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Desde hace tiempo la validación de limpieza ha comenzado a ser un tema muy importante para las Agencias Regulatorias y muchas observaciones o hallazgos de las mismas han sido efectuadas a compañías farmacéuticas que tienen programas de limpieza que no llegan a ser satisfactorios.

Algunos de los hallazgos encontrados fueron:

• Falta de procedimientos escritos para la limpieza de equipos, áreas
• No hay estudios de validación de limpieza

Para las agencias regulatorias (como por ej la FDA), es muy importante que todos los SOPs de limpieza estén validados. Ellas no establecen límites para la limpieza de los equipos, esto es responsabilidad de cada compañía. Los elaboradores deben establecer límites responsables para la validación de limpieza, en otras palabras, ellos deben establecer un nivel de limpieza para todo el equipamiento y asegurar que ese nivel es cumplido. Teniendo límites establecidos protegen al público de sustancias dañinas y salvaguardan a la compañía de problemas regulatorios y legales.

Puntos de muestreo

Al referirnos a los puntos de muestreo, podemos mencionar una variedad de ubicaciones o posiciones, pero siempre debemos pensar en aquellas difíciles de limpiar (Hard to clean).

Hard to clean

Los operadores son generalmente concientes de cuales son aquellas posiciones difíciles de limpiar, a veces como resultados provenientes de estudios anteriores sobre otros productos.

Estos puntos difíciles de limpiar pueden ser divididos en dos casos diferentes:

• Las zonas del equipo que, si se contaminan, permitirán que el contaminante se distribuya uniformemente a lo largo del próximo lote. Estas zonas deberían estar limpias de manera de asegurar que no estaremos contaminando el lote del producto siguiente.
• Sitios con potencialmente contaminables muy cercanos de la etapa final en el proceso de manufactura. Dada la proximidad de la etapa final en la elaboración, si estos sitios se contaminan por una inadecuada limpieza, el proceso no continuará lo suficiente como para que la contaminación se distribuya homogéneamente a lo largo del lote entero. Cuando esta situación ocurre la primera dosis del lote del producto siguiente podrá contener el contaminante.

Para determinar cuáles áreas son difíciles de limpiar, entreviste a los operadores encargados de efectuar la limpieza y examine cada pieza del equipo e identifique las ubicaciones o posiciones difíciles de limpiar. Algunos equipos requieren ser desarmados para alcanzar una limpieza adecuada.

Estos puntos de muestreo deben ser incluidos dentro del protocolo de validación de limpieza. Algunos ejemplos de estos puntos son: ejes y paletas de mezcladores, agujas de llenado, mangueras, cañerías, ensamble de juntas, etc.

Mapas de muestreo

Se pueden confeccionar mapas de ubicación de los puntos de muestreo, indicando donde las muestras deben ser tomadas y las posiciones Hard to clean, estos mapas luego son incluidos en los protocolos de validación de limpieza.

Un método para esto puede ser: confeccionar un CAD (Computer Assisted Diagram) y en él se marcan las puntos a ser muestreados y el mismo es incluido dentro del protocolo de validación de limpieza.

Métodos de muestreo

Los métodos más utilizados son:

1. Muestreo por hisopado
2. Muestreo por enjuague

Pero además podemos mencionar otros como: muestreo con solventes de extracción y monitoreo en proceso. El uso de solventes es frecuente para equipos utilizados en síntesis química (APIs = Active Pharmaceutical Ingredients) para farmacéuticos. Consiste en adicionar una cantidad específica de un solvente al sistema y permitir la recirculación del mismo. Luego el solvente es analizado.

El caso de monitoreo en proceso, por ejemplo el testeo de conductividad del agua de lavado, puede ser de valor para monitoreo de rutina en producción.

1.      Muestreo por hisopado

En este método se utiliza un material para frotar una superficie y remover residuos. La combinación del frotado físico más la acción de disolución del solvente en el cual el hisopo está mojado remueve los residuos. Este tipo de muestreo es particularmente útil para ensayos donde tenemos la presencia de materiales insolubles.

2.      Muestreo por enjuague:

Este método supone colectar una muestra de la solución de lavado usado en la última etapa del enjuague del equipo o la aplicación de un enjuague adicional para validación.

Reproducibilidad del muestreo

Hay dos formas de asegurar reproducibilidad del tamaño de la muestra. Una es mediante el uso de un modelo, similar a un marco de pintura, el cual es colocado sobre el equipo para definir el área a ser hisopada. Aunque debemos tener en cuenta que el material residual puede ser absorbido dentro de estos modelos y pueden subsecuentemente ser liberados nuevamente en el equipo limpiado o en posteriores hisopados.

Otro método es desarrollar una técnica que especifique la superficie del área a hisopar (ej. 5 x 5 ó 10 x 10 cm) y entrenar al personal de muestreo para visualizar el área estimada.

Es importante recordar cuando usamos hisopos, los siguientes puntos:

• La calidad de las muestras de hisopado es técnica dependiente, es por eso que el entrenamiento es muy importante
• El material del hisopo debe ser cuidadosamente elegido para minimizar el potencial impacto sobre la muestra o el método analítico
• El tamaño de la muestra debe ser cuidadosamente controlado para asegurar consistencia entre las muestras

Cuáles son las ventajas y desventajas de los métodos de muestreo?

Las ventajas van desde métodos económicos hasta métodos fáciles de usar. Las desventajas van desde métodos que son técnica dependiente a métodos que son invasivos. Por ejemplo:

Recuperación

La recuperación del material residual es un proceso incompleto a menos que el 100 % del residuo sobre el equipo sea removido mediante hisopado. El % de recuperación es determinado mediante carga o colocación de cantidades conocidas de residuos sobre pequeñas planchas de materiales los cuales son de la misma composición y terminación que las superficies que serán hisopadas (por ejemplo acero inoxidable 316L).

NO HAY MÉTODO PERFECTO

Una combinación de los métodos anteriores es requerido para un muestreo ideal.

Por último quiero dejarles un concepto que en mi opinión es sumamente importante y está relacionado a la Validación, pero altamente aplicable al cleaning:

Dígale al Operador que Ud. está validando el procedimiento, no su performance, que no sufra, que solamente se encargue de respetar los pasos, ni más ni menos.

Les dejo algunos artículos relacionados:

Estrategia de validación de limpieza

Tiempo de permanencia de un equipo en estado limpio

Leí un artículo publicado sobre este tema por David C. Markovitz, President, GMP Training Systems, Inc. Me pareció muy interesante, se los dejo, está adaptado, con el objetivo de trasmitir la idea.

Una de las citas más frecuentes en los reportes de observación de la FDA 483 y las Warning Letters es la carencia de acciones correctivas y/o preventivas o la toma de acciones inadecuadas cuando se producen problemas. Una parte integral de cualquier sistema de calidad y sistema de GxP es llegar a la causa del problema y la adopción de medidas correctivas o preventivas adecuadas.

El camino a tomar cuando se inicia una investigación sobre un problema o asunto comienza con preguntas. Esta columna intenta demostrar cómo efectuando buenas preguntas podemos llegar a la o las causas y la implementación de soluciones efectivas.

Las preguntas son la clave
Una de las preguntas típicas hechas por los Gerentes cuando entran en las áreas de producciones es “¿Cómo te va?” Y las respuestas típicas incluyen “Bien”, “Fabuloso” u “OK”.
¿Y qué aprendió el gerente a través de este contacto? Nada. Peor aún, si los informes mensuales indican que las cosas no están bien, entonces el gerente puede llegar a la conclusión que preguntar a los trabajadores no funciona como mecanismo de mejora.

¿Quién sino los operadores conocen el proceso mejor que nadie? Ellos tienen un gran conocimiento acerca de cómo funciona el sistema y donde están los problemas.
La clave del descubrimiento es hacer mejores preguntas. En lugar de “¿Cómo te va?” es mejor preguntar “¿qué está siendo el día hoy o esta semana?” o “¿Qué inconvenientes estás teniendo esta semana?”

Tenga en cuenta que estas preguntas no pueden responderse con un simple “Sí” o “NO” o “muy bien”. Son preguntas abiertas y necesitan una respuesta con cierta reflexión y análisis.
Si usted es un gerente, supervisor, o profesional y se le pide solucionar problemas de un sistema o proceso, el lugar para empezar es hacer buenas preguntas a las personas adecuadas, a aquellos que están más cercanos al proceso a ser examinado.
Una vez que llegue una respuesta a su pregunta abierta, la pregunta de seguimiento debería ser “¿por qué?”
“¿Por qué crees que está pasando?” Es una buena pregunta de seguimiento.

Llegar a la causa raíz del problema puede requerir una serie de seguimiento ¿Por qué preguntar? He aquí un ejemplo.
La situación

Ha habido un aumento en el número de accidentes en un área específica de la planta de producción. La mayoría de ellos son resbalones y caídas del personal. La mayoría son accidentes menores, pero algunos han requerido de tratamientos médicos. Además la producción de esta área es menor a la habitual.
Se llevó a cabo una reunión con los operadores del área donde se estaban produciendo los accidentes y se plantearon dos preguntas: “¿Por qué ha habido más accidentes últimamente?” y “¿Cuáles son algunas de las razones de la menor producción respecto del pasado?”.

Las personas del área mencionan que uno de los equipos está goteando aceite en el suelo. Manifiestan además que se sienten frustrados por tener que detener el proceso y limpiar el aceite periódicamente, incluso a veces la mancha de aceite pasa desapercibida hasta que alguien se resbala y cae.
A lo cual la pregunta que surgió fue: “¿Por qué la pérdida de aceite del equipo?”
Los trabajadores explican que las juntas no duran mucho tiempo, parece que se deterioran rápidamente y el proceso debe ser detenido para cambiar las juntas.
La siguiente pregunta fue: “¿Por qué estas juntas fallan con tanta frecuencia?”
Una investigación descubrió que recientemente se cambió el proveedor de las juntas utilizadas en ese equipo.
Pero: “¿Por qué hemos de cambiar de proveedor de las juntas?”
La respuesta fue: “Nos cotizaron un precio más bajo y por lo tanto ahorramos dinero de la compañía”.

“¿Por qué fuimos por el precio más bajo?”
La investigación revela como principal razón, que la política de la empresa está orientada a comprar las ofertas más bajas de precio, y a los compradores se los evalúa en función del ahorro.
La solución
El ejemplo anterior es muy simple. La solución obvia es mediante la compra de de mejoras juntas. Sin embargo, la causa radica en el proceso de evaluación del personal de compras, la política de la empresa y la forma de gestión.
Sin la serie de preguntas anterior, podríamos detenernos en la primera de las preguntas y nos hubiéramos quedado con la alternativa de comprar más trapos para limpiar el derrame de aceite o la sustitución de las juntas con mayor frecuencia, antes que comiencen a filtrar aceite, claro que ambas acciones son parches y aumentarían enormemente el costo y el tiempo de interrupción del proceso y con ello una mayor reducción de la producción.

Lo que es peor, sin hacer ninguna pregunta en absoluto, los administradores pueden llegar a la conclusión de que la solución es llevar a cabo la capacitación de seguridad.
La acción preventiva supondría cambiar el proceso de gestión de compras.

Sin embargo los problemas encontrados en el lugar de trabajo pueden ser muy complejos y  llegar a la o las causas puede ser difícil y llevar mucho tiempo.
Definir el problema
Quién define mejor el problema, tendrá más facilidad para efectuar la investigación. Con frecuencia el problema se define de forma amplia, lo cual hace que la investigación se extienda sobre un amplio alcance y profundizar lleva mucho tiempo, esto se conoce como que abarca una “milla de ancho y una pulgada de profundidad”. Es por eso que es mejor definir bien el problema y luego ir al fondo, o sea “pulgadas de ancho y una milla de profundidad.”

El uso de herramientas como diagramas de flujo y mapas de procesos ayudan a definir el tema y el marco de la investigación para la implementación de la solución.
El Dr. W. Deming Edwards decía a menudo durante sus famosos seminarios de cuatro días, “Las preguntas son más importantes que las respuestas.” Algunos ejemplos de preguntas a considerar antes de la implementación de una solución, son:
“¿Cuál es el propósito de esta solución?”

Asegúrese de que todos los involucrados en los esfuerzos de implementación sabe que estamos haciendo esto.
“¿Qué se necesita para lograr esto? ¿Cómo hacemos para que esto suceda? ¿Por qué método?
¿Tiene impacto sobre el cliente? Tener en cuenta tanto a sus clientes internos y externos. Si no tiene ningún impacto en el cliente, ¿tiene sentido seguir adelante?
“¿Qué datos tenemos?” No debemos seguir adelante a menos que tengamos datos sólidos para confirmar nuestros hallazgos y teorías.
“¿De dónde provienen los datos? ¿Se reunieron los datos correctamente? ¿Son válidos? Sobre la base de las respuestas a las preguntas planteadas anteriormente, ahora es el momento para la implementación de la solución adecuada.

Conclusión

Las preguntas son de hecho más importantes que las respuestas.
Las preguntas correctas llevarán a descubrir las mejores respuestas.

Las distintas inspecciones o auditorías han observado esta práctica de recuperación de unidades, donde una determinada cantidad de unidades son rechazadas en alguna de las etapas de la operación de empaque.

El objetivo de esta recuperación es el reingreso de dichas unidades a la línea de empaque para incluirlas con el resto del lote.

Ejemplos de esta actividad son (*):

• Abrir blisters para recuperar las unidades del producto y posteriormente blistearlas en un nuevo proceso de empaque
• Efectuar la reinspección visual de unidades a través de una cámara de inspección
• Inspección de estuches para recuperar los blisters de los mismos

(*) Quiero aclarar que no estamos hablando de reprocesos o retrabajos que puedan surgir de desvíos en el proceso, solo nos referimos a la recuperación de blisters dentro de la operación de rutina en empaque.

Las auditorías han identificado áreas donde debería ser necesario incorporar claridad y detalles adicionales al proceso de recuperación de unidades de empaque.

Algunas observaciones son:

• Procedimientos poco claros o inexistentes
• Líneas de empaque que no tienen rótulos indicando su estado, algo similar ocurre con los contenedores que tienen unidades para recuperar, recuperadas, para destruir, etc.
• Falta de registros del proceso de recuperación de unidades de empaque
• Operaciones de recuperación de unas pocas unidades, sin considerar que el riesgo incremental de la operación no justifica recuperar dichas unidades

La MHRA (agencia de UK) ha puesto su atención sobre este tema, eso se ve en las distintas observaciones clasificadas como mayores, que surgieron del desafío de este proceso de recuperación (Ver los capítulos 5.18, 5.19, 5.62, 5.63 y 5.65 de la EU GMP).

A modo de principio, la conducta de actividades ad-hoc deberían ser minimizadas y las mismas deberían ser respaldadas mediante un adecuado nivel de introducción de procedimientos, manteniendo registros, entrenamientos y seguimiento. Es esencial la participación de Quality Assurance en los procesos de recuperación y/o reinspección que se realizan sobre cualquier lote de producto.

La razón es que esta actividad inevitablemente incluye algún riesgo adicional que debe ser tenido en cuenta antes de la liberación de cualquier lote.

¿Qué hacer?

Necesitamos tener procedimientos y procesos óptimos para la recuperación y/o reinspección de unidades inicialmente rechazadas. Los principios de mitigación y manejo de riesgo son extremadamente útiles para mejorar el conocimiento y direccionar o derivar cualquier incremento en riesgos asociados con las actividades de recuperación y reinspección.

A modo de ejemplo sobre Risk Assessment les dejo una par de lineamientos:

a)    Identificar los defectos de los productos potenciales (o conocidos) que podrían ocurrir durante la operación normal o que podrían ser causados durante la operación de recuperación / reinspección (NO hacer un ranking de los defectos por severidad, todos deberían ser tratados de la misma forma en este punto).

b)    Para cada tipo de defecto de producto, identificado anteriormente:

• Determinar la probabilidad de ocurrencia del tipo de defecto en el producto. Darle una escala numérica, por ej. de 1 a 5, donde 5 es el peor caso.
• Determinar la “severidad”. Sobre el impacto sobre la calidad del producto / sobre el paciente. Usando una escala igual a la anterior.
• Determinar el riesgo como producto de la multiplicación de probabilidad x severidad y luego ordenarlas por prioridad y determinar las acciones a tomar.

Cuando nos referimos a tener el proceso optimizado, me refiero a tener un mapa del proceso, indicando los pasos a seguir en cada etapa, si la operación es manual o automática (utilizando un sistema como por ej.: cámara o balanza dinámica), en el mapeo es importante indicar en que lugar se efectúa cada operación e identificar el estatus de cada material :

• Material recuperado el cual es retornado a la línea
• Material reinspeccionado el cual es retornado a la línea
• Material para ser destruido como resultado de la recuperación / reinspección

Pero no nos olvidemos que las prácticas de recuperación / reinspección NO están alineadas a los principios de “Right first time”. El foco debería estar sobre maximizar la eficiencia de las líneas para minimizar cualquier actividad de recuperación y/ reinspección.

Cada uno de nosotros debería efectuar un análisis de cada línea de empaque en términos de actividades y procedimientos de recuperación / reinspección. Por ejemplo determinando el % de unidades recuperadas en la línea, si el valor hallado es superior al esperado, determinar que acciones son necesarias para alcanzar la situación aceptable.

Les dejo algunas preguntas para ayudarlos a revisar el proceso de recuperación:

(1)                       ¿Hay contenedores claramente rotulados para:

• los productos rechazados durante el empaque que están esperando para ser recuperados o reinspeccionados?
• los materiales recuperados o reinspeccionados que podrían ser reincorporados a la línea?
• el material recuperado o reinspeccionado que podría retornar a la línea?

(2)                       ¿Hay un área dedicada y rotulada para efectuar la recuperación y/ o reinspección?

(3)                       ¿Dispone de criterios claros y relevantes para la aceptación de materiales recuperados o reinspeccionados que podrían retornar a la línea?

(4)                       ¿Los equipos de la línea de empaque y los equipos utilizados para la operación de reproceso están calificados y disponen de un procedimiento operativo indicando la puesta en marcha?

(5)                       ¿Tiene un SOP de recuperación de unidades de empaque y el personal está debidamente entrenado?

(6)                       ¿Hay medios para asegurar que un resultado de cualquier recuperación / reinspección es hecho y que además es revisado por QA como parte del proceso de revisión y liberación del lote?

(7)                       ¿Está disponible información respecto de indicando cuantas veces una unidad (teóricamente) puede ser devuelta a la línea?

(8)                       ¿La tendencia de ocurrencia a recuperación / reinspecciones asegura que los controles son efectivos y que la frecuencia de ocurrencia sigue siendo aceptable?

Para finalizar y como conclusión:

Para cada proceso, determinar el camino a seguir de acuerdo al riesgo identificado, si la situación es aceptable, proceder de acuerdo a lo mencionado anteriormente, sin embargo, Si la situación no es aceptable:

• Debería este proceso de recuperación / reinspección con el material subsecuente devuelto a la línea ser discontinuado?
• Deben ser implementadas acciones de mejoras para reducir los riesgos?, ya sea:
  • Disminuir el número y tipo de defectos
  • Aumentar la probabilidad de detectar / realzar los defectos
  • Mejorar los controles de procesos

Obviamente, el proceso debe ser documentado en cada una de las etapas y dicha documentación ser parte del Batch Record a revisar por QA para la liberación del lote.

El Excel que utiliza debería ser validado y protegido si se cumplen al menos cualquiera de las siguientes condiciones:

• El Excel será usado como parte de un proceso GMP o información para soporte regulatorio, por ejemplo: valoración de activo de un producto, aprobación de materiales / materias primas, investigaciones, presentaciones de registros regulatorios, etc.
• El Excel tiene impacto directo sobre la pureza, seguridad, eficacia, identidad del producto, o la medición o monitoreo de estos atributos.
• El Excel produce datos que serán usados para aceptar o rechazar el producto. Ejemplos son Batch Record, parámetros críticos de procesos y ensayos analíticos asociados con una especificación del producto, método analítico o compendio.
• El Excel generará datos que son incluidos en la documentación de validación de un sistema regulado.
• Los resultados obtenidos del Excel interactúan con otros sistemas que tienen efecto directo sobre la calidad del producto.
• No tener el Excel disponible podría representar una reducción del nivel de Compliance (cumplimiento) de las cGMP.
• El Excel efectuará operaciones como cálculos matemáticos, comparación de datos y algoritmos de selección de datos, usan o producen datos GMP y el resultado de tales operaciones no será completamente verificado para cada reporte impreso (a través de un sistema externo validado o manual).

Espero que les resulte útil.

Permítanme volver sobre este tema, claro que parece algo monótono, pero vuelvo porque es mi objetivo la toma de conciencia.

Creo en uno de los artículos de error humano haber mencionado que no podemos dedicar un ejército de personas de QA a monitorear el proceso de elaboración de un producto a lo largo de todas sus etapas como si fueran ángeles guardianes.

Por otra parte recuerdo lo que mencionamos sobre la investigación de causa raíz en el error humano, no vayan por la opción fácil: reestrenar al operador, recuerden que generalmente no suele ser la causa del error.

Insisto debemos entender porque suceden las fallas.

Quiero aprovechar para dejarles 5 ideas que lo ayudarán a que su personal se centre en las cGMPs.

• Foco en la tarea, sin distracciones. Entendiendo la importancia que tiene su actividad para el proceso entero.
• Mejora en la comunicación, sobretodo donde las tareas son continuadas por otro operador, como en el caso de cambios de turnos. Asegurar que quien toma la posta tiene clara la situación reinante.

• Doble chequeo efectivo, porque digo efectivo, veo muchas veces que hay más de dos controles en una operación, pero cada uno piensa y se apoyo en el control del otro, finalmente ninguno lo hace correctamente.
• Detección y reporte temprano, por supuesto que a nadie le gusta ser el mensajero de la mala noticia, pero cuanto antes se reporte, menores serán los daños. Ojo a los supervisores/jefes/gerentes, con la cultura del castigo.
• Entrenamiento a conciencia, es importante conocer los procedimientos que regulan nuestra actividad, incluso el aporte de los operadores es clave para la mejora de los mismos, saltearse el entrenamiento, solo firmando el SOP o completando las respuestas que nos pasaron para la evaluación no nos ayuda para nuestra labor diaria.  Entrénese y si tiene dudas consulte.

Espero que les haya resultado útil.

¿Donde esta posicionada la MHRA acerca del uso de cálculo de la temperatura cinética media? ¿En que contexto puede ser utilizado como parte de una evaluación de riesgos cuando ocurre un desvío por excursión de temperatura?

El MKT no debe utilizarse para compensar el control deficiente de la temperatura de almacenamiento (o transporte) instalaciones. Se puede aplicar en situaciones donde el control es bueno, pero donde excursiones ocasionales puede ser detectado. (J. Taylor. Recomendaciones sobre temperaturas de control y monitoreo de almacenamiento y transporte de productos medicinales. (Vol. 267) julio de 2001).

No es posible obtener un valor significativo MKT de simples lecturas diarias de máx. / mín. termómetros como representativo de la fluctuación de la temperatura (no es una función lineal). Se observa que algunos dataloogers y sistemas de gestión de edificios son capaces de grabar múltiples lecturas de temperatura en un período de tiempo y algunos ofrecen las funciones de cálculo dela MKT durante un período de tiempo determinado.

Desviaciones de la temperatura por lo general caen en una de dos categorías. Una desviación espiga donde las condiciones locales varían de tal forma que la temperatura se desvía de repente y se recupera rápidamente dentro de la gama requerida y una desviación meseta donde la temperatura se establecen fuera del rango para un período de tiempo prolongado antes de la eventual recuperación. Estas dos desviaciones pueden tener diferentes efectos sobre el producto.

Es poco probable que el titular de la autorización al por mayor se dispone de datos suficientes en su posesión para evaluar el impacto potencial en un producto específico de estas desviaciones. En el caso de una desviación de la temperatura, el titular de la autorización por mayor debe buscar el asesoramiento del titular de la autorización del elemento de medicamento en cuestión.

Si el titular de la autorización al por mayor es capaz de proporcionar al titular de la autorización de comercialización con los detalles de MKT de que el producto ha sido sometido a la vez en su cuidado, así como los tiempos y la magnitud de la desviación de la temperatura, esto puede ayudar a la titular de la autorización de comercialización en la formulación de su asesoramiento a la titular de la autorización al por mayor.

(*) MHRA: Medicines and Healthcare products Regulatory Agency

Cómo mínimo, debería incluir:

• Descripción de lo que la planilla hace y unas instrucciones básicas
• El uso de códigos de color para el ingreso de datos
• Detalle de las fórmulas matemáticas usadas
• Una explicación de la relación de las fórmulas en el método analítico con las ecuaciones Excel usadas
• Listado de programas macro
• Criterios de aceptación (incluyendo límites de especificaciones o requerimientos USP y de productos declarados)
• Scripts de testeo
  • Test
  • Criterio de aceptación (resultado esperado)
  • Resultados obtenidos
  • Firma y fecha
  • Mantenimiento de contraseñas y seguridad
  • Sistema operativo usado, fecha de instalación y número de versión

Las siguientes son algunas de las observaciones encontradas por la FDA durante sus inspecciones, relacionadas con las aplicaciones de planillas de cálculo:

1. Casi la totalidad de las hojas de cálculo en el laboratorio mostraron errores de redondeo y ninguno utilizó la función de redondeo Excel, cuando es necesario para evitar las discrepancias de redondeo entre los cálculos originales y la comprobación por un segundo analista.

2. Las fórmulas en los procedimientos analíticos no siguen las ecuaciones de Excel.

3. Las fórmulas usadas por el analista que efectúa el chequeo no son las mismas utilizadas en las planillas Excel.

4. Las planillas de cálculo no fueron claramente documentadas, por ejemplo la dosis declarada del producto no fue indicada, solo es reemplazada por un número en una celda.

5. Las especificaciones o límites predeterminados no son mostrados en las planillas de cálculo.

6. Los valores son expresados solo como número sin las correspondientes unidades, como por ej. mg/ml.

7. Pesos de muestras son expresados como volumen de muestra y las áreas son expresadas como relaciones.

8. Las planillas de cálculo no tienen disposiciones de seguridad e integridad de datos.

9. Un análisis de regresión fue calculado con los ejes X e Y invertidos en la fórmula Excel, lo cual generó resultados de pendiente y punto de intersección erróneos.

10. Los factores de conversión no son expresados en los procedimentos analíticos.

Estos errores en las planillas de cálculo analíticas pueden ser eliminados si el analista (generador de la planilla) asegura que cada elemento en la aplicación está definido y sin ambigûedad y si además las planillas son correctamente administradas.

Durante los últimos años, los problemas relacionados a calidad de proveedores han sido la causa de un aumento en el número de observaciones regulatorias.

Las Compañías más operativas están tomando un enfoque proactivo, colaborativo y holístico para el manejo de la calidad de los proveedores.

El objetivo es trabajar en conjunto para reducir los riesgos y construir una mejor relación con sus proveedores. Sin embargo esto no es nada fácil.

El manejo de los proveedores se ha convertido en más desafiante. Hay muchas razones para esto, algunas de ellas son por ejemplo:

• El rápido aumento de la complejidad de los productos, haciendo más desafiante integrar a los proveedores al desarrollo del producto.
• La globalización de la cadena de suministro sigue aumentando la complejidad, las empresas ahora debe gestionar la calidad del proveedor a través de las fronteras físicas, culturales y de idioma. Además las empresas suelen tener visibilidad en la primera de la cadena de suministro, mientras que el riesgo potencial significativo reside más en la cadena de subcontratistas.
• La demanda regulatoria continua aumentando, las agencias esperan que las compañías farmacéuticas trabajen fuertemente en la gestión de sus proveedores.

La gestión de calidad de los proveedores no es una solución rápida, por el contrario, se trata de un proceso de varias etapas y requiere de un enfoque integral basado en el trabajo interdisciplinario interno y con el proveedor.

Para ello es necesario:

1. Priorizar los proveedores de la compañía efectuando un análisis de riesgo, balanceando un enfoque reactivo (proveedores con problemas recientes) y un enfoque proactivo (proveedores que podrían ocasionar problemas).
2. Seleccionar una serie de herramientas para llevar a cabo la evaluación.
3. Seleccionar un equipo de evaluación interfuncional y entrenarlo.
4. Comunicar a los proveedores que la evaluación será colaborativa de manera de descubrir oportunidades de ganar-ganar.
5. Ejecutar la implementación del programa de evaluación de proveedores.

Esta gestión le permitirá ir de un enfoque reactivo (basado en auditorías) a un conjunto de herramientas de análisis proactivo y además tendrá una mejora sustancial en la colaboración con los proveedores para identificar acciones que apunten a reducir riesgos de calidad para ambos en el futuro.

Muchas personas administran los gastos de su casa a través de la confección y el seguimiento de un presupuesto. Con ese presupuesto, pueden revisar sus gastos reales en comparación con sus pronósticos. Esto puede ayudarle a reducir los gastos innecesarios, mejorar su flujo de caja, y brindar una oportunidad de mejora. Además, es posible supervisar las tendencias adversas o gastos inesperados que se produjeron en el tiempo y utilizar esos datos para revisar su presupuesto.
Este proceso de revisión de gastos de la casa es similar a la tarea realizada por los fabricantes de productos farmacéuticos llamada Revisión Anual de Producto (APR). Un APR debería proporcionar una revisión general de un producto, su proceso de fabricación, los resultados analíticos, y otros factores que juntos indican si todo está bien o si son necesarios cambios. Con datos y registros bien organizados, el APR puede proporcionar oportunidades para la implementación de mejoras de calidad del producto.
Por otra parte la confección de APRs es un requisito regulatorio, las Buenas Prácticas de Manufactura (cGMP), establecen lo siguiente:
(a) Deben ser mantenidos registros escritos para evaluar, al menos anualmente, los estándares de calidad de cada producto farmacéutico y determinar la necesidad de cambios en las especificaciones del producto o procedimientos de fabricación o control.
(b) Deben existir procedimientos escritos para la ejecución del APR, los cuales deben incluir:
• La revisión de un número representativo de lotes, ya sean aprobados o rechazados, y los registros asociados con dichos lotes.
• La revisión de los controles de cambios, reclamos, retiros de mercado (Recall), la devolución de productos, y las investigaciones llevadas a cabo en dicho período de tiempo.

Cuando se realiza correctamente, un APR proporciona muchos beneficios, incluyendo la posibilidad de que las mejoras de calidad.

Les dejo nuestra promoción sobre el tema, la misma se compone de una capacitación con su correspondiente cuestionario de evaluación y además un SOP, el cual contiene un template o modelo para llevar adelante la Revisión Anual de Productos, consúltenos en info@cgmpdoc.com.