con más detalle un análisis de riesgo de calidad y el enfoque final de diseño y control debe ser establecido antes de la validación. La verificación de que los riesgos de contaminación cruzada son aceptables, serán alcanzados en la validación de limpieza y otros ensayos de control introducidos (para mix up o transferencia mecánica o aérea).

De manera paralela al análisis de riesgo de calidad (GMP), SHE debe efectuar un análisis de higiene industrial (HI) documentado.

Es recomendable efectuar una comparación y revisión de los dos diferentes análisis de riesgos (GMP y HI) una vez que son completados los mismos, para asegurar que cualquier conflicto sea evaluado, por ejemplo: podría haber un conflicto GMP / HI en relación a la dirección del flujo de aire, típicamente el flujo de aire podría ser bajo presión positiva desde un área de manufactura para propósitos GMP de manera de prevenir la entrada al área, pero una presión negativa para propósito de HI para mantener el producto contenido. El diseño final y la solución de control deberán ser acordadas sobre una base caso a caso balanceando ambos requerimientos (GMP y HI).

Ambos criterios GMP e HI son extraídos desde datos toxicológicos y clínicos de fuentes comunes. Cada uno debe tener un enfoque basado en la ciencia para la gestión de riesgo y una clara estrategia para evaluar la exposición potencial.

A pesar que los criterios para ambos requerimientos provienen de los mismos datos toxicológicos y/o clínicos, la forma en que los datos son usados para obtener límites aceptables y las estrategias de control adecuados difieren.

Resumen de diferencias para consideraciones GMP y de HI

 

  cGMP Higiene Industrial (HI)
¿Quién o qué está expuesto?  Producto Trabajador (operador)
Ruta de ingreso Contaminación cruzada de producto (por medio polvo asentado o producto X retenido en o sobre el producto Y)

Ingestión del paciente, IV (por vía de administración)

Inhalación

Dérmica

A través de membranas mucosas

Ingestión

Mecanismos de exposición primaria Retención (inadecuada limpieza)

Mix UP (materiales erróneos)

Transferencia mecánica (movimiento de residuos de un objeto a otro)

Transferencia aérea (polvo en el aire y contacta con productos o equipos)

Inhalación (polvo asentado puede ser re-suspendido para ser respirado en otro momento)

Absorción por piel (por contacto o por vía heridas)

A través de membranas mucosas (trabajador contaminado toca sus membranas mucosas)

Ingestión

Bases de estándares para análisis de riesgo Límites de limpieza

Exposición diaria aceptable (ADE = Acceptable Daily Exposure)

Límite de exposición ocupacional (OEL= Occupational Exposure Limit)

 Flujograma GMP de contaminación cruzada GMP: véalo aquí.

Análisis de riesgos GMP

La siguiente información necesitará ser colectada y comprendida para efectuar la evaluación de riesgo:

  • Propiedades del producto (ej. Solubilidad, toxicidad, tamaño de partícula) del producto que está en las instalaciones o que será introducido en ellas
  • Layout, flujo del proceso, flujo del personal, flujo del aire, diseño de la ventilación
  • Diseño del equipamiento y método de operación
  • Controles ya existentes en las instalaciones o controles planeados para nuevas instalaciones o productos
  • SOPs para control de mix up, limpieza, vestimenta, etc.

Cualquier declaración inicial de alto nivel y decisiones en un proyecto que un cierto producto o tipo de producto no puede ser introducido o empacado en una instalación necesita ser documentado apropiadamente, por ej. En la estrategia de validación y además en las bases del documento de SHE de las instalaciones.

Hay objetivos claves GMP, requerimientos de alto nivel para minimizar el riesgo de contaminación que necesitan ser documentados en URS (requerimientos de usuarios) para asegurar que ellos están incluidos en el proceso de calificación / validación.

Para instalaciones existentes, evaluar que el nuevo producto no será comprometido / contaminado por cualquiera de los productos o procesos existentes en las instalaciones y viceversa, más allá de un límite aceptable.

Para instalaciones nuevas, los productos no serán comprometidos o contaminados en ninguna forma por medio de las actividades de manufactura más allá de un límite aceptable.

Para contaminación cruzada las siguientes cuatro rutas necesitan ser consideradas:

  1. Mix- Up
  2. Retención
  3. Transferencia mecánica
  4. Aerotransporte

Para ver mas detalle sobre cada una de ellas haga click en Contaminación cruzada.

El impacto sobre el producto / paciente necesita ser evaluado usando la información y conocimientos disponibles.

La competencia en el equipo debería representar especialista con conocimiento en todas estas áreas para que el análisis sea exitoso.

Riesgo: es la combinación de la severidad de las consecuencias potenciales derivada de un peligro (o combinación de peligros) y la probabilidad que esas consecuencias sean realizadas.

Hay diferentes herramientas de análisis de riesgo que pueden ser usadas pero todas ellas deberían incluir factores definidos para evaluar severidad, probabilidad de ocurrencia y detectabilidad y manejar escalas de score comunes.

Severidad: una medida de las posibles consecuencias de un peligro, por ej. Cuán severo podría ser si un paciente / empleado es expuesto a esa peligrosa contaminación? (la escala podría ir desde inadvertido a fatalidad).

Ocurrencia: una medida de la probabilidad que un peligro ocurra. Por ej. Cuán probable es que esa contaminación peligrosa ocurra? (escala desde una ocurrencia en más de 5 años a más de una por lote).

Detectabilidad: la habilidad para descubrir o determinar la existencia, presencia, o hecho de un peligro, por ej. Cuán probable es detectar la contaminación peligrosa antes que la misma sea expuesta al paciente / empleado? (la escala puede ir desde obvio o monitoreado y con alarmas a no detectable).

El propósito del análisis es describir el riesgo, entender la probabilidad de su ocurrencia, si será detectado y evaluar su severidad.

Mitigaciones del riesgo pueden entonces ser determinadas e implementadas. El análisis asistirá en concluir en qué tipo de instalaciones el producto / productos puede ser acomodado. El análisis de riesgo debería ser revisado por medio del proyecto sobre una base regular de manera de asegurar que las mitigaciones son implementadas. El proyecto debería chequear que todas las mitigaciones están “in place” antes de sea entregado para la operación de rutina.

Cuando hay cambios al alcance original del análisis de riesgo el negocio debería revisar el análisis. Si no hay cambios en las instalaciones es recomendado revisar el análisis sobre una base regular, la frecuencia podría tomar en cuenta el portfolio de productos existente.

Espero que le resulte interesante.

Si Ud. Necesita más información no dude en contactarnos a info@cgmpdoc.com, podemos ofrecerle una planilla Excel para el análisis de riesgo GMP de contaminación cruzada o efectuar conjuntamente con Ud. Esta actividad.

En otro artículo desarrollaremos el aspecto de Higiene industrial.

GMP_contaminacion cruzada_imagen

Estas líneas son una guía para efectuar la calificación de las instalaciones, equipos y servicios existentes.

Existen guías que aportan mucho detalle para la calificación de los equipos nuevos, sin embargo debemos reconocer que cuando nos referimos a la calificación del equipamiento existente, la información es limitada.

En este artículo queremos dejarles reflejado nuestro pensamiento sobre este tema.

No es inusual encontrar que una planta tiene una mezcla de equipos nuevos calificados completamente (DQ, IQ, OQ, PQ) y equipamiento parcialmente o NO calificado.

A través de muchos años de uso, las instalaciones, servicios, sistemas y equipos han mostrado su aptitud para funcionar de acuerdo a distintos requerimientos.

Sin embargo, las cGMPs necesitan que los ítems que tienen impacto sobre la calidad del producto, proceso deben estar calificados. La calificación formal es la base de las actividades relacionadas tales como la validación asociada con la introducción de nuevos productos o la validación de los productos existentes que forma el punto de partida para futuros controles de cambio.

La calificación debería proveer verificación documentada que los parámetros definidos como críticos para la operación y mantenimiento son adecuadamente controlados.

Es esencial que la calificación sea práctica y alcanzable, agregue valor al proyecto y esté concentrada en los elementos críticos del equipo. Es recomendable que un enfoque de Análisis de Riesgos sea usado para definir la profundidad de la calificación.

Siempre debería haber una proporción razonable entre el riesgo para la calidad del producto, la cantidad de mediciones a ser efectuadas y la documentación a ser preparada. Por ejemplo la etapa de manufactura, estado regulatorio y el propósito de uso.

Si miramos los requerimientos regulatorios, nos encontramos que la ICH Q7a indica que las Instalaciones, servicios, equipos y sistemas deben ser adecuadamente calificados para asegurar la integridad de los datos y del producto.

Un lineamiento adicional esta dado por las PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme), donde las mismas indican que aunque no sea posible realizar los detalles de una calificación de la instalación para un equipo establecido ni el enfoque detallado para una calificación de la operación, debería haber datos disponibles que verifique y soporten los parámetros operativos y los límites para las variables críticas de la operación del equipamiento.

Adicionalmente, la calibración, limpieza y mantenimiento preventivo, deberían estar documentados y por supuesto deben existir SOPs de operación y procedimientos de entrenamiento de los operadores para el uso del equipamiento.

Ahora vamos a ver el análisis de riesgo (AR) aplicado a las actividades de calificación.

El AR es un enfoque formal y sistemático para identificar riesgos GMP relacionados al equipamiento y sistemas de soporte. Es una herramienta muy útil que puede ser aplicada a la planta, equipamiento y sistemas los cuales han estado en uso por muchos años.

Es recomendado que las instrucciones de manufactura sean usadas en combinación con los requerimientos generales GMP (ej. Diseño, documentación de riesgos de contaminación, utilización en el producto final) como base para el AR.

Cada etapa de la manufactura puede ser evaluada individualmente con respecto a operaciones / actividades críticas (por ej. Velocidad de agitación, rangos de temperatura, presión, humedad, manejo de producto expuesto, etc.).

Descripciones de procesos, reportes de desarrollo y revisiones de calidad del producto pueden asistir en la identificación de las operaciones parámetros críticos de calidad.

El AR puede ser llevado a cabo usando distintos enfoques, ej. HACCP, FMEA, árbol de decisiones, etc. el AR del equipamiento puede ser efectuado para el tren de equipos o por unidad de proceso individual (ej. Reactor, centrífuga, etc.) y sus sistemas de soporte.

Las unidades de operación podrían ser evaluadas de acuerdo al siguiente esquema:

  • La operación impacta directamente sobre la calidad del producto?
  • La operación crea datos electrónicos los cuales son la base para actividad GMP relacionada?
  • Un malfuncionamiento podría impactar directamente sobre la calidad del producto?
  • Tiene instrumentos que miden o controlan etapas críticas del proceso?
  • La operación / instalación causa riesgo de contaminación al producto o al ambiente de la planta?
  • Los materiales de construcción están en contacto directo con el producto?

Si al final de las preguntas anteriores nos encontramos con algún “Si” entonces la operación es considerada como GMP relevante.

Durante el AR, debemos considerar la probabilidad de ocurrencia y la detectabilidad y las medidas para reducir el riesgo deben ser identificadas.

El AR puede ser efectuado usando un template, donde las etapas de trabajo típicas o actividades para la unidad del proceso son listadas (incluyendo instrumentos y sistemas de control).

Adicionalmente los materiales de construcción en contacto directo con el producto son evaluados y los dispositivos de medición y control críticos son identificados para su calibración.

Ahora veamos las actividades de calificación, en el siguiente flujograma:

Calificacion de equipos existentes

Adicionalmente, los equipos que son calificados, dependiendo de la criticidad de los mismos pueden ser ingresados en un plan de revisión periódica.

La fabricación y uso de un medicamento entraña cierto grado de riesgo. Los riesgos asociados a su calidad final son uno de sus componentes, pero es necesario entender que la calidad debe mantenerse a través de todo el ciclo de vida. Un análisis efectivo de riesgos debe tener un enfoque abarcativo y revisar integralmente dicho ciclo, pasando por todas las etapas de la cadena de abastecimiento.

Un análisis bien logrado debería proveer herramientas para tomar mejores y más rápidas decisiones cuando algún problema aparece, y debería proveer a los clientes y a las agencias regulatorias de confianza en la habilidad de la empresa de lidiar con los potenciales problemas y sus soluciones.

Un sistema de análisis de riesgos eficaz gestiona y controla los riesgos relacionados a la seguridad y calidad.  Lo que no puede hacer es convertir un producto inseguro o de pobre calidad  en otro seguro y de alta calidad.

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Por esto es esencial insertar el Programa de análisis de riesgos en un plan que contemple todos los aspectos de las Buenas Prácticas de Fabricación:

  • Formulaciones adecuadas (respaldadas por estudios)
  • Control de proveedores de materiales
  • Diseño correcto de los procesos y equipos
  • Instalaciones adecuadas
  • Personal entrenado

¿Por qué?

  • Maximiza la seguridad y calidad de los productos.
  • Permite planificar como evitar los problemas.
  • Dirige los recursos hacia las áreas críticas.
  • Cumple con los requerimientos de las autoridades sanitarias y de los estándares internacionales.

Y fundamentalmente porque:

Ni siquiera una inspección al 100% del producto final logra los mismos resultados de seguridad/calidad de un producto que un programa de gestión.

La condición de seguridad calidad de un alimento o medicamento es un requisito implícito que tienen los consumidores.  Este es un aspecto de la especificación que NO es negociable.

El gerenciamiento de los riesgos de un proceso proporciona confianza en que se está gestionando adecuadamente el proceso para obtener productos seguros y de calidad.

Las metodologías aplicables permiten planificar la forma de evitar problemas en lugar de esperar a que ocurran e intentar controlarlos o buscar una solución, ayuda a tomar decisiones fundamentales, eliminando sesgos y garantizando que las personas adecuadas, con la formación necesaria son las que deciden.

Además, dado que se enfoca en los puntos críticos de control, ayuda a dirigir los recursos hacia las áreas que generan los peligros.

Ahora volviendo al tema de la inspección al 100 %, quiero que hagan este simple ejercicio con un grupo de sus colaboradores:

La consigna es contar cuantas veces se repite la letra i en el texto, el tiempo para hacerlo es de 25 segundos. Uds. Les dejan un texto y luego de los 25 segundos cada uno de ellos debe escribir cuantas letras i encontró.

El texto es el siguiente:

ES VERDAD QUE SE REQUIERE CIERTA EXPERIENCIA PARA DESARROLLAR UN ANÁLISIS DE RIESGOS, PERO ESTA EXPERIENCIA NO ES MAS QUE UN CONOCIMIENTO PROFUNDO DE LOS PRODUCTOS, MATERIAS PRIMAS Y PROCESOS DE FABRICACIÓN, JUNTO CON EL CONOCIMIENTO DE LOS FACTORES QUE PUEDAN SUPONER UN RIESGO PARA LA SALUD.

Cumplidos los 25 segundos cuenten los valores encontrados, y calculen el número de % de aciertos y la dispersión de las respuestas respecto de la solución verdadera: 18 letras i.

Este ejercicio es básicamente una inspección visual del producto final al 100%.  Frecuentemente se confía en este tipo de inspecciones al final de las líneas, sin embargo no son técnicas fiables de control.

En este punto, cualquier persona sin mucha experiencia en laboratorios de ensayo, aseguraría que existen métodos mucho más confiables que las inspecciones visuales. Es cierto, pero veamos que sucede:

Inspección final por muestreo

Probabilidad de detectar una contaminación microbiológica analizando un producto al final de su proceso productivo:

Contaminación homogénea:

5 UFC/kg              10 muestras         de 25 g       71%

1 UFC/kg              10 muestras         de 25 g       22%

 

Contaminación heterogénea:

5 UFC/kg                  10 muestras         de 25 g       <2%

10000 UFC/kg      10 muestras         de 25 g      <15%

5 UFC/kg                   muestreo continuo,             >90%

100 g por tonelada (10%)

El problema mayor con las inspecciones finales se presenta cuando las técnicas de control son destructivas, tal como lo son los ensayos microbiológicos o fisicoquímicos. Esto conduce a la utilización de planes de muestreo, que hacen aún menos confiables a las técnicas finales de control como única medida para garantizar la calidad o la seguridad de los productos.

Muestrear y analizar un producto para detectar un peligro está suponiendo dos cuestiones básicas: que las  técnicas son apropiadas para la detección y que el muestreo es representativo de la calidad total.

A su vez la representatividad que la muestra puede tener del lote va a depender de la distribución que el peligro tenga en el producto (homogénea o heterogénea) y de su frecuencia de aparición (cantidad de peligro por cantidad de producto).

En el ejemplo se muestra que la probabilidad de detectar una contaminación microbiológica homogénea de 5 células por kilo de producto, asumiendo que la técnica empleada es sensible para la bacteria ensayada, con un plan de muestreo de 10 muestras de 25 gramos es del 71%.  Si el mismo lote tuviera 1 célula por kilo, usando el mismo muestreo, la probabilidad bajaría a 22%.

En la mayoría de los casos, y prácticamente siempre en los peligros microbiológicos, la contaminación es heterogénea.  Esto empeora aún más las cosas, ya que la probabilidad de detectar el peligro con el plan de muestreo inicial se verá reducida a sólo el 2%, y llegaría al 15% si la contaminación tuviera niveles de 10000 UFC/kg.  Para tener un nivel aceptable de detección del peligro con niveles bajos de contaminación, se debería recurrir a muestreos continuos, lo que disminuye significativamente la productividad.

Es por esto que es esencial contar con un programa de gestión de riesgos y calidad, tal como los que desarrollaremos, insertos en un plan de Buenas Prácticas de Fabricación.