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Continuando con el artículo anterior sobre análisis de tendencias de atributos de calidad.

Las tendencias manuales deben ser efectuadas usando las cartas de comportamiento del proceso. Así podemos evaluar si un proceso está bajo control estadístico o fuera de control estadístico, además de un análisis visual sobre la capacidad del proceso.

Aplicando ciertas reglas a los patrones en los datos de la carta de comportamiento del proceso ayudará a evaluar si el proceso es estable y está en control. Estas reglas están referenciadas como las Western Electric Pattern Rules (WEP rules). Cuando son aplicadas on time, las violaciones a las reglas específicas pueden proveer una percepción del proceso para ayudar a la toma de CAPAs inmediatas.

Las reglas WEP son las siguientes:

  1. Un punto más allá de la zona A
  2. Secuencia de 9 puntos en C o más allá (de un mismo lado de la línea central)
  3. Secuencia de 6 puntos en ascenso o descenso
  4. Secuencia de 14 puntos alternando arriba y abajo
  5. Secuencia de 3 puntos con 2 en A
  6. Secuencia de 5 puntos con 4 en B o más allá (de un mismo lado de la línea central)
  7. Secuencia de 15 puntos en C (arriba y debajo de la línea central)
  8. Secuencia de 8 puntos fuera de las zonas C

Algunos laboratorios deciden aplicar las reglas resaltadas en letra Bold. Otros utilizan las siguientes 3 reglas:

  • Un resultado fuera del límite de control superior o inferior (regla 1)
  • Dos de cada tres resultados por encima o por debajo del límite de control 2/3 (regla 5)
  • Seis resultados en una fila aumentando o disminuyendo (regla 3).

Un conocimiento amplio del comportamiento del proceso podría ser una justificación para el uso de otras reglas o una reducción de las reglas recomendadas.

Construcción de una gráfica o carta de control

Las cartas consisten de un eje X y un eje Y, donde el eje X representa la secuencia del número de lotes en orden adecuado, por ej. Fecha de manufactura o número de análisis.

El eje Y representa los valores de las muestras testeadas, valores promedios, individuales o rangos.

Hay diferentes cartas de control, pero vamos a mencionar la carta de Xmedia / rango muestra el promedio y el rango de un número de valores dentro del lote, por ejemplo para los datos de uniformidad de contenido.

Si hay solo un valor representando el CQA para un lote, la carta preferida es individual / rango móvil, la cual muestra los valores individuales de cada lote y el movimiento del rango para lotes consecutivos. Por ejemplo este tipo de carta puede ser utilizado para valoración de la sustancia activa de lotes de productos.

Establecimiento de los límites de control para tendencia manual

Los datos para ser usados para calcular los límites de control deben ser los datos más recientes que puedan ser considerados bajo control estadístico. Los datos bajo control estadístico no muestran signos de tendencias para arriba o para abajo o cambios en el nivel promedio, ni cualquier signo de valores extremos o diferencias en la variabilidad entre lotes.

Ingresar todos los datos en una carta de comportamiento de proceso y buscar las violaciones a las reglas WEP puede mostrar si los datos están bajo control. Si un solo valor extremo está presente y por otra parte datos en control, este valor puede ser excluido, siempre que tenga una causa asignable y los límites de control ser calculados a partir de los datos remanentes.

Para el uso de la carta individual / rango móvil y el cálculo de los límites de control, se presume que los datos de los Atributos críticos de calidad están normalmente distribuidos. Si los datos no están normalmente distribuidos, estos límites no son apropiados. Ejemplos de CQAs que están normalmente distribuidos son las valoraciones, el promedio de la uniformidad de contenido y el pH, entre otros. Ejemplos de CQAs que no están normalmente distribuidos incluye productos de degradación y valores de aceptación de la uniformidad del contenido.

Test para normalidad pueden ser encontrados en algunos softwares (Bases estadísticas).

Cuando los datos no están normalmente distribuidos, otros enfoques están disponibles para determinar los límites, por ejemplo: límites basados sobre los percentiles de los datos. Estos enfoques típicamente requieren un largo n° de lotes para calcular los límites. (Bases estadísticas).

Espero que les resulte útil, para aquellos que estén interesados en las fórmulas para calcular los límites de las cartas (Xmedia / rango, Individuales /rango móvil), consúltenos en info@cgmpdoc.com.

Para los interesados en profundizar sobre el tema, les ofrecemos un taller sobre Análisis de tendencia de datos modalidad “In Company”, consúltenos en info@cgmpdoc.com.

 

 

Las claves para la evaluación de un sistema o equipo heredado (Legacy System) son:
  • Comprender los requisitos del proceso que apoya (atributos críticos de calidad, parámetros críticos del proceso, etc.)
  • Entender las estrategias de control de diseño (especificaciones funcionales)
  • Conocer que es lo que actualmente ha sido hecho (historia de calidad)
En la probable ausencia de requisitos formales de proceso, tales requisitos pueden ser reconstruidos a partir de registros de lotes de manufactura, SOPs, informes de desarrollo, etc. La existencia de manuales del proveedor, instrucciones de uso, planos o esquemas de ingeniería pueden proporcionar la capacidad de reconstruir “especificaciones funcionales”.
A partir de estos elementos, podemos confeccionar un análisis de riesgo de calidad y de esta manera calificar el equipo haciendo foco en los aspectos críticos del mismo.
Esta actividad lleva tiempo y recursos, pero reduce el inventario de calificación y mejora nuestro conocimiento sobre los equipos o sistemas existentes.

En este artículo quiero mencionarles algunos problemas en la validación de los sistemas computarizados que es muy probable verlos una y otra vez.

Nuestro objetivo es que al abordar estos desafíos de validación, si Ud. los considera se ahorrará tiempo, dinero y dolores de cabeza.

Pero mencionemos algunos de ellos:

  1. Falta de información

Algunos documentos o registros omiten información fundamental o contenido que debería haber sido incluido.

  1. Inconsistencia

Algunos documentos contienen ciertas declaraciones inconsistentes con otras declaraciones acerca del mismo tema, en el mismo o en otro documento del paquete de validación.

  1. Falta de detalles necesarios

Esta deficiencia se aplica principalmente a los documentos de requerimientos. Los requerimientos del paquete de validación no describen adecuadamente las características de los datos, las interacciones de los usuarios con los procesos de negocio o los procesos claves internos del software.

A veces los requerimientos son compuestos, no son únicos, por ejemplo una declaración estipula 2 o más características del sistema. Esta deficiencia o falla frecuentemente trae aparejado problemas de trazabilidad.

También podes mencionar la falta de criterios de aceptación.

  1. Trazabilidad:

La matriz de trazabilidad está incompleta. Los detalles de los requisitos no se numeran explícitamente y se relacionan a las etapas de prueba asociadas

  1. Vaga redacción o texto ambiguo

Los documentos usan generalidades tales como “de acuerdo con un procedimiento aprobado” o “requisitos reglamentarios aplicables” o “todos los GxP y procesos de negocio asociados”. Además, los documentos utilizan palabras vagas como “puede”, “posiblemente”, “más o menos”, y “aproximadamente”.

A veces el texto puede ser interpretado de más de una manera, por lo que no estableció un requisito único y único. Las palabras “cualquiera” y “o” en el requisito son fuertes indicadores que el texto es ambiguo.

  1. Resultados de las pruebas no verificables

Los resultados esperados no son suficientemente descriptos para que un revisor independiente pueda comparar y verificar los resultados reales. El estándar IEEE para documentación de prueba de software, std. 829.1988, la cláusula 6.2.4 (1) establece “… proporcionar el valor exacto (con las tolerancias cuando sea apropiado) para cada salida o característica requerida”. Para los scripts ejecutados, los resultados reales no fueron registrados ni capturados de manera que permitiera a un revisor independiente compararlos con los resultados esperados. Por ejemplo, “OK” se anotó en la columna de resultados reales sin referencia a la captura de pantalla.

  1. Buena práctica de documentación (BPD)

Registros poco claros, a veces los datos que confirman un requisito específico son difíciles de encontrar en la evidencia proporcionada (por ej. Una planilla llena de datos pero no está clara la evidencia), fallas en la corrección de errores documentales.

Se hacen correcciones escritas a mano que cambian el sentido del requisito o el resultado esperado de la prueba, pero no se presenta informe de discrepancia o solicitud de cambio (ej. Cambio de un resultado esperado del indicador “Off” a “On”). En las BPD, se siguen las correcciones de la mano sin documentación adicional solo cuando se trata de un obvio error tipográfico, como letras que faltan o están transpuestas (ej. Corrección “mantenimeinto” a “mantenimiento”)

  1. Pruebas incompletas:

Los scripts de prueba no prueban completa o adecuadamente el requisito asociado.

  1. Requerimientos incompletos:

El análisis del sistema indica que el software tiene funcionalidades que fueron usadas pero NO han sido descriptas en el URS.

Análisis de impacto regulatorio y análisis de riesgo indican la necesidad de requerimientos que no están en el URS.

Un requerimiento implica otro requerimiento, posiblemente complementario, que necesita ser explicitado para asegurar su verificación.

  1. Falta de 1 proceso para resolver desvíos

Los documentos y registros más vulnerables:

  • Especificaciones (incluyendo el URS) las más frecuentes
  • Scripts de testeo
  • Plan de validación
  • Matriz de trazabilidad
  • Resultados de testeos

Menos problemas relacionados a CSV conducen a una inspección exitosa.

Un colega me comentaba sobre la importancia del manejo de los cuadernos del laboratorio de QC, y claro ambos coincidíamos en ello y en el manejo de la integridad de datos en el laboratorio.

Es por eso que hoy quiero referirme de forma breve al uso de los cuadernos del laboratorio o notebooks o simplemente LNBs.

Los LNB en el laboratorio están destinados a ser utilizados para el registro de datos generados durante los preparativos y la ejecución de ensayos, para hacer entradas de registro de actividades o eventos relevantes y como punto de referencia para la localización de datos primarios (crudos).

Datos que, en muchos casos, no se introducen directamente. Los datos deben introducirse en detalles suficientes para la plena comprensión y replicación o reconstrucción de un ensayo.

Se documenta el propósito, las interpretaciones, las ideas, las sugerencias, el resumen del ensayo con referencias a cualquier protocolo, técnicas, fuentes de literatura, otros cuadernos, cálculos y análisis de datos. Las estructuras y fórmulas químicas deben definirse sin ambigüedades.

Para efectuar el registro de datos, debemos considerar:

  • Que todas las inscripciones se hagan en orden cronológico y se escribirán de forma legible con tinta inalterable (NO debe usarse ningún líquido corrector).
  • Que los datos deben introducirse en el momento / día en que se realiza el trabajo.
  • Llenar el libro con páginas numeradas consecutivamente y no dejar ninguna página en blanco.
  • Que las páginas o partes de páginas no utilizadas deben anularse dibujando una línea diagonal a través de la página o parte de la página.
  • Cruzar los errores (dejando el original legible) e insertar la corrección incluyendo el motivo de la corrección. Firma / inicial y fecha la corrección.
  • Incluir la fecha de entrada en cada página y al principio de cada entrada de nuevo día. El nombre del proyecto debe ser ingresado si corresponde.
  • Que los datos originales producidos en papel deben ser permanentemente adjuntados, identificados, firmados y fechados dentro del LNB por el analista. Si los datos son demasiado numerosos / no se ajustan a la página, se deben conservar y hacer referencias cruzadas después de haber sido numerados, fechados y firmados por el analista.
  • Que los datos electrónicos referenciados a un LNB deben mantenerse permanentemente en forma inalterable. Es aconsejable disponer de información sobre el nombre del archivo y un breve resumen del contenido del registro electrónico.
  • Que las inscripciones del LNB deben ser vistas (ver arriba) tan pronto como sea posible (al menos semanalmente) por una persona calificada, que las haya leído y entendido.
  • Mantener los LNB en un armario o cajón cerrado cuando no estén en uso.

En cuanto al archivo de los mismos, los LNB deben completarse y cerrarse de acuerdo a lo indicado en SOP del laboratorio (por ejemplo, dentro de los dos años de su expedición o cuando estén llenos), y después archivarse y microfilmarse (si corresponde) de acuerdo a lo indicado en el procedimiento del laboratorio. Deben ser almacenados y conservados de acuerdo a lo indicado por política de administración de registros del laboratorio.

La calidad de los productos es un objetivo inherente de las compañías farmacéuticas. Es su misión desarrollar y producir productos,  y entregar esos productos a los pacientes de forma segura. Sin embargo seguimos teniendo recalls, clausura de laboratorios, prohibiciones de productos, etc.
Quality by Design (QbD) ha impulsado a la industria a construir controles de calidad al inicio del ciclo de vida de un producto farmacéutico.
La FDA está buscando inputs de la industria sobre las métricas esenciales para el control de calidad para tomar decisiones basadas en el riesgo, quiere medidas objetivas de la performance de los sistemas de calidad del laboratorio, o sea busca ver métricas del producto y del laboratorio, para la comparación de tendencias a lo largo de la industria.

El uso de métricas parecería evidente para los gerentes de calidad y de Compliance, pero son un poco más resistidas por sus otros pares en general.

Podríamos pensar en cuales son los principales objetivos y beneficios del uso de métricas:

  • Eliminar la subjetividad
  • Proporcionar un punto de referencia y visibilidad para la mejora continua
  • Asegurar el entrenamiento paralelo a través de múltiples funciones operativas, incluyendo garantía de calidad, operaciones y producción.

Métricas vs. Datos

Cuando pienso en este tema, recuerdo a E. Goldratt en el “Síndrome del Pajar” donde hace mención a que tenemos muchísimos datos, pero no siempre tenemos la información que necesitamos.

Aquí podríamos decir que tenemos cientos de miles de datos, a menudo desorganizados, inaccesibles e intrascendentes como herramientas de calidad.

Les dejo algunas métricas recomendadas para el laboratorio:

  1. % de Resultados OOS
  2. Tasa de Efectividad de CAPAs
  3. % Rechazo de lotes
  4. % de desvíos
  5. % de reclamos
  6. Capacidad de procesos (Cpk)

Curiosamente, estas métricas identificadas pueden generar luces rojas iniciales, tendencias que nos permiten preguntarnos:

¿Comenzó la desviación con la instalación de nuevos equipos o sistemas?

¿Se ha contratado un nuevo personal o se ha reducido la mano de obra existente?

¿Hay un nuevo gerente?

¿Se han cortado los presupuestos para el mantenimiento del equipo de producción?

También es interesante efectuarse estas u otras preguntas cuando las métricas muestran tendencias de mejora.

Sobre la base de esas respuestas, en el caso de tendencias negativas deberíamos encontrar las causas y generar planes de acción adecuados.

Las respuestas y acciones posteriores basadas en métricas útiles y precisas determinarán la calidad y el cumplimiento de una empresa.

Con el enfoque de la FDA sobre las métricas, la performance y la calidad, la forma en que una empresa recopila y usa métricas también identificará el riesgo de una empresa por fallas de calidad y si estos riesgos merecen mayor control e inspecciones por parte de la FDA.

Les dejo este par de preguntas para pensar:

¿Por qué tan pocas organizaciones integran con éxito las métricas en sus sistemas operativos?

y

¿Por qué seguimos viendo Recalls de productos muy comunes, cierres de plantas, acciones de cumplimiento y escasez de medicamentos?

La semana pasada estuve en un laboratorio y comenzamos a hablar sobre la administración de los documentos y los problemas comunes que solemos tener, ellos me hablaban de correr escritorio tras escritorio para completar el circuito de firmas, la publicación de los documentos y las emisiones de copias controladas para cada sector, a lo cual yo agregaba y muchas veces las pérdidas de las mismas, con sus consecuentes desvíos, etc.

Realmente me hizo acordar a una época cuando trabajaba en un laboratorio donde la administración de los documentos era realmente una tarea ardua.

Bueno, pero afortunadamente en la actualidad hay disponibles sistemas de gestión de documentos o DMS (Document Management System).

Desde cGMPdoc le ofrecemos uno, el cual:

  • Permite administrar todos los documentos generados por la Organización para su control, revisión, publicación, actualización y consulta. Documentos tales como: SOPs, Acuerdos técnicos de Calidad, Protocolos e informes de validación, especificaciones y métodos analíticos, etc.
  • Es parametrizable de acuerdo a los requerimientos de las cGMP, estableciendo circuito de aprobación de los documentos en el sistema, publicación y el acceso de lectura de los usuarios a los documentos vigentes.
  • Permite la emisión de copias controladas y no controladas y el seguimiento de los vencimientos de los documentos. Entre otras funciones.

¿Cuáles son los Beneficios?:

  1. Reducción de costos, reduce aprox. un 85 % el consumo de papel, costo operativo del mantenimiento de impresora, fotocopias, etc.
  2. Incremento de productividad, reduce en un 30 % el tiempo de revisión y aprobación de los documentos
  3. Acceso y ediciones aseguradas, acceso 100 % seguro mediante un esquema de alcances, sólo los usuarios habilitados pueden acceder a la información requerida.
  4. Resguardo de la información, toda la información se resguarda en una única base de datos centralizada.

Si aún administra sus documentos en papel, no dude en consultarnos (info@cgmpdoc.com), podemos ofrecerle una solución a este tema.

Muchas veces escuchamos esta pregunta, ¿Porqué debemos calificar un equipo, un sistema computarizado, una instalación o nuestro personal? Voy a tratar de mostrar el racional.

Por ejemplo frente a un problema, un desvío de manufactura o un resultado OOS, la investigación conduce a la identificación de la causa raíz. Por ejemplo si efectuamos un Ishikawa, identificamos un número de elementos de la manufactura o del sistema del laboratorio, donde la variación en al menos uno de esos elementos podría llevar al desvío.

Estos elementos pueden incluir al equipo, las instalaciones, los servicios, materias primas, procedimientos, performance del personal, etc. Cada uno de esos elementos es revisado, y se van eliminando, hasta que uno (o más) permanece y ese elemento es considerado como la causa raíz.

Un elemento es removido de esta lista una vez que es determinado que no podría haber sido la causa raíz del desvío. Es aquí donde el proceso de calificación se convierte en importante. Una excelente forma de eliminar un elemento de la consideración adicional como una causa raíz de un problema es por medio de la calificación del elemento por adelantado.

Tomemos un equipo, por ejemplo, el IQ asegura que el mismo ha sido instalado dentro de las especificaciones del diseño. El OQ asegura que el equipo opera de acuerdo a las especificaciones de diseño y el URS (especificaciones de requerimiento del Usuario) y finalmente el PQ asegura que el equipo muestra una continua adecuación para sus fines de uso.

El IQ, OQ y PQ son críticos para los sistemas farmacéuticos, biotecnológicos y dispositivos médicos del laboratorio. Las Compañías deben instalar, operar y mantener los equipos utilizados en la elaboración y control de sus productos dentro de especificaciones, asegurando que sus operaciones son confiables y la calidad del resultado o producto es consistente.

Dado que no ha habido variaciones en el equipo desde que se ha calificado, no puede ser la causa raíz de la desviación de manufactura o del resultado OOS del laboratorio. A través del proceso de calificación, este elemento puede ser eliminado de la consideración en la investigación.

Este mismo enfoque puede ser aplicado para la performance del empleado. Al mismo tiempo los empleados que trabajan sobre el proceso que ha generado la desviación han sido entrenados sobre los SOPs pertinentes (o no), tipo de entrenamiento, entrenadores, material del entrenamiento, verificación de la efectividad del mismo, etc.

Cada elemento constituyente es considerado y eliminado de la consideración cuando es determinado que este no ha sido la causa raíz de la desviación. El proceso de calificación del empleado provee una importante forma de eliminar un elemento constituyente por adelantado. Estaba el entrenador calificado? Fueron los empleados calificados?

Esta discusión ha considerado el racional para calificación, resaltando el role que el proceso de calificación juega en las investigaciones de desvíos y análisis de causa raíz. La calificación del empleado prueba ser un tipo de entrenamiento relativamente caro cuando se lo compara con el entrenamiento convencional.

Cómo determina una organización cuáles procedimientos / procesos requieren calificación del empleado, y cuales solo requieren entrenamiento convencional? Esto plantea la cuestión de la criticidad del procedimiento.

Procedimientos complejos y críticos requieren calificación del empleado, requieren un alto nivel de habilidad, alto nivel de seguridad del empleado, o puede resultar en un riesgo de cumplimiento del negocio de la compañía si no es efectuado apropiadamente.

Esto usualmente requiere de un análisis de riesgo.

Si un procedimiento es o no considerado crítico debería guiarse por medio de tres preguntas:

  1. ¿Qué podría salir mal con el proceso asociado?
  2. ¿Cuál es la probabilidad que esto suceda?
  3. ¿Cuál es la severidad de las consecuencias si esto sucede mal?

De acuerdo a las ICH Q9 Gestión de riesgos de calidad, el nivel de esfuerzo, la formalidad y documentación del proceso de GRC debe ser conmensurado con el nivel de riesgo.

En el primer caso, cuando el proceso o procedimiento es crítico es esperado que el personal sea calificado en el mismo, y en los procesos de menor complejidad puede ser requerido un entrenamiento convencional, con evaluación del aprendizaje. Las situaciones intermedias deben ser evaluadas por el management, quién finalmente decidirá el tipo de entrenamiento requerido.

Por supuesto, el criterio y el proceso de decisión para seleccionar el tipo de entrenamiento debe ser incorporado a un procedimiento escrito.

Quiero contarles un caso que me sucedió cuando trabaja en un Laboratorio Multinacional, mientras estábamos llevando adelante la validación de limpieza de una familia de productos legacy (se trataba de 3 suspensiones que tenían un API en común en distintas concentraciones, con distintos colores y sabores).

El API era una sustancia básica insoluble a pH neutro. El método de limpieza para todos los productos consistía de inmersión y agitación del tanque de mezcla con agua (por ejemplo llenar el tanque con agua y agitar durante 30 minutos). El resto de los equipos utilizados (molino de impacto, línea de transferencia y equipo de llenado) eran lavados usando sólo agua y de forma manual.

Un método analítico por HPLC fue desarrollado para cuantificar los residuos de activos de las muestras hisopadas, y los peores casos de ubicación de muestreo por hisopado fueron identificados sobre los equipos de elaboración.

El primer lote de producto fue elaborado y la limpieza fue completada. El equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado.

Los datos del ensayo analítico de validación de limpieza indicaban que no había residuos del API en ninguna de las muestras, sin embargo, aparecían algunos picos NO identificados sobre algunos cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado (algunos de estos picos estaban en niveles significativos).

El segundo lote del producto estaba siendo elaborado en esos momentos, se completó la elaboración y se siguieron los mismos pasos que en el primer lote, no hallándose API, pero si picos no identificados sobre algunos de los cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado.

El management decidió reiniciar la validación de limpieza, usando el “mejor” SOP de limpieza disponible en la planta. Este procedimiento usaba un agente de limpieza alcalino.

Luego de la limpieza del tercer lote, el equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado. Los datos de los ensayos analíticos de la validación de limpieza nuevamente indicaban que no había API presente en las muestras de los hisopos, aunque otros picos no identificados sobre algunas de las muestras del tanque de mezclado fueron nuevamente observados en el cromatograma.

El nuevo procedimiento de limpieza NO fue exitoso en limpiar completamente el equipo de manufactura.

¿Cuáles son los problemas críticos a ser investigados?

  • ¿Por qué estaba sucio el equipo?
  • Los puntos de muestreo que tienen los picos desconocidos fueron consistentes en los 3 lotes. Estos puntos fueron localizados sobre la pared del tanque y la paleta del mezclador.
  • ¿Hubo otras áreas similares en el tanque mezclador que no fueron muestreadas y podrían no haber estado limpias?
  • ¿Efectuó correctamente / consistentemente el personal el procedimiento de limpieza?
  • 3 personas inspeccionaron el equipo y certificaron que estaba limpio. ¿El equipo fue inspeccionado adecuadamente? ¿Estaba seco el equipo cuando fue inspeccionado? ¿Por qué no fue visto el residuo?
  • ¿El SOP de limpieza era técnicamente sólido? Inicialmente se utilizó agua para lavar el equipo y en el último ensayo se utilizó un agente alcalino, ambos fueron NO satisfactorios.
  • ¿Cuál fue la fuente de los picos desconocidos? Las personas del laboratorio no tienen experiencia de haber visto esos picos anteriormente.

Investigación

La investigación requirió el involucramiento de varios grupos, por ejemplo Operadores de MFG, Quality Assurance, personal técnico responsable del procedimiento de limpieza y personal del laboratorio quien desarrolló el método analítico y efectuó el análisis de las muestras de limpieza. Fueron efectuadas entrevistas con estos grupos.

El personal de MFG confirmó que ellos efectuaron la limpieza como esta requerida en el SOP. El tanque de mezclado no requiere el involucramiento humano, dado que todas las etapas están automatizadas. Los equipos asociados que fueron manualmente limpiados no mostraron el pico desconocido. Todo el equipamiento estaba visualmente limpio. El supervisor de MFG verificó que el equipamiento estaba visualmente limpio.

El personal de la unidad de calidad que inspeccionó el equipo además verificó que estaba visualmente limpio y seco.

El personal técnico no tiene experiencia previa con el método de limpieza. El SOP fue establecido hace años y nunca requirió de soporte técnico.

El personal técnico recomendó estudios de laboratorio para evaluar agentes de limpieza alternativos, parámetros de proceso de limpieza y factores relacionados en una forma sistemática.

El personal de laboratorio analítico que desarrolló el método analítico para la validación de limpieza no ha visto estos picos extraños en cromatogramas previos. El personal del laboratorio recomendó que todo componente de las fórmulas sea testeado para determinar si otros componentes estaban asociados con los picos desconocidos.

Discusión

La información obtenida a través de las entrevistas y subsecuentes trabajos experimentales permitió entender el problema y llegar a la solución final. La limpieza fue hecha de acuerdo al SOP y el equipo estaba visualmente limpio. La performance del SOP de limpieza no contribuyó al problema.

El personal técnico condujo estudios de laboratorio usando agentes de limpieza ácidos, neutros y alcalinos. Estos ensayos incluyeron estudios sobre el API, como también sobre los componentes de la formulación completa. El API era un compuesto básico y era el componente primario de la formulación. El agente de limpieza ácido disolvió completamente cualquier residuo del API, mejorando significativamente el proceso de limpieza porque todo residuo insoluble fue eliminado. La limpieza de los otros componentes de la fórmula fue mejor realizada con el agente de limpieza alcalino. Las concentraciones de ambos agentes de limpieza (ácido y alcalino) fueron optimizadas en estudios de laboratorio.

Un nuevo procedimiento de limpieza fue desarrollado, en el cual el equipo de MFG fue inicialmente tratado con un agente de limpieza ácido, la solución de agente de limpieza conteniendo el residuo de API disuelto, fue lavada y descartada. La limpieza con el agente alcalino fue luego llevada a cabo, luego el equipo fue lavado y secado. Este nuevo procedimiento de limpieza fue exitosamente escalado.

El volumen del líquido de limpieza en el tanque fue exactamente especificado para sobrepasar el volumen de producto previamente elaborado. Esto asegura que los agentes de limpieza cubran toda la superficie del tanque en contacto con producto, anteriormente el SOP de limpieza simplemente decía “llene el tanque con agua” lo cual puede haber contribuido a la inadecuada limpieza del tanque de mezclado.

Muestras de todos los ingredientes de la formulación incluyendo el agente de suspensión, colores, sabores, fueron provistos por el laboratorio. Los testeos de todos los componentes usando el procedimiento HPLC para el API, indicó que los componentes de sabor correspondían con los picos desconocidos en los cromatogramas problema.

Estudios efectuados con el grupo de formulación solo con componentes de sabor indicaban que el nuevo procedimiento de limpieza podría limpiar exitosamente los componentes de sabor de la superficie del equipo.

Estudios de laboratorio con ingredientes individuales de la formulación demostraron la dificultad en ver el residuo problema sobre la superficie del equipo. El ingrediente presente fueron aceites hidrofóbicos claros que permanecían sobre la superficie de la pared del tanque o paleta de mezclado pero eran prácticamente invisibles.

Un nuevo procedimiento de examinación del equipo fue desarrollado en el cual las áreas problemas del equipo fueron cuidadosamente examinadas con luz adicional.

Cuáles fueron las CAPAs definidas y que conclusión podemos obtener a partir de esta experiencia. Espero sus comentarios para compartir los míos.

Esta es una manera relativamente simple de clasificar los desvíos de manera inmediata, generalmente esta actividad es realizada por Aseguramiento de Calidad, de forma de poder asignar los recursos de acuerdo a prioridades.

Se basa en una matriz de Impacto sobre la calidad y probabilidad de detección del desvío.

Impacto sobre la Calidad / GMP del desvío

  • Efecto menor en el ensayo de calidad. Desvío GMP menor. Por ejemplo: falta de una firma no crítica.
  • Efecto sobre un ensayo de calidad, desvío GMP
  • Efecto grave sobre un ensayo de calidad, se trata de un desvío GMP serio, por ej. Resultado fuera del rango validado
  • Riesgo al paciente o producto fuera del marco regulado. Desviación GMP crítica. Por ejemplo: Mix Up de producto confirmado. Ausencia de firmas en la carga de un material, en la liberación de una línea o falla en la conciliación.

Probabilidad de detección del desvío

  • El desvío se detectará con certeza, es tan obvio que se detectará cuando se produce, o cerca de la ocurrencia.
  • La desviación probablemente será detectada. Una desviación no necesariamente descubierta inmediatamente, pero normalmente más tarde; Por el operador, en la revisión o análisis de rutina.
  • Existe el riesgo de que no se detecte la desviación. La desviación se descubrirá si usted es observador, pero no necesariamente descubierta en el proceso de revisión o análisis de rutina. La desviación podría ser descubierta mucho más tarde.
  • La desviación probablemente no será detectada. Las formas rutinarias de trabajo no son suficientes para descubrir la desviación. El descubrimiento de la desviación es por casualidad.

planilla-de-evaluacion
Las coordenadas en rojo, implican alto riesgo y por lo tanto el desvío se clasificará como crítico, en el caso de las celdas en amarillo, el riesgo es medio y el desvío recibirá la clasificación de mayor y por último las celdas en verde, corresponden a riesgos bajos y sus desvíos serán menores.

Continuando con el tema, les dejo este flujo de decisiones para poder determinar la criticidad de los desvíos:

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