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El tema de la revalidación rara vez se menciona en las regulaciones. La verificación continua del proceso ha reemplazado la revalidación regular (con excepciones en el área estéril). Pero, ¿Qué puede suceder después de un control de cambios? Lea la opinión de la FDA a continuación.

En una carta de advertencia, la FDA describe lo que espera en caso de un cambio en el proceso. ¿De qué se trata?

Se criticó la falta de validación suficiente. Además, como resultado de las quejas de los clientes sobre la viscosidad del producto, la empresa cambió dos ingredientes sin control de cambios. El nuevo proceso no fue (re)validado. La FDA no se refiere explícitamente a la revalidación, sino únicamente a la validación. En relación con sus directrices de validación de procesos, la FDA explica a continuación lo que entiende por validación de procesos.

La respuesta de la empresa de que había iniciado un enfoque estructurado para la validación de procesos no fue suficiente para la FDA. La autoridad exige la demostración de procedimientos y planes de validación de procesos adecuados. Además, la FDA desearía ver un cronograma para la implementación de medidas CAPA o evaluaciones de riesgos en productos que se han lanzado sin la validación o las pruebas adecuadas.

La FDA exige además:

1. Un plan para garantizar que exista un seguimiento continuo durante todo el ciclo de vida de fabricación de todos los medicamentos.
2. Un programa basado en datos y en la ciencia para identificar la variabilidad del proceso y garantizar que se mantengan los parámetros necesarios y la calidad del producto.
3. Un resumen del programa de validación para garantizar que se mantenga un estado de control durante todo el ciclo de vida del producto, junto con los procedimientos asociados.
4. Una descripción del programa de Calificación del Desempeño del Proceso (PPQ).
5. Una descripción de las actividades de monitoreo para evaluar la variabilidad intralote e interlote para asegurar el estado de control.
6. Un programa para la implementación del PPQ para cada uno de los medicamentos comercializados
7. Un programa detallado para el desarrollo, validación, mantenimiento, control y monitoreo de cada proceso de fabricación, con respecto a la variabilidad intralote e interlote para asegurar un estado de control
8. Un programa para la calificación de instalaciones, servicios y equipos.

Conclusión: Los cambios de proceso pueden desencadenar una (re)validación relacionada con eventos, por lo que la FDA no utiliza el término revalidación, sino que solo se refiere a la validación.

Puede encontrar la Carta de Advertencia completa en el sitio web de la FDA.
Publicado en la News Letter de la ECA (7/8/2024)

¿Cuáles son los secretos del buen pitch? Mostrarse valiente y distinguirse de la masa.
Así que, toma nota.

1. Empieza con tu público

Empezar hablando de uno mismo es decirle al otro: “Yo importo más”. Menciona tu nombre, función y empresa recién cuando tu público ya esté interesado en tu charla.

2. Genio es el que resuelve problemas

Tu pericia, experiencia e ideas tienen valor cuando resuelven problemas. Entonces elige con cuidado el problema que vas a tratar. Un buen problema requiere una buena solución… y un mejor solucionador. 

3. Nada mejor que una buena comparación

¿Logras hacer más con tecnología existente? Entonces eres como un ingeniero. ¿Tu pitch trata de durabilidad? Entonces eres, por ejemplo, un explorador. ¿Encuentras combinaciones creativas? Entonces eres un chef. Tu pitch tiene que ser un viaje, una aventura, una competencia.

4. Las imágenes quedan

Tu ropa, tu gesto o tu emoción es algo que tu auditorio va a recordar. Pocas palabras, más imágenes. ¡Hay que exponerse uno mismo!

5. Resumir y apelar profundamente

Resumir hace falta, no sólo porque la gente se olvida fácilmente de lo dicho, sino para confirmarles que tu pitch ¡sirve!
Y termina con un llamado a la acción: “Usar el transporte público para ir al trabajo una vez por semana, ¡hazlo ahora!”.

Hace tu pitch original para crear impacto

Lic. Elmer de Ronde – Flying Dutchman Coaching

¿Es posible “adaptar las GMP y el Cumplimiento”?

Las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) en la industria farmacéutica están diseñadas para garantizar que los productos se produzcan y controlen consistentemente de acuerdo con estándares de calidad definidos. Sin embargo, es común que las empresas sobre-interpreten las regulaciones, lo que lleva a procesos innecesarios que pueden inflar los costos y reducir la eficiencia. Para ajustar las GMP y el cumplimiento, y avanzar hacia sistemas GMP eficientes sin dejar de cumplir con las regulaciones, las empresas pueden considerar varias estrategias:

Enfoque basado en riesgos: implementar un enfoque basado en riesgos para la gestión de calidad, donde el enfoque está en los procesos y áreas que tienen el impacto más significativo en la calidad del producto y la seguridad del paciente. Esto permite a las empresas asignar recursos de manera más efectiva y priorizar áreas que requieren un cumplimiento estricto, reduciendo controles innecesarios en áreas de menor riesgo.

Mejora continua: adopte metodologías de mejora continua como Six Sigma o Lean Manufacturing para agilizar los procesos, eliminar desperdicios y mejorar la eficiencia. Estas metodologías pueden ayudar a identificar actividades que no agregan valor y reducir la complejidad en los sistemas GMP.

Capacitación y compromiso de los empleados: asegúrese de que los empleados estén bien capacitados y comprendan la intención detrás de las regulaciones GMP. Una fuerza laboral informada puede tomar mejores decisiones sobre lo que es necesario para el cumplimiento y lo que podría ser una sobreinterpretación de las reglas.

Simplifique la documentación: revise y simplifique los procesos de documentación. Si bien la documentación es un aspecto crítico de las GMP, una documentación demasiado complicada o excesiva puede resultar contraproducente. Asegúrese de que los documentos sean claros, concisos y solo lo detallados que sean necesarios para cumplir con los requisitos de cumplimiento.

Utilice tecnología: aproveche la tecnología y la automatización para reducir los errores manuales y mejorar la eficiencia. Las soluciones digitales pueden ayudar a gestionar la documentación, realizar un seguimiento del cumplimiento y optimizar los procesos de gestión de calidad.

Evaluación comparativa y mejores prácticas: consulte las evaluaciones comparativas y las mejores prácticas de la industria para comprender cómo otras empresas cumplen de manera eficiente los requisitos de GMP. Aprender de otros puede proporcionarle información sobre cómo optimizar sus propios procesos.

Diálogo regulatorio: participar en un diálogo abierto con las autoridades regulatorias para obtener una comprensión más clara de las expectativas de cumplimiento.

Subcontratación de actividades complementarias: Considere la posibilidad de subcontratar actividades complementarias a socios especializados que puedan realizarlas de manera más eficiente y de conformidad con las GMP. Esto permite a la empresa centrarse en sus competencias principales y al mismo tiempo garantizar el cumplimiento en todas las áreas de operación.

Al centrarse en estas estrategias, las empresas pueden desarrollar sistemas GMP eficientes que no sólo cumplan con las normas sino que también estén optimizados para lograr eficiencia y eficacia. Se trata de encontrar el equilibrio adecuado entre garantizar la calidad y la seguridad del producto y al mismo tiempo eliminar costos y procesos innecesarios.

Tomado de la ECA GMP Newsletter (30/04/2024)

El enfoque actual de la FDA para supervisar la fabricación farmacéutica enfatiza la importancia de las métricas de calidad para garantizar la seguridad y eficacia del producto. Estas métricas, que son una parte integral de las estrategias de inspección y cumplimiento de la FDA, tienen como objetivo promover la mejora continua y la innovación dentro de la industria. Si bien la FDA se centra principalmente en métricas de calidad, el concepto de indicadores clave de performance (KPI) también desempeña un papel fundamental, ya que proporciona una perspectiva más amplia sobre la eficiencia operativa y la gestión estratégica.

El uso eficaz de métricas es esencial para una gestión sólida de la calidad en un sitio. También desempeñan un papel crucial en la selección de proveedores, el seguimiento de las actividades contractuales y la minimización de las interrupciones de la cadena de suministro. La propia FDA utiliza métricas para desarrollar pautas de cumplimiento e inspección, mejorar la predicción y mitigación de la escasez de medicamentos y optimizar la planificación de inspecciones basada en riesgos.

La FDA también está trabajando en un Programa de informes de métricas de calidad para respaldar sus actividades de monitoreo de calidad, con el objetivo de obtener medidas más cuantitativas y objetivas de la calidad y confiabilidad de la fabricación. Además, el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la FDA está implementando un programa para promover la Madurez de la Gestión de Calidad (QMM) en las instalaciones de fabricación de medicamentos. El programa QMM promueve la adopción de prácticas de gestión de calidad que van más allá de los requisitos de cGMP y tiene como objetivo fomentar una cultura de calidad sólida, reconocer prácticas avanzadas de gestión de calidad, identificar áreas de mejora y minimizar los riesgos para la disponibilidad del producto.

Los indicadores clave de performace (KPI) son métricas importantes que se utilizan en la fabricación farmacéutica para medir y evaluar la eficacia de las operaciones y procesos frente a objetivos definidos. Si bien la FDA enfatiza las métricas de calidad para monitorear el ciclo de vida del producto y del proceso en la fabricación farmacéutica, los KPI pueden complementarlos al proporcionar información sobre el cumplimiento y la eficiencia operativa.

ECA News Letter 10/4/2024

Las Warning Letters (WL) o cartas de advertencia de la FDA son una muy buena fuente para saber cómo reacciona la FDA ante las deficiencias de GMP. En una WL actual, la FDA comenta, entre otras cosas, deficiencias en el contexto de la validación de procesos. ¿Qué medidas “CAPA” exigió?

Con referencia a 21 CFR 211.100, la FDA criticó una validación inadecuada del proceso. Ninguno de los estudios iniciales de validación del proceso (por ejemplo, la Calificación del Desempeño del Proceso o PPQ) estuvo completo. La conclusión a la que llegó la FDA fue que la empresa no puede estar segura de fabricar de forma consistente medicamentos con una calidad definida.

La respuesta del fabricante de “revisar” todos los estudios no fue suficiente para la FDA. La autoridad exige una especificación precisa de cómo se evaluará la información recopilada. También quiere que esta información se compare con criterios de aceptación apropiados y predefinidos en los protocolos. El objetivo debería ser, poder demostrar que el proceso es reproducible y, por tanto, que los productos son adecuados. Y esto debe hacerse con las instalaciones, servicios, equipos, personal, controles actuales y con las variables que prevén las actividades de fabricación.

Además, en el sentido de una medida CAPA, se requiere una evaluación de riesgos con respecto a los productos que ya están fabricados y en el mercado. Además, se requiere una verificación continua del proceso. En los informes de validación, se deberían especificar límites de contenido para los productos finales (en el futuro). Deben investigarse los numerosos resultados fuera de especificación durante la validación.

Específicamente, la FDA exige que el fabricante tenga:

• Un resumen detallado del programa de validación con respecto al ciclo de vida del producto con los requisitos escritos correspondientes.
• Cronogramas para el PPQ de los respectivos productos
• Protocolos de ejecución de procesos y procedimientos escritos para la calificación de instalaciones y equipos.
• Descripción detallada de la verificación continua del proceso, incluida la variabilidad intra e interlotes.
• Un programa de calificación de instalaciones y equipos.

Debido a la gran cantidad de deficiencias adicionales, la FDA recomienda la participación de un consultor de GMP, como es más común en tales casos.

Para obtener información más detallada, consulte la Warning Letter completa de la FDA en el sitio web.

Tomado del Boletín gratuito de ECA GMP (27/9/2023)

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la Comisión Europea (EC) y los Jefes de Agencias de Medicamentos (HMA) están eliminando gradualmente las extraordinarias flexibilidades regulatorias para medicamentos que se implementaron durante la pandemia de COVID-19 para ayudar a abordar la regulación y el suministro. Desafíos derivados de la pandemia. Esto conduce al final de la emergencia de salud pública COVID-19 (Declaración de la OMS en mayo de 2023).

Las flexibilidades regulatorias extraordinarias cubrieron diferentes áreas, incluida la autorización de comercialización y los procedimientos regulatorios relacionados, la fabricación e importación de ingredientes farmacéuticos activos y productos terminados, variaciones de calidad, requisitos de etiquetado y empaque, y cumplimiento. La EC, HMA y EMA también acordaron durante la pandemia una serie de medidas para mitigar el impacto de las interrupciones causadas por la emergencia de salud pública en las inspecciones de las instalaciones de fabricación u otros sitios relevantes para los medicamentos en la UE.

Las flexibilidades definidas aseguraron la disponibilidad continua de medicamentos al tiempo que se aseguraban de que se cumplieran las normas de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) y Buenas Prácticas de Distribución (GDP). A partir de ahora, ya no se deben otorgar las flexibilidades regulatorias.

Para la fabricación en particular, esto significa que las inspecciones GMP y GDP in situ se han reiniciado después de haber sido pospuestas o realizadas de forma remota durante la pandemia. Sin embargo, todavía es necesario realizar un número considerable de inspecciones pospuestas. La validez de los certificados GMP y GDP actualmente se ha extendido hasta finales de 2023, y el Grupo de Trabajo de Inspectores de GMDP publicará en los próximos meses una actualización sobre el enfoque para 2024. Este Grupo también ha revisado experiencias con arreglos de trabajo remoto de Personas Calificadas durante la pandemia, y emitirá orientación sobre cómo se pueden aplicar esos arreglos específicos en el futuro.

Publicado en la News Letter de la ECA GMP – 19/julio/2023

Una gestión de cambios eficiente debe ser ejecutada conjuntamente con la gestión de configuración. Los elementos claves incluyen:

1. Descripción documentada y beneficios del cambio para el negocio

2. Confirmación de la disponibilidad de recursos

3. Evaluación del impacto del cambio sobre la aplicación, la infraestructura necesaria, personal (usuarios, staff de soporte de Ingeniería) y la documentación

4. Aprovechamiento de la información del análisis de riesgos del proyecto original y evaluar cualquier riesgo nuevo introducido por el cambio para definir la estrategia de mantenimiento, esto incluye la necesidad de cualquier testeo de regresión.

5. Evaluación del cambio desde finanzas, IT (o ingeniería) y la perspectiva de cumplimiento al más bajo nivel de competencia técnica antes de gestionar la aprobación

6. Establecer y mantener la distinción entre cambios a nivel del sistema de calidad farmacéutico (impacto sobre el ciclo de vida del producto medicinal) vs cambios a nivel de la gestión del servicio de IT

7. Minimizar el número de puntos de aprobación en el proceso

8- Documentar y comunicar la decisión

9. Ejecutar y verificar el cambio, usando trazabilidad para identificar testeos existentes que aplican

10. Cerrar los registros del cambio en tiempo y forma

Debilidades en los sistemas de gestión de cambio que pueden llevar a ineficiencias, incluyen:

1. Falta de escalada de los cambios, ej cambios menores o de componentes de infraestructura que cambian regularmente

2. Falla en la ejecución de las etapas de gestión del cambio en la secuencia apropiada

3. Falla en la agenda de actividades o en identificar dependencias

4. Abuso o aplicación errónea de un proceso de cambios de emergencia

5. Falta de habilidad para prevenir cambios innecesarios

6. Falla en mantener las especificaciones vigentes

7. Falla para aprovechar documentación relativa a análisis de riesgos y control, matriz de trazabilidad o protocolos

8. Falta de seguimiento del proceso para cerrar un registro de cambio

9. Procesos de cambio independientes llevan a duplicar esfuerzos para procesos, equipos y Sistemas Computarizados.

10. La aplicación inadecuada de los principios de “like for like” en gestión de cambio.

11. Inadecuada gestión de cambios conducidos por un proveedor, conducen a ciclos de vida de documentos y registros de gestión de configuración que están fuera de fecha

12. Falta de un adecuado seguimiento de los cambios de emergencia

Basado en la GAMP5 edición 2 (julio 2022)

En los sistemas de agua farmacéuticos, el valor TOC (carbono orgánico total) generalmente se determina en línea. Dado que las bacterias también consisten en gran medida en hidrocarburos, surge la pregunta de si también se puede obtener información sobre el estado microbiano del sistema de agua mediante el control de TOC.

Desafortunadamente, esto no es posible. Existen procedimientos rápidos de análisis microbiológicos (sin placas de agar), también para sistemas de agua farmacéuticos. Sin embargo, estos suelen funcionar con otras tecnologías, a menudo mediante medición de partículas y fluorescencia. Sin embargo, no es posible convertir los valores de TOC en recuentos bacterianos. Tampoco es posible sacar conclusiones sobre un posible biofilm en el sistema.

Las bacterias en los sistemas de agua normalmente solo están presentes en una medida mínima en el medio de agua de flujo libre (acuático). Más bien se acumulan en un biofilm que crece en superficies en lugares del sistema con menos flujo (estacionario). Para activar un valor medido en el sistema TOC, los gérmenes tendrían que fluir a través del TOC. Siempre es posible que una parte de un biofilm se desprenda y se mueva a través del sistema por un corto tiempo. Pero incluso entonces es estadísticamente bastante improbable que fluya directamente y de manera reproducible a través del sistema de medición en el momento de la medición. Por lo tanto, los picos a corto plazo en el control de TOC podrían ser causados por un biofilm, pero no tienen por qué serlo. Y para acercarse al valor límite de 500 ppb de TOC, el agua tendría que estar tan contaminada que probablemente ya sería reconocible por la turbidez y el olor.

Por otro lado, un valor muy bajo de TOC en el sistema de agua es un muy buen punto de partida para prevenir la formación de biofilm, ya que la materia orgánica es el alimento de las bacterias que forman del biofilm.

Tomado de la News Letter de la ECA (12/04/2023).

El entrenamiento es el proceso clave para asegurar que las personas que desarrollan, validan, mantienen, soportan y usan Sistemas Computarizados (SC) tienen la educación, entrenamiento y experiencia para efectuar sus tareas asignadas.

Debe haber procedimientos para entrenamientos que cubran responsabilidades, planes / programas y registros.

El Propietario del proceso de negocios es típicamente el responsable que todos los usuarios estén entrenados.

Personas en posiciones responsables deben tener un entrenamiento apropiado para la gestión y uso del SC dentro del campo de sus responsabilidades. Todos los usuarios y personal de soporte de un sistema GxP, incluyendo el personal contratado, debe ser adecuadamente entrenado, incluyendo entrenamiento GxP básico. Esto además debería tener un entrenamiento específico cubriendo aspectos regulatorios del uso del SC por ej. Aspectos de seguridad o el uso de firmas electrónicas.

Para SC las compañías reguladas deberían entonces:

• Establecer necesidades de entrenamientos, incluyendo usuarios, proveedores, data center, departamentos de IT, ingeniería y mantenimiento
• Proveer entrenamientos para satisfacer estas necesidades, efectuando la evaluación de la efectividad de los mismos
• Asegurar que el personal está consciente de la relevancia e importancia de sus actividades (por ej. GxP)
• Asegurar que el personal del proveedor está adecuadamente entrenado, por ej. como parte de la evaluación del proveedor
• Mantener los registros de entrenamiento apropiados
• Asegurar que el entrenamiento es mantenido actualizado, por ej. Seguimiento de cambios del sistema

Un enfoque basado en el riesgo debe ser usado para mantener el rigor del entrenamiento requerido, medición de la efectividad del mismo, su frecuencia y el enfoque para retención de los registros del entrenamiento.

Conceptos tomados de la GAMP5 ed. 2.

La nueva revisión ICH Q9 sobre gestión de riesgos de calidad entra en vigencia a partir del 23 de julio de 2023.

¿Cuáles son las novedades de Quality Risk Management (QRM)?

Los objetivos de la revisión fueron mejoras en cuatro áreas:

• Subjetividad en las evaluaciones de riesgos y resultados de QRM.
• Insuficiente gestión de los riesgos de suministro y disponibilidad de productos
• Falta de comprensión de las formalidades de QRM
• Falta de claridad sobre la toma de decisiones basada en el riesgo

¿Qué otros cambios importantes se han agregado ahora al documento final? A continuación encontrará un análisis detallado de estos cambios.

La revisión comprende ahora un total de 25 páginas; el documento original tenía 19 páginas.  Además de las formalidades sobre gestión de riesgos de calidad (5.1) y toma de decisiones basada en riesgos (5.2) ya mencionadas en el borrador, ahora se ha agregado un subcapítulo sobre gestión y minimización de la subjetividad (5.3). Sin embargo, el nuevo subcapítulo 6.1, el papel de QRM para abordar los riesgos de disponibilidad del producto debido a problemas de calidad/fabricación solo sirve para mejorar la estructura. Hay poco que sea nuevo aquí en términos de contenido. También se mantiene el nuevo punto II.9 Gestión de riesgos de calidad como parte del control/gestión de la cadena de suministro, que ya existía en el borrador.

La introducción ahora es más extensa (1,5 páginas) que en el documento original (1 página). Esto es comprensible, ya que las partes recién agregadas (subjetividad, carencias, etc.) ahora también se abordan en la introducción. El cambio en el proceso de gestión de riesgos de identificación de riesgos a identificación de peligros es nuevo y no ha cambiado desde el borrador.

También es nuevo, en comparación con el documento original una viñeta adicional sobre el tema de la subjetividad en 4.1. Responsabilidades. Sin embargo, esto ya estaba incluido en el borrador del documento. Aparte del borrador del documento y nuevo en comparación con el original, el pasaje sobre subjetividad bajo 4.1 ahora se ha convertido en un punto 5.3 separado.

Gestión de riesgos

En la descripción del proceso de gestión de riesgos, la identificación de riesgos se ha convertido en identificación de peligros en el documento final. Esto también se refleja en el capítulo 7 Definiciones, donde ahora se ha eliminado la identificación de riesgos, como en el borrador del documento. Se hizo un pequeño cambio en la aceptación del riesgo, se eliminó una oración.

En el capítulo 5, Métodos de gestión de riesgos, se agregó una nueva oración en el primer párrafo, que señala que los factores no discretos pueden desempeñar un papel en la detectabilidad. Por lo tanto, los controles de detectabilidad son importantes ya que pueden reducir la probabilidad de ocurrencia.

En el segundo párrafo, se ha eliminado la referencia a las vías informales de análisis de riesgos. La idea detrás de esto parece ser que no se trata de -informal o formal- sino que las transiciones fluidas son posibles en términos de riesgo. Esto también se vuelve a mencionar explícitamente en la introducción del Anexo I, como también podría leerse en el borrador.

También hubo cambios importantes en el Capítulo 5 Métodos de gestión de riesgos a través de la introducción de pasajes sobre la subjetividad. En el documento borrador ya había nuevos subcapítulos sobre formalidades (5.1), sobre decisiones basadas en riesgo (5.2), y ahora, bastante nuevo, en el documento final sobre gestión y minimización de subjetividades (5.3). Como se mencionó brevemente anteriormente, este es un pasaje original de 4.1 del borrador del documento. En general, la toma de decisiones (5.2.) se refiere a la gestión del conocimiento (según ICH Q10) y también a la integridad de los datos en el contexto de las decisiones. En el nuevo capítulo 5.3 se señala la dificultad de evitar la subjetividad y se recomienda considerar siempre este tema cuando se trate de suposiciones o incluso sesgos.

En comparación con el borrador, solo hubo relativamente pocos ajustes textuales en el Capítulo 6 sobre la integración de QRM en la industria y los procesos de autoridad, pero un nuevo subcapítulo, como ya se describió anteriormente. Además, se ha agregado un párrafo sobre la referencia al Anexo II.2, que también puede ser útil en relación con los riesgos para la disponibilidad del producto, en comparación con el borrador del documento y, en consecuencia, también con el documento original.

En general, las referencias (Capítulo 8), especialmente las citas de normas, se han actualizado y se han agregado nuevas referencias bibliográficas.

Cambios en los Anexos

En el Anexo I sobre Métodos y Herramientas QRM, hubo pocos cambios en general. Un error de ortografía en el Capítulo I.5 (HACCP) es digno de mención: haard(s) ciertamente significa peligro(s). En I.9 (Herramientas estadísticas de apoyo), los estándares enumerados se han actualizado con respecto a su problema.

En el Anexo II, el mayor cambio con respecto al documento original es la introducción del Capítulo II.9 (QRM como parte de la gestión/control de la cadena de suministro).

Mientras tanto, la Revisión 1 se ha publicado en el sitio web de la EMA y será válida desde el 23 de julio de 2023.

Tomado de la News Letter de la ECA 15/Feb/2023