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Hay 4 rutas potenciales para la contaminación cruzada dentro de las actividades farmacéuticas:

1. Mix up: se refiere a la contaminación a un nivel no seguro de un producto con otro. Los altos riesgos de mix up normalmente provienen de fallas cGxP por baja tecnología, debido principalmente a error humano (ej, falla en el seguimiento de los procedimientos) o debilidades de los sistemas (ej. Pobre rotulado de los materiales).
2. Retención: es definido como el arrastre de material sobre la superficie en contacto con producto de un producto con otro cuando utilizan el mismo equipamiento en su elaboración. Los factores que afectan la retención están relacionados con la efectividad del procedimiento de limpieza y su aplicación por el personal operativo tras la finalización del proceso, y no solo incluye los residuos de productos, sino también productos secundarios de la limpieza o residuos de materiales de limpieza. El desarrollo de los sistemas de limpieza es una de las áreas de mayor preocupación en la Industria farmacéutica.
3. Transferencia mecánica: Esto incluye todas las rutas por medio de las cuales el material puede ser transferido de un producto a otro por contacto, por ej. Ropa o guantes contaminados con un producto que tocan la superficie usada para elaborar un producto diferente, contacto entre la superficie de un producto sucio (contaminado) con otro limpio (accidental).
4. Transporte por el aire: Contaminación de un producto a otro por medio de partículas aerotransportadas.
   La transferencia asume la generación de un aerosol estable, el cual se mueve a otra área donde se deposita en una cantidad significativa sobre otro producto expuesto (un aerosol es una suspensión de sólidos finos o partículas líquidas en un gas, usualmente aire. ej. Humo). Los sistemas abiertos son los más riesgosos para este tipo de contaminación.

Hay dos componentes necesarios para que una auditoría sea exitosa.

El primero es un auditor con las habilidades, la educación y la experiencia correcta o necesaria (ver haciendo click aquí).

El segundo es el proceso de auditoría por sí mismo.

El proceso de auditoría puede comenzar algunos meses antes de que la auditoría se lleve a cabo. Las etapas del proceso de auditoría son:

Preparación de la auditoría

• Determinar quién conducirá la auditoría – un individuo o un equipo.

En el caso de un equipo, el auditor líder será responsable de asegurar que la auditoría es manejada efectivamente y eficientemente.

• Desarrollar la agenda de la auditoría

Para conducir una auditoría eficiente y efectiva, debe ser elaborada una agenda. Esto ayudará a mantener el flujo de la misma sin problemas y hará mejor el tiempo del auditado y del auditor.

El propósito de la auditoría debería estar claro para ambos, el auditado y el auditor. Puesto que efectuará una auditoría GMP, Ud. Debería considerar los siguientes temas GMP:

• Sistemas de Calidad
• Gestión de materiales
• Controles de calidad del laboratorio
• Sistemas de producción
• Instalaciones y equipos
• Empaque y rotulado

Durante la auditoría el auditor debe planear prestar especial atención a los sistemas de calidad, la forma en la cual el laboratorio maneja los desvíos, los reclamos y los resultados de los ensayos OOS (fuera de especificaciones), esto le dará una visión de la cultura de calidad de la compañía y su adherencia a las cGMPs.

• Confirmar la auditoría y acordar una fecha con el proveedor /área a ser auditada.

Trabajar con el auditado para determinar un tiempo para ajustarse dentro del marco de tiempo que sea conveniente para ambas partes.

• Revisar documentos, incluir documentos recibidos desde la empresa o el laboratorio
• Preparar notas para la auditoría

Luego de revisar la información de soporte y los documentos de referencia y los estándares, el auditor prepara notas que lo ayudará a efectuar la auditoría, así como una lista de documentos a revisar.

Potenciales actividades de la auditoría en el laboratorio

Todas las auditorías deben ser conducidas de una forma abierta, el auditor debe discutir los hallazgos y expectativas con el auditado mientras conduce la auditoría. La auditoría es una oportunidad de identificar oportunidades de mejora para el auditado.

• Conducir una reunión de apertura

Al arribar al laboratorio, el auditor / equipo auditor debe efectuar una reunión de apertura con los responsables del laboratorio (QA, producción, dirección, otros representantes asignados). Durante la reunión de apertura, el auditor debe asegurarse que el auditado entienda su rol en la auditoría.

• Recorrer los depósitos, instalaciones de manufactura y laboratorios, si es apropiado.

Las auditorías pueden comenzar con una recorrida a las instalaciones y al laboratorio, es recomendable “seguir un producto” (desde la recepción de materiales hasta la liberación del producto terminado).

Durante la recorrida, verificar que los SOPs e instrucciones están siendo seguidos y los registros se completan con exactitud.

A medida que realiza la auditoría el auditor puede seguir las notas preparatorias, para asegurar que cubre la auditoría completa.

Las observaciones de la auditoría pueden ser clasificadas en críticas, mayores y menores.

Si un tema o desvío crítico es observado, el mismo debe ser comunicado inmediatamente al management del laboratorio y al responsable auditado

• Entrevistar analistas y operadores (si es necesario).
• Efectuar una reunión informativa de la auditoría con el auditado, si es apropiado.

Para las revisiones informativas donde las observaciones y hallazgos deberían ser revisadas con el auditado como también las áreas de preocupación para asegurar que no habrá sorpresas o malos entendidos en el cierre final de la auditoría.

La agenda de la auditoría puede ser actualizada si son requeridos cambios basados en las observaciones o recursos.

• Efectuar reuniones de auditoría con el equipo, si un enfoque de equipo auditor es utilizado.

Estas reuniones son mantenidas para ayudar al equipo auditor a mantenerse enfocado en el objetivo de la auditoría y la auditoría en curso.

• Revisar la documentación del auditado

Esto puede incluir SOPs, documentación de manufactura y de ensayos, datos crudos asociados, protocolos de calificación y validación, y reportes de investigaciones.

• Conducir la reunión de cierre

La reunión de cierre es el foro usado para presentar verbalmente los resultados de la auditoría al management auditado. Es esencial que todos los participantes claves de la auditoría y el management del auditado participen de la reunión de cierre.

Seguimiento de las actividades de la auditoría

• Documentar las observaciones en un reporte formal

Los mismos están basados en las anotaciones que el auditor tomó durante la auditoría. Los mismos pueden ser usados por diferentes personas para diferentes motivos, por eso necesitan ser claros y escritos de una forma consistente como también contener la información relevante y necesaria.

Los reportes de auditoría deben ser normalmente emitidos dentro de un cierto plazo, así como también las respuestas conteniendo el plan de acción.

• Evaluar las respuestas recibidas desde la empresa / laboratorio

Luego que las respuestas son recibidas, es necesario analizarlas y determinar si las acciones correctivas planteadas y los riesgos propuestos son aceptables. Una vez recibida la respuesta, y si las respuestas son consideradas aceptables, el auditor tiene la responsabilidad de responder dentro de un período de tiempo definido.

• Cerrar la auditoría
• Efectuar el seguimiento de los CAPAs generados

El seguimiento puede requerir nuevas visitas al laboratorio o la recepción de las evidencias de las acciones cumplidas, para darle cierre a la acción pendiente.

Evaluación de riesgo durante el proceso de auditoría:

El auditor toma decisiones basadas en el riesgo a través del proceso de auditorías, por ejemplo dado que No es posible cubrir todo durante el proceso de auditoría, es necesario evaluar los riesgos, tal vez efectuar un análisis de riesgo formal y hacer un juicio sobre que cubrir. Este juicio que necesita hacer puede necesitar cambiar durante el proceso de auditoría basado en nuevos conocimientos.

Herramientas de análisis de riesgos:

Para soportar la evaluación de riesgo de un proveedor, el auditor debe elegir usar una herramienta de análisis de riesgo. Una de las herramientas formales de análisis de riesgo usadas por los auditores es Failure Modes Effects Analysis (FMEA).

Si Ud. está interesado en entrenar a su equipo auditor, consulte en info@cgmpdoc.com. Podemos ofrecerle materiales de entrenamiento para Auditores, check lists para que Ud. Efectúe las distintas auditorías y además tenemos la posibilidad de entrenar a su equipo “In Company”.

Para cumplir con los requerimientos de las cGMP, Ud. debe tener disponible un programa de calibración escrito. El mismo debe incluir un procedimiento, conteniendo responsabilidades, agendas de trabajo, límites de performance, y un sistema para indicar el estado de calibración de cada instrumento.

• SOPs:

Debe haber SOPs para todos los procedimientos usados para la calibración, de forma de asegurar que los mismos son consistentes, están aprobados y tienen una base científica. Los SOPs deben tener intervalos adecuados definidos para la calibración de rutina, pautas específicas, agendas, límites para exactitud y precisión y debe dar pautas para la toma de acciones de remediación en el caso que los límites de exactitud y precisión no se cumplan. Los instrumentos que no cumplan con las especificaciones establecidas, no deben ser usados.

• Tolerancias:

Los SOPs deben especificar las tolerancias de calibración (diferencia permitida entre el instrumento a testear y el estándar). Por ejemplo, un termómetro estándar muestra una temperatura de 100 ˚C. El instrumento muestra 99˚C, este grado de diferencia, es aceptable? La tolerancia requerida debe ser preestablecida.

• Estándares:

Un estándar de calibración es un instrumento de referencia que provee una medición de exactitud conocida. El estándar es el instrumento contra el cual el instrumento es medido y comparado.

• Intervalos:

Los SOPs deben establecer la frecuencia de calibración de los instrumentos.

• Rótulos:

Una práctica común en la industria es el uso de rótulos para los instrumentos calibrados, indicando la fecha de calibración y su vencimiento. No use instrumentos con su calibración vencida. Reporte inmediatamente a su superior dicha situación.

• Responsabilidad:

Los empleados que tienen contacto con instrumentos, ya sea para calibrarlos, administrar la calibración o usarlos para medir variables de un proceso, tienen la responsabilidad de cumplir con los SOPs de calibración.

• Documentación:

Documentar todas las actividades relacionadas al programa de calibración. Esta documentación debe incluir las mediciones detectadas en la calibración inicial, tolerancias, estándares utilizados, procedimientos usados, y cualquier desviación o investigación conducida. Esta documentación debe además incluir la fecha de la próxima calibración agendada.

• Investigaciones:

Si el test de calibración no cumple con las tolerancias requeridas en la calibración, además de su ajuste, reparación o reemplazo, es necesario determinar si la desviación puede haber impactado en los productos elaborados usando dicho instrumento.

Por qué es importante la calibración?

La validación y la calibración son inseparables. Debido a que la validación y sus resultados se basan en la exactitud, precisión y confiabilidad de las mediciones, la calibración de los instrumentos es fundamental. Una calibración inadecuada llevará a resultados dudosos y por lo tanto a una validación cuestionable.

Calibración vencida:

NO use instrumentos si la fecha de calibración está vencida. La información provista por un instrumento que está fuera de calibración NO es confiable. Si Ud. determina que un instrumento tiene la fecha de calibración vencida, retire el instrumento del uso y contacte a su supervisor.

Redacte sus SOPs teniendo en cuenta estos 8 pasos:

1. Defina un título que describa el contenido.
2. Defina el objetivo y su alcance.
3. Defina correctamente las responsabilidades.
4. Utilice para la redacción el modo indicativo tiempo presente.
5. Realice un borrador y revíselo en 24 hs.
6. Hágalo revisar por otro experto en el tema.
7. Compruebe que es posible realizarlo.
8. Verifique que es un SOP efectivo.

TOP 10 – de las deficiencias más frecuentemente citadas en los informes nacionales de inspección de ANVISA (Abril 2012)

1. Diseño y mantenimiento de instalaciones, equipos y servicios
   • Sistema de aire: tipo de equipo e instalaciones inadecuadas, monitoreo microbiológico y de partículas inadecuados, calificaciones no realizadas.
   • Sistema de agua: falta de revisión del sistema, no hay análisis de tendencias, diagramas técnicos inexistentes, calificaciones incompletas o inadecuadas.
   • Aire comprimido: Sin calificación. No hay filtración en línea.
2. Asuntos Regulatorios
   • Los planos de la planta no han sido aprobados por la Autoridad Regulatoria.
3. Gestión y Control de Cambios
   • Identificación de los cambios en equipos, sistemas, procesos o procedimientos calificados / validados cuyo impacto no ha sido previamente validado y manejado vía un procedimiento de control de cambios.
4. Auditoría y Calificación de Proveedores
   • Uso de proveedores no calificados de acuerdo con los requerimientos del procedimiento de calificación, no hay un plan de evaluación de proveedores en vigencia.
5. Validación de la limpieza
   • Validación de limpieza no completada para todas las líneas de producción. No existe una definición de criterios para los tiempos de espera (sucio, limpio, campañas).
6. Documentación – Procedimientos.
   • Falta de procedimientos, procedimientos incompletos, o no hay registro de actividades observadas.
7. Validación de procesos
   • No completa, el proceso validado ya no corresponde completamente al que se elabora comercialmente.
8. Validación de métodos analíticos
   • No finalizados. El uso de los métodos de Farmacopeas sin verificar si los mismos son adecuados (Sección 209 – Sección primera).
9. Muestreo
   • No se efectúa el test de identidad del 100% de los recipientes de la materia prima ingresante.
10. Calificación de equipos
    • Equipos no calificados, no existen criterios para la recalificación de los mismos.

Durante los últimos años, uno de más frecuentes incumplimientos mencionados por las agencias es el tema relacionado a los SOPs, algunos ejemplos son:

• Ausencia de ciertos procedimientos escritos
• No hay procedimientos escritos adecuados
• Falla en el mantenimiento de los SOPs

Los procedimientos operativos estándars son parte esencial para el cumplimiento efectivo de las cGMP.

Pero además tenemos algunos problemas comunes, como por ejemplo:

• SOPs poco claros, no específicos, llevan a los operadores a ignorarlos. Desde la perspectiva del empleado si un SOP no tiene sentido, para él no existe.
• SOPs inaccesibles, no solo para los inspectores, sino también para los empleados, quienes tienen que efectuar sus tareas requiriendo un centenar de SOPs, por lo tanto es esencial un fácil y rápido acceso.
• La falta de procedimientos escritos llevan a los operadores a trabajar en el aire, generando consecuencias como falta de reproducibilidad en los procesos de elaboración, entre otros temas.

Que podemos hacer:

1. Implementar un sistema de administración en lo posible electrónico. Los SOPs deben ser escritos, distribuidos, archivados continuamente y estar accesibles para los empleados.
2. Debemos asegurarnos que los SOPs son entendibles, muchos de ellos NO lo son. Para chequear o testear que es así, pídale a un colaborador suyo que lea el SOP y se lo explique. Errores en la explicación o diferencias de concepto le estarán indicando donde el procedimiento necesita ser corregido. Un SOP que es confuso, incompleto o inadecuado conducirá a conductas equívocas.

Espero que les resulte útil este breve resumen de una parte del artículo de Ellen Leinfuss para Contract Pharma.

Les dejo una lista de posibles causas raíces de la falla en el seguimiento de los procedimientos, las cuales pueden llevar a desvíos, reclamos, rechazos de lotes entre otras consecuencias.

• Bajo seguimiento por parte del Management sobre cuales procedimientos o Batch Records son los que generan más fallas.
• Falta de disciplina, no se le da la suficiente importancia al cumplimiento y las instrucciones no son consideradas como mandatorias.
• Demasiados procedimientos, una planta de elaboración típicamente tiene entre 1000 y 1500 procedimientos sin contabilizar los formularios asociados a los mismos.
• Procedimientos (en papel o electrónicos) que no están rápidamente disponibles para la ejecución de la tarea.
• Procedimientos con demasiado detalle, difíciles de ser seguidos y además a veces no son representativos de lo que realmente se está haciendo, las instrucciones pueden ser poco claras, no contienen flujogramas, fotos o gráficos.
• Falta de entrenamiento sobre los procedimientos o instrucciones de elaboración, en muchos casos se efectúa solo la lectura del documento sin efectuar una evaluación de la comprensión del mismo.
• Alto número de actividades establecidas en  SOPs/Batch Records incluyendo las actividades de registro, esto puede estar asociado a una debilidad del sistema de no disponer de información   automatizada, mucho carga de registro manual, dobles controles de procesos en etapas que no son críticas desde el punto de vista GMP.

Quizás estas causas le resulten conocidas o tal vez encuentre otras adicionales, lo invitamos a discutir sobre el tema en este espacio con la finalidad de compartir ideas en pos de la mejora continua.

Espero que les resulte provechoso.

Hace poco tiempo un colega de la industria me comentaba el siguiente caso:

El laboratorio de control de calidad reportó un resultado OOS (Out Of Specification=fuera de especificación) de uno de los activos de un jarabe antitusivo, el resultado obtenido fue de 82.2 % cuando la especificación requiere un valor de 95.0 – 105.0 % de la dosis declarada.

De acuerdo a sus procedimientos el laboratorio dió inicio al reporte del resultado OOS y su correspondiente investigación.

La conclusión de la fase de investigación del laboratorio fue que no hallaron error de laboratorio alguno, por lo cual solicitaron al departamento de QA (Aseguramiento de Calidad) que revisara el batch record.

QA chequeó el batch record, encontrando que la pesada del activo, así como también la incorporación del mismo a la preparación fueron correctas. Pero saben que?

El batch record solicita al final del proceso ajustar la preparación del  producto a peso de 2,400 Kg (el reactor dispone de celdas de carga calibradas para tal caso) y por error el lote fue llevado a un volumen de 2,400 litros y como dato adicional para confirmar el título del activo obtenido, les cuento que la densidad del producto es de 1,210 g/ml.

El resultado OOS fue confirmado y un desvío fue iniciado de manera de investigar la causa raíz de tal evento.

En primera instancia QA revisó la instrucción, entendiendo que la misma era clara. Luego entrevistó al experimentado elaborador del lote, quien les dijo lo siguiente: “Es el único producto de todos los que elaboramos que se ajusta por peso, todos los restantes son llevados a volumen.”

De esta situación, QA concluyó que a pesar que la instrucción era clara y que el trabajador era experimentado, la tarea fue realizada en forma automática y manera incorrecta, el elaborador no estaba conciente de lo que estaba solicitando el batch record del lote.

Recuerdo haber leído un artículo de David C. Markovitz (*) (Presidente de GMP Training Systems, Inc.) en su blog titulado: Pensar antes de actuar. Quiero compartir con Uds. algunos de los tips que según David pueden fortalecer el cumplimiento de las GMP en su organización:

• Introducir el concepto de “piense antes de actuar” dentro de su organización, en las sesiones de entrenamiento, en el día a día.
• Trabajo y tareas de rutina, redundantes o repetitivas, muchos desvíos de los SOPs, políticas o de las GMP pueden ser adjudicables a errores mentales o a lapsus. ¿Cuántos trabajos o tareas en su organización pueden ser caracterizados como rutinarios, redundantes o repetitivos? ¿Que puedo hacer para reducir la probabilidad de errores o lapsus mentales?

David sugiere un par de ideas para ello:

• • Rotar a la gente en distintas tareas a través del turno de trabajo
  • Tomar pequeños y frecuentes cortes, si el tipo de actividad lo permite

Estoy seguro que puede pensar en otras ideas que sean específicas a las tareas de su empresa.

• Las personas son generalmente proclives a los hábitos y descuidos que conducen a problemas. Revisar las políticas y los procedimientos periódicamente puede mantener a las personas con sus conocimientos actualizados.
• Reconocimiento y recompensas, reconocer y premiar a la gente por pensar y aportar ideas de mejora. Crear una nueva categoría: el premio reconocimiento en su sistema de reconocimiento y premio alentando a las personas a pensar.
• Descripciones de puesto, porque no incorporar el concepto de pensamiento a cada descripción de puesto de la compañía. Deje a las personas conocer cuando ellos son recientemente incorporados que está la expectativa que ellos piensen como parte de su trabajo.
• Piense dentro del box, todos hemos escuchado este viejo cliché: “Piense fuera del box” para alentar la innovación y creatividad. Deje además a la gente alentarla a que piense dentro del box para reducir la probabilidad de errores en las actividades del día a día.

CONCLUSION

De manera de minimizar la ocurrencia de errores, piense sobre como puede aplicar el concepto de “piense antes de actuar” en su organización y comience ya a utilizarlo.

GMP Tips:

Comentarios, preguntas y sugerencias al lector son bienvenidas. Casos de estudio, ilustrando las aplicaciones de entrenamientos enviados por lectores son realmente bienvenidos.

Por favor, envíenos sus comentarios, consultas, o sugerencias al administrador del blog a la dirección info@cgmpdoc.com.

(*) David Markovitz, www.gmptrainingsystems.com