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La FDA actualiza la guía sobre la investigación de resultados de testeos fuera de especificación (OOS) para la producción farmacéutica

En mayo de 2022, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) publicó una nueva versión (Revisión 1) de su Guía para la industria sobre resultados fuera de especificación (OOS). La versión original del documento se publicó hace casi 16 años, en octubre de 2006.

La definición de “OOS” no ha cambiado.

Según la FDA, “a los efectos de este documento, el término resultados OOS incluye todos los resultados de los testeos que no cumplen las especificaciones o los criterios de aceptación establecidos en las especificaciones de medicamentos. El término también se aplica a todas las pruebas de laboratorio en proceso que están fuera de las especificaciones establecidas”.

En comparación con la versión 2006, se han realizado los siguientes ajustes:

Cambios editoriales menores

El término “unidad de control de calidad (QCU)” fue reemplazado por “unidad de calidad (QU)”

Adición y actualización de referencias en el cuerpo del texto y notas al pie para hacer referencia a la última versión de otras directrices relevantes, capítulos de USP, párrafos de CFR, etc.

Además, cabe mencionar los siguientes cambios:

En el apartado IV.C.2., se modifica la redacción de “Pruebas de valores atípicos” de la siguiente manera:

Versión de octubre de 2006: “Ocasionalmente, una prueba de valores atípicos puede tener algún valor para estimar la probabilidad de que el resultado OOS sea discordante de un conjunto de datos, y esta información se puede usar de manera auxiliar, junto con todos los demás datos de la investigación, para evaluar la importancia del resultado”.

Versión de mayo de 2022: “Ocasionalmente, una prueba de valores atípicos puede ser de algún valor para comprender cuán discordante es un resultado de un conjunto de datos, pero puede usarse únicamente con fines informativos en el curso de una investigación para determinar la distancia de un resultado del significado.”

En la sección V.B., dos subtítulos

1. Promediar los resultados de varias preparaciones de muestras a partir de la muestra original y

3. Resultados limítrofes que están dentro de las especificaciones) se han añadido al texto existente.

En el medio, una nueva subsección:

2. Resultados promedio de la misma preparación de muestra final

se agregó, indicando que “puede haber casos en los que el método de prueba especifique criterios de aceptación apropiados para la variabilidad y un número predefinido de réplicas de la solución de muestra diluida final para llegar a un resultado. Por ejemplo, un método de prueba de HPLC puede especificar tanto criterios de aceptación para la variabilidad y que se determine un único resultado notificable promediando la respuesta máxima de un número de inyecciones repetidas consecutivas del mismo vial de prueba. En estos casos, y dado que se cumplen los criterios de aceptación para la variabilidad, el resultado de cualquier la replicación en sí misma no debe hacer que el resultado notificable sea OOS”.

El documento de final de la Guía (Revisión 1, mayo de 2022), puede ser descargado desde la página de inicio de la FDA.

Pubicado por ECA en su News Letter – 25/5/2022.

Recientemente los EE.UU. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió una Warning Letter con fecha del 7 de enero de 2022 debido a investigaciones inadecuadas sobre resultados de pruebas fuera de especificación (OOS).

En mayo y junio de 2021, la FDA inspeccionó la planta de fabricación de medicamentos Professional Disposables International (PDI), Inc, ubicada en Orangeburg, Nueva York. Durante esa inspección, los investigadores de la FDA observaron violaciones específicas de GMP.

Antecedentes legales
De acuerdo con el Código de Regulaciones Federales, Sec. 211.192 (Revisión de registros de producción), se aplica lo siguiente:

“Todos los registros de control y producción de productos farmacéuticos, incluidos los de envasado y etiquetado, deben ser revisados ​​y aprobados por la unidad de control de calidad para determinar el cumplimiento de todos los procedimientos escritos aprobados y establecidos antes de que se libere o distribuya un lote. Cualquier discrepancia no explicada (incluida una porcentaje de rendimiento teórico que supere los porcentajes máximos o mínimos establecidos en los registros maestros de producción y control) o el incumplimiento de alguna de sus especificaciones por parte de un lote o de alguno de sus componentes, se investigará exhaustivamente, ya sea que el lote haya sido o no distribuido. La investigación se extenderá a otros lotes del mismo producto farmacéutico y otros productos farmacéuticos que puedan haber estado asociados con la falla o discrepancia específica. Se dejará constancia escrita de la investigación que incluirá las conclusiones y el seguimiento.”

Investigaciones sobre resultados de pruebas fuera de especificación (OOS)
La FDA considera que las investigaciones OOS de la empresa son inadecuadas por las siguientes razones:

Las investigaciones no se realizaron en tiempo y forma
Las causas fundamentales no se identificaron adecuadamente.
Las investigaciones no se ampliaron a todos los lotes potencialmente afectados
No se implementaron acciones correctivas y acciones preventivas (CAPA)
No se evaluó la efectividad de CAPA.
En la carta de advertencia, se mencionan diferentes ejemplos. Según la FDA, en todos estos ejemplos, la unidad de calidad (QU) “concluyó, sin una justificación científicamente adecuada, que el error analítico fue la causa raíz más probable de los resultados originales de OOS”. La compañía tampoco inició una “revisión de producción o CAPA al concluir las investigaciones, incluida una evaluación integral del desarrollo del producto, la validación de la fabricación, los resultados fallidos anteriores obtenidos y el método de prueba analítico”.

En respuesta a la Warning Letter, la FDA ahora espera lo siguiente:

una evaluación integral e independiente del sistema general para investigar desviaciones, discrepancias, quejas, resultados OOS y fallas
un procedimiento de manejo de OOS revisado
una revisión retrospectiva e independiente de todos los OOS invalidados
un resumen de los resultados de las pruebas retener muestras de todos los lotes de productos farmacéuticos dentro del vencimiento
Consulte la carta de advertencia de la FDA a PDI, Inc. para obtener más información.

Publicado en la News Letter de la ECA – 26/1/2022

Una de los temas que requiere una interpretación cuidadosa es la discusión sobre el promedio de los resultados de los ensayos, particularmente cuando hay resultados OOS y resultados que pasan.

Las agencias suelen encontrar en los laboratorios, situaciones donde el valor del ensayo reportado fue calculado usando ambos resultados (OOS y los que pasan), sin embargo los resultados de las pruebas OOS no deben ser ‘mezclados’ con los resultados de pruebas que pasan cuando el resultado reportado se calcula como el valor promedio.

Todos los resultados de los ensayos válidos, incluyendo OOS y los resultados que pasan, deben ser reportados de forma individual y cada resultado considerado en la decisión de disposición del lote.

Qué debemos hacer?

1. Cuando el resultado reportable final se calcula como un promedio de los resultados de pruebas individuales, compruebe que este cálculo no permite la ‘mezcla’ resultados OOS y los que pasan. Los resultados de los ensayos OOS deben ser visibles a la persona que toma la decisión de disposición del lote.
2. Verifique que la decisión de disposición del lote se toma con pleno conocimiento de todos los resultados de la prueba y que cualquier resultado de ensayo OOS válidos está considerado junto con los resultados del ensayo que pasan para la disposición del lote. Cuando se utilice un sistema LIMS para registrar y reportar los resultados del ensayo, asegúrese que se reportan todos los resultados.
3. En caso de Certificados de Análisis (CoA) que sólo permiten reportar un único resultado del ensayo:

• Compruebe que el sistema considera todos los resultados del ensayo – OOS válido y los que pasan – como parte de la decisión de disposición del lote.
• Si la decisión de disposición del lote es liberarlo, el único resultado informado es un promedio de los resultados de las pruebas que pasan. No incluya el resultado del ensayo OOS no confirmado o inválido en la determinación del promedio.

Para los interesados les dejo la posibilidad de un taller “In Company” sobre el manejo de resultados OOS, consulte en info@cgmpdoc.com

 

 

Juan analista de QC (Quality Control) está efectuando la valoración de una muestra de estabilidad (T=12 meses) de un producto comercial X. Este producto es una solución inyectable transparente e incolora.

Dicho ensayo se efectúa por triplicado (preparación de 3 muestras diferentes).

Los resultados fueron 92,5%, 98,8% y 99,5% y la especificación es de 95,0 – 105,0%.

Se abre una investigación OOS y durante la investigación, se observa que la muestra que fue un 92,5% contenía pequeñas partículas en el envase original.

Juan notifica al jefe de QC sobre el resultado y sobre que él cree que las partículas son la causa del resultado del ensayo bajo. Se efectuó un reanálisis y el resultado original fue confirmado.

Se sacó otra muestra que estaba clara (no partículas) y el resultado del ensayo fue de 98,9%, confirmando la hipótesis de las partículas.

Usted:

• ¿Piensa que fue correcta la acción de iniciar una investigación sobre el resultado OOS de 92,5 % o Juan debería haber reportado el promedio de los valores obtenidos (96,9 %) el cual cumple con la especificación del producto?

Con respecto al manejo de los datos luego del retesteo Ud. piensa que Juan debería:

1. Invalidar el resultado original y modificar el método para probar todo tipo de soluciones, no solamente las claras.
2. Reportar todos los resultados y notificarle al jefe de QC sobre el OOS confirmado.
3. Informar sólo la media de los resultados que pasan y colocar el resultado OOS como nota al pie.
4. Invalidar el resultado original e informar el resultado de retesteo que cumple.

Les dejo el tema para debate.