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La innovación, la mejora continua, los resultados del monitoreo de la performance del proceso y la calidad del producto y el sistema CAPA, conducen al cambio.

Una compañía debe tener un efectivo sistema de gestión del cambio de manera de evaluar, aprobar e implementar los cambios apropiadamente.

El sistema de cambio asegura que la mejora continua es emprendida en tiempo y de manera efectiva y debe asegurar que no habrá consecuencias no esperadas a partir del mismo.

El sistema de gestión del cambio es aplicado en todas las etapas del ciclo de vida del producto: desarrollo farmacéutico, transferencia tecnológica, elaboración comercial, y discontinuación del producto, y debe incluir lo siguiente:

  • Uso de la Gestión de riesgos de calidad para evaluar los cambios propuestos (el nivel de esfuerzo y formalidad de la evaluación debe ser acorde con el nivel de riesgo), ICH Q9,
  • Evaluación del cambio propuesto vs. la autorización regulatoria, incluyendo el espacio de diseño (si fue establecido) y el conocimiento actual del proceso / producto. Si bien de acuerdo a la ICHQ8 trabajar dentro del espacio de diseño no es considerado como cambio, desde el punto de vista de sistemas de calidad farmacéutico, todo cambio debe ser evaluado por medio del sistema de control de cambios de la Compañía,
  • Los cambios propuestos deben ser evaluados por un equipo de expertos en las áreas relevantes (ej. Desarrollo, Manufactura, Calidad, Asuntos Regulatorios, etc.),
  • Luego de la implementación del cambio, debe ser efectuada una evaluación para confirmar que los objetivos del cambio fueron alcanzados y que no hubo impacto perjudicial sobre la calidad del producto.

Espero que les resulte útil estas líneas tomadas de la ICH Q10, relacionada a Sistemas de Calidad Farmacéuticos.

Antes de iniciar el desarrollo de este tema, es interesante pensar en ellas y analizar algunos temas como por ejemplo:

1.¿Cómo se realizan?

Las entrevistas se pueden realizar en persona, por teléfono, o por medio de preguntas y respuestas escritas. Las entrevistas más efectivas se realizan en persona: observar el comportamiento de la persona entrevistada es importante para evaluar la validez de la información obtenida.

2.Identificar el propósito de la entrevista

Revisar todos los materiales de origen, por ejemplo las secciones apropiadas de la ley y los reglamentos, etc.

Revisar el archivo del establecimiento, posibles violaciones, identifique los tipos de personas que espera entrevistar, identifique posibles barreras de comunicación.

Establecer roles, determine si un segundo entrevistador debe acompañarlo y establezca las funciones de cada miembro del equipo.

Reúna los materiales necesarios, qué documentos son necesarios para la entrevista.

Identificar habilidades interpersonales apropiadas requeridas, revise las técnicas de comunicación verbales y no verbales apropiadas para usar en una entrevista. Considere sus propios rasgos como entrevistador y practique habilidades interpersonales adicionales si es necesario.

3.Crear un esquema

Prepare un resumen de las preguntas que debe hacer durante la entrevista. El esquema debe identificar temas y objetivos; Sin embargo, no debe enumerar todas las preguntas específicas que deben hacerse.

Los entrevistadores que usan una lista de preguntas específicas tienden a centrarse en las preguntas y no pueden escuchar las respuestas dadas por el entrevistado. El entrevistador puede dejar de hacer las preguntas de seguimiento adecuadas. La clave es ser flexible y hacer las preguntas necesarias para obtener la historia completa detrás del tema en cuestión.

Para ser un entrevistador eficaz, debe ser capaz de hacer preguntas con eficacia.

Ahora sí, que hacer y que NO hacer:

Ud. Debería:

  • Hacer preguntas usando términos familiares para la persona que está siendo entrevistada.
  • Variar el tono de su voz, el volumen del discurso y la rapidez de las preguntas.
  • Considerar las diferencias regionales y culturales del entrevistado al elegir sus palabras.
  • Pedir aclaración si es necesario, pero evite repetir la información.
  • Saber qué preguntas hacer y cómo evaluar las respuestas.
  • No ser reacio a hacer preguntas difíciles que pueden ser incómodas para el entrevistado.

Sin embargo, usted debe evitar:

  • Desafiar las declaraciones de una persona.
  • Crear demoras excesivamente largas entre hacer preguntas y escribir respuestas.
  • Hacer más de una pregunta a la vez.
  • Hacer preguntas que sólo suscitan respuestas de sí o no.
  • Hacer preguntas principales que sugieren una respuesta.
  • Interrumpir al entrevistado.
  • Utilizar un tono condescendiente.
  • Hablar demasiado.
  • Discutir con el entrevistado.
  • Ser sarcástico.
  • Hacer preguntas complejas.

Espero que les resulte útil.

Determinar el riesgo asociado con cada CPI (Critical Process Input o entrada crítica del proceso)

Cada CPI puede ser correlacionado a 1 o más atributos críticos de calidad (ACC), por lo tanto, el riesgo asociado con cada CPI es el producto de:

  • La severidad de no cumplir el ACC y
  • La probabilidad que la variación inherente en el CPI resultará en esta falla

Cuanto más alta es la criticidad del ACC, más extensivo será el testeo requerido para conjuntamente esta relación.

La probabilidad que la variación inherente en el CPI resultará en esta falla debería además ser posible de estimar en esta etapa en el proceso desde la combinación de información reunida en las etapas previas del ciclo de vida del proceso de validación y cualquier otra fuente viable de información del proceso. Si una cantidad de información significativa es ya conocida, esto puede ser aprovechado para reducir la extensión de los testeos requeridos.

El riesgo asociado con cada CPI es el producto de la S x la P evaluados. El nivel de riesgo será usado para determinar cuánto testeo es requerido y cuando / donde el testeo será efectuado.

Determinar cuánto testeo es requerido

En general, el mayor de los riesgos presentados por medio de la variación en el CPI, es el más extensivo de los testeos de la variabilidad que se necesita hacer. La tabla siguiente ilustra este concepto:

Probabilidad que el CPI impacte el ACC
Baja Alta
Nivel de Severidad del ACC asociado con el CPI Baja Mínimo riesgo para el ACC. Mínimos testeos requeridos. Puede ser posible justificar que no es necesario testear la variación del CPI. Algún grado de testeo es probable que sea requerido para confirmar que el impacto conocido sobre el ACC no causa problemas de calidad en el producto.
Alta Algún grado de testeo es probable que sea requerido para verificar que la variación en el CPI no impacto sobre los ACC. Es requerido un testeo extensivo para confirmar que la variación natural del CPI no impactará la calidad del producto.

El propósito de los testeos es confirmar el impacto de la variación del CPI. Por lo tanto, el equipo debe entender las fuentes de variación inherente de manera de construir un programa de PPQ que testeará adecuadamente esta variación.

Tipo de Input (entrada) Fuentes de variación
Variables ambientales Cambios en la iluminación de fondo pueden impactar significativamente la performance de un sistema de inspección, sin embargo la relación exacta puede ser difícil de cuantificar, por lo tanto un test del sistema puede ser necesario para abarcar todos los escenarios posibles. En algunos casos esto puede llevar a requerir testeos durante operaciones de turnos de día y de noche.

Variaciones estacionales en la calidad del agua de alimentación puede afectar la performance del sistema de agua purificada de una planta, por lo tanto la calificación del sistema de agua debe incluir ensayos estacionales para verificar dichas variaciones.

Materias primas (PKG y químicas) Una típica fuente de variación en las MP es la variación lote a lote de las MP provistas por el proveedor del material. Una estrategia de validación robusta incluirá el testeo la variación intra e inter lote y puede que más de un lote de MP sea incluido en el programa de PPQ (ejemplo 2 activos distintos para la validación de los 3 lotes).
Servicios (electricidad, aire, agua, etc.) Para sistemas que no están equipados con métodos automáticos de eliminación de variación (ej. Power conditioners, PID loops), esto puede ser necesario considerar en la estrategia de validación.
Personal La interacción del personal no es comúnmente testeada durante el PPQ, ellos son normalmente descartados como una variación variable la base de un programa de entrenamiento robusto. Las más grandes excepciones a estos son los ensayos de medios con lainstalación de proceso estéril y la inspección humana de defectos cosméticos y materia particulada, donde el riesgo presentado por la interacción humana es considerado muy alto y por lo tanto esta variable debe ser incluida en los protocolos de testeos. No es una práctica frecuente incluir a cada operador en el PPQ, sin embargo una estrategia típica de PPQ podría incluir testeos a lo largo de un turno de operación.
Upstream / dowstream Equipment El conocimiento del impacto del proceso anterior puede resultar en la necesidad de incluir en el test de validación para evaluar el impacto.

El bracketing puede ser usado en el programa de PPQ, para reducir su duración, por ejemplo ejecutar un programa de PPQ en un depósito de temperatura controlada durante un período de tiempo de alta temperatura (por ejemplo a mitad del verano), podría eliminar la necesidad de efectuar cualquier estudio de calificación en condiciones frías cuando el aire además está funcionando.

En la conclusión de esta etapa en el proceso la estrategia general de testeos del PPQ debería tener desarrollo de cual de todas las entradas críticas del proceso (CPI) incluir que necesitan ser variadas  y la forma en la cual ellos serán variados a lo largo de protocolo de ensayos de PPQ.

Determinación de cuando ejecutar los testeos

Hay típicamente 3 opciones para ejecutar los ensayos del PPQ.

  1. Testeos que ocurren antes de las actividades de producción comercial en un entorno que replica el proceso de elaboración comercial.
  2. Testeos que ocurren durante la producción comercial pero es completado antes de la liberación de cualquier producto comercialmente (Validación prospectiva).
  3. Testeos que ocurren durante la producción comercial y es completada a veces después de la liberación del producto comercial (validación concurrente).

En general los testeos deben ser ejecutados tan pronto como sea posible en el proceso (opción 1), esto minimiza el riesgo de calidad del producto comercial y puede además ser una ventaja para reducir los requerimientos del programa PPQ, sin embargo puede haber restricciones de negocios legítimas que impidan que todas las posibles variaciones en los IPC se están probando antes de la producción comercial.

La decisión en cuanto a si puede ser aceptable efectuar algunos o todos los testeos del PPQ como validación prospectiva durante la producción comercial debe ser basada sobre el riesgo a la calidad del producto. Esto está ilustrado a continuación:

Probabilidad que el CPI impacte el ACC
Baja Alta
Nivel de Severidad del ACC asociado con el CPI Baja Mínimo riesgo para el ACC. Mínimos testeos requeridos. Puede ser considerado para testeo como parte del PPQ de producción comercial. Testeos podría ser efectuado durante la producción comercial dependiendo de circunstancias de mitigación.
Alta Testeos podría ser efectuado durante la producción comercial dependiendo de circunstancias de mitigación. El testeo debe ser efectuado antes de ingresar al PPQ  para aumentar el conocimiento del proceso antes de testeos durante la producción comercial.

Un ejemplo de una situación que puede requerir este tipo de evaluación es lo que sigue:

Cuando desarrollamos la estrategia de PPQ para un proceso de empaque de comprimidos, es sabido que la variación lote a lote en los atributos de los comprimidos (medidas, dureza, etc.) es un CPI para el proceso de empaque de comprimidos, por lo tanto es necesario evaluar el impacto de estos CPI para asegurar que ello no resultará en un nivel inaceptable de defectos de calidad.

El equipo determina que debido a la combinación de la severidad de los posibles defectos de calidad y el conocimiento actual del proceso de la relación entre este CPI y los ACC asociados, será necesario evaluar 3 lotes distintos de comprimidos formulados. Sin embargo, hay legítimas restricciones financieras asociadas asociadas con la producción de 3 lotes completos de comprimidos para testeos en un entorno de desarrollo (ej. Producto que no será adecuado para subsecuente empaque comercial y venta).

Por lo tanto el equipo tiene dos operaciones posibles:

  • Si el riesgo global de la variación del comprimido lote a lote es considerado de medio a bajo (cuando se evalúa por la metodología descripta en esta sección del procedimiento), el equipo puede decidir ejecutar un programa de PPQ de tres lotes prospectivos durante la producción comercial.
  • Si el riesgo es considerado alto (debido a la combinación de una alta severidad y un mínimo conocimiento del proceso) puede ser necesario ejecutar un programa inicial de testeos de desarrollo para aumentar el conocimiento del proceso, luego del cual puede entonces ser adecuado ejecutar un programa de PPQ prospectivo reducido durante la producción comercial.

El uso de la validación concurrente debería ser evitado, sin embargo, puede haber circunstancias atenuantes que justifiquen una estrategia de validación concurrente. Un ejemplo posible de esto podría ser una situación donde el tamaño del lote de producción es muy pequeño y el número inicial de lotes requeridos es mínimo. En este caso puede ser necesario permitir la liberación de cada lote de manera individual antes de completar las actividades enteras del programa de PPQ.

Cualquier justificación para el uso de validación concurrente debe ser claramente documentada en el VMP o en el protocolo de PPQ.

Más adelante veremos los lineamientos sobre como estructurar el plan de muestreos y testeos de un protocolo de validación de proceso concurrente tal que la calidad de cada lote individual sea asegurada antes de la liberación.

Para determinar las entradas críticas del proceso (Critical Process Inputs o CPIs), antes debemos saber que las mismas pueden ser descriptas en 2 categorías principales:

  1. Las entradas internas o del sistema
  2. Las entradas externas

Esto puede representarse en el diagrama siguiente:

Los inputs o entradas críticas del proceso son definidas como cualquier entrada o input al proceso que cuando varía (sea intencional o sin intención) puede tener impacto en un atributo crítico de calidad (ACC). Los CPIs incluyen ambos parámetros de procesos y otras entradas que pueden variar tales como las materias primas, las condiciones ambientales, los operadores del proceso, etc.

El conocimiento sobre cuáles de los inputs del proceso son críticos debería ser conocido a partir de:

  • El diseño del proceso o la documentación de transferencia técnica de un producto
  • La calificación del diseño del equipamiento

Sin embargo, habrá algunos imputs críticos del proceso que serán específicos del lugar elaborador, tales como las condiciones de iluminación, etc.

Ahora veamos algunos ejemplos de entradas del sistema

1.Entradas o Inputs del sistema

Estos son inputs que pueden ser directamente controlados por medio del sistema que está siendo validado. Son típicamente seteos o ajustes mecánicos o parámetros ajustables del equipo como por ejemplo:

  • Ajuste de velocidad
  • Nivel de potencia
  • Ajuste de temperatura
  • Ajuste de distancia

Debido a que estos inputs son controlados por el sistema, la correlación entre el valor de entrada y su efecto sobre el requerimiento de calidad es usualmente bien entendido y cuantificable, veamos un par de ejemplos:

Aumentar la compresión del resorte de una tapadora de frascos, aumentará proporcionalmente el torque aplicado.

El ajuste de un temporizador de dosificación afecta proporcionalmente al volumen entregado.

2. Entradas o inputs externos

Algunos ejemplos de entradas externas están en la tabla siguiente:

Tipo de entrada o Input   Descripción
Variables ambientales Estas incluyen:

·         Temperatura y humedad

·         Luz

La correlación entre estos inputs y los requerimientos de calidad a veces es menos conocida y cuantificable, por ejemplo:

·         Cambios en la iluminación de fondo puede impactar la performance del sistema de inspección, sin embargo la relación exacta puede ser difícil de cuantificar.

·         Las variaciones estacionales en la calidad del agua de alimentación puede afectar la performance del sistema de agua purificada de una planta.

Materias Primas (packaging o químicos) La variación en las MP puede tener un impacto significativo sobre la performance del sistema, por ejemplo fluctuaciones en la dimensión de un foil o film provisto a una máquina formadora de blisters o un foil provisto a una máquina de envolver, puede afectar la calidad del proceso de formación y sellado.

Una forma típica de estas fluctuaciones es la variación lote a lote del material provisto por el proveedor.

Servicios (electricidad, aire, agua, etc.) Esto incluye:

·         Electricidad

·         Agua y vapor

·         Gases (Aire comprimido, Nitrógeno, etc.)

Algunos sistemas están equipados con métodos automáticos de eliminación de la variación en servicios provistos externamente, por ej. Grupos electrógenos, etc.), otros no.

Personal Se refiere a la interacción del personal con el sistema (típicamente operadores, mecánicos, técnicos, etc.).
Equipo agua arriba o aguas abajo La variabilidad en la performance del proceso previo puede tener impacto en el proceso que está siendo validado.

Como se ve en la tabla anterior habrá algún input o entrada cuya criticidad no será inmediatamente aparente.

En estos casos el nivel de riesgo que el INPUT puede afectar sobre uno o más Atributos críticos de calidad debe ser considerado de forma de determinar si es requerido un trabajo de desarrollo para determinar si el input es o no crítico.

Como conclusión de estas notas respecto de esta etapa del proceso de validación una lista de los Inputs del proceso debería estar disponible para su análisis.

La demostración que la mezcla es adecuada, es una expectativa de las GMP. Para formas de dosificación sólidas, como por ejemplo comprimidos y cápsulas, cuantificar la homogeneidad o uniformidad de la mezcla puede ser particularmente desafiante.

Determinar la uniformidad de la mezcla puede incluir el uso de muestreados (caladores), muestreadores de fluidos, métodos espectroscópicos como RAMAN o NIR, en algunos casos puede ser necesario usar datos de cápsulas o comprimidos para demostrar la uniformidad de las mezclas.

El enfoque para la demostración de la adecuación de la mezcla de un producto particular en una instalación dada es determinado por los expertos del producto y el proceso de manufactura.

El enfoque debe estar basado en un fundamento científico y en principios estadísticos, y solo emprendido después de considerar la formulación, el proceso de manufactura, los métodos analíticos y las experiencias con el producto.

Técnicas apropiadas de muestreo de mezclas y productos deben ser desarrolladas para cada producto y tren de manufactura, incluyendo la consideración del método de toma de muestra y su tamaño.

Es posible tener una mezcla uniforme y un lote de comprimidos / cápsulas no uniforme, si la segregación ocurre cuando la mezcla es transferida a la máquina comprimidora o a la llenadora de cápsulas. Por esta razón, adicionalmente al análisis de la mezcla consideraciones deben ser dadas para analizar de una manera sistemática la forma de dosificación desde el proceso de encapsulado o compresión.

Resultado de imagen para imagenes de mezcla de polvo

De manera similar, el muestreo de la mezcla puede mostrar que la misma no es uniforme, pero el muestreo de las formas de dosificación muestran uniformidad, en este caso, métodos estadísticos deben ser usados para demostrar si hay alguna tendencia o problema en el método de muestreo.

Plan de muestreo y los criterios de aceptación para la mezcla de polvos

La determinación del plan de muestreo para una mezcla de polvos dada en un tren de procesamiento, es una consideración muy importante debe ser creada en consulta con expertos que conocen la formulación, el proceso de manufactura, el análisis analítico y la estadística.

Las ubicaciones de las muestras difieren dependiendo de que mezclador es usado.

La evaluación estadística de los datos de la muestra necesita ser considerada para asegurar que la información del ejercicio de muestra es adecuada y soporta los criterios de aceptación y fue hecha con el número correcto de muestra.

El plan de muestreo de la mezcla debe ser diseñado para examinar áreas del mezclador donde pobre mezclado podría ocurrir. Los planes deben además se diseñados para permitir análisis de varianza de componentes para ser efectuado sobre los datos para conocer las fuentes de la variación.

Esto permite el entendimiento si la variabilidad puede ser atribuida a la uniformidad de la mezcla y/o puede deberse a un error de muestreo.

Los planes de muestreo indican la ubicación / posición y el # de muestras a tomar desde cada ubicación. El orden de toma de muestras debe ser registrado, éste puede ser útil para entender los datos.

El resultado de esta etapa es un muestreo detallado y plan de testeos, los criterios de aceptación que pueden ser incluidos en el protocolo u otro documento similar para ejecución. Una vez ejecutado el plan proveerá además datos para permitir el entendimiento de la uniformidad de la mezcla. Herramientas estadísticas están disponibles para cerciorarse ambos el # de réplicas y el # de localizaciones de muestras a lo largo de la mezcladora que deben ser analizados para conducir un análisis válido. Sin embargo, al menos 10 posiciones de muestreo deben ser identificadas en la mezcla y al menos 3 réplicas de muestras desde cada posición / ubicación.

Todas las 3 muestras replicadas tomadas de varias posiciones en el mezclador deben ser evaluadas para efectuar un análisis estadístico válido.

En general, la desviación relativa porcentual (RSD%) resultante de todas las muestras debe ser ≤ 5%, con valores individuales dentro del ± 10% de la media general. Cada el valor promedio para cada ubicación, debe estar dentro del criterio de aceptación especificado (por ej. 95-105 %, declarado en la etiqueta). Sin embargo, otro criterio de aceptación puede ser usado si es justificado.

Si el criterio de aceptación no es cumplido, entonces posteriores análisis estadísticos pueden ser efectuados para un mejor entendimiento de los resultados.

Plan de muestreo y criterio de aceptación para el proceso de la forma de dosis unitaria

Para procesos donde la uniformidad de la mezcla ha sido demostrada o es considerada ser de bajo riesgo esta etapa es opcional.

La evaluación estadística de los datos de muestra colectados necesita ser considerada para asegurar que la información recogida desde el trabajo es adecuada.

Esto significa que el tamaño de las muestras debe ser dirigido por medio de criterios de aceptación requeridos. Este set de datos, conjuntamente con los datos de la uniformidad de la mezcla, ver ítem anterior, proveerá la información necesaria para conocer la uniformidad de contenido del lote.

Durante la corrida de compresión, muestras de 3 comprimidos a intervalos de tiempos especificados de manera que la menos 20 ubicaciones son muestreadas durante la corrida completa (así, de este modo la mínima cantidad de comprimidos testeados en el lote es 60). La evaluación del inicio o fin de los períodos corridos deben ser efectuados antes de esta etapa.

Como es requerido que las muestras sean tomadas de forma sistemática (seleccionando y testeando unidades a intervalos de tiempo iguales a lo largo de la elaboración del lote). Para procesos con alta variabilidad, basada en trabajos previos, un importante tamaño de muestras puede ser necesario. Estas muestras son evaluadas para potencia y peso. Otros esquemas de muestreos pueden ser usados si son estadísticamente justificados.

Para un mejor entendimiento /conocimiento de la uniformidad de la mezcla, la potencia debe ser corregida por el peso.

En general el resultado de RSD% para todas las muestras debe ser ≤ 5%, con valores individuales dentro de ± 10% de la media general. Calcular el valor medio para cada ubicación. Cada promedio de la ubicación debe estar dentro del criterio de aceptación especificado (por ej. 95-105%, de lo declarado en la etiqueta). Sin embargo, otros criterios de aceptación pueden ser usados si son justificados.

Por último es muy importante documentar todos los datos, hallazgos, resultados y conclusiones

La semana pasada estaba dictando un taller sobre formación de Auditores en un laboratorio de la Industria Farmacéutica y discutimos bastante sobre las habilidades que requiere tener un auditor (además obviamente de conocer las normas y disposiciones que regulan la actividad) y se me ocurrió listar en 10 ítems algunos principios que debe tener el auditor para llevar adelante su tarea de la forma más efectiva.

  1. Ser objetivo y racional en todas sus actuaciones. Debe aplicar siempre objetivos éticos y morales en su compromiso y desempeño.
  2. Ser discreto, mantener la confidencialidad.
  3. Cumplir con las normas y disposiciones de seguridad del Laboratorio.
  4. Realizar la auditoría con objetividad y en el lugar donde se realizan las actividades.
  5. Mantener el control de la auditoría, comprobando toda la información personalmente.
  6. Permitir que su entrevistado se exprese.
  7. Debe concentrarse y evitar que su atención se desvíe.
  8. No debe considerarse demasiado bueno como para no aprender de los demás. Cada auditoría es una experiencia nueva.
  9. Debe asegurarse de conocer plenamente los hechos y obtener evidencias objetivas antes de emitir cualquier juicio.
  10. Exponer los hechos ajustándose a la realidad, sin herir susceptibilidades o crear conflictos.

Para los que desarrollan esta actividad, espero que les resulte útil.

He pensado en tomarme unos minutos para hablar sobre este tema, ya que es muy frecuente que discutamos sobre el tema central, la validación de las planillas Excel, pero siempre que tenemos la oportunidad, en talleres, en cursos o simplemente cuando hacemos una evaluación de riesgo para saber como estamos en este tema, surge la pregunta…

¿Cómo administramos las planillas Excel?, ¿Lo hacemos de una forma segura?

Veamos un poco el tema.

Les recuerdo que hemos hablamos de la importancia de determinar el impacto GMP de una planilla Excel (PE), considerando,  si la misma tiene impacto directo sobre la  pureza, seguridad, eficacia, identidad del producto, o la medición o monitoreo de estos atributos, o si el Excel produce datos que serán usados para aceptar o rechazar el producto, o también si los resultados obtenidos del Excel interactúan con otros sistemas que tienen efecto directo sobre la calidad del producto.

También mencionamos la construcción de las planillas y las actividades de validación para asegurar que las mismas, fórmulas, instrucciones, macros, etc., cumplan con las especificaciones y sean seguras.

Pero hoy quiero hacer foco en dos aspectos muy importantes:  la administración de las planillas y el uso apropiado de las mismas.

 

Pero que pasa luego que la planilla ya está validada y el personal del laboratorio está entrenado en su uso?

El responsable de administrar las planillas del laboratorio (usualmente QA), debe proteger las planillas, usualmente asignarles una codificación, podría ser por ejemplo:

PE-NNN vXX

Donde:

PE: acrónimo de Planilla de cálculo Excel

NNNN: número único para cada PE, comenzando por el 001

V: correspondiente a versión

XX: número de

Luego QA registra la información de la PE en un listado o inventario de planillas Excel del laboratorio conteniendo las planillas validadas vigentes.

Desprotege la PE y workbook.

Asegura que cada impresión del worksheet incluye la siguiente información en cada página:

  • Nombre del archivo / nombre del worksheet (hoja) en el encabezado
  • Número de página en el pié de página
  • Estado y fecha de vigencia en el pié de página
  • Ruta donde está la planilla de cálculo Excel en el pié de página
  • Fecha y hora de impresión

Verifica que la información agregada no altera el número de páginas impresas (ajusta de forma necesaria para mantener el número de páginas como está testeada y documentada en los test del usuario de la PE).

Respeta los códigos de color establecidos para la fuente y las celdas.

Setea la PE para ser compartida, de la siguiente manera, accede al ítem menú: Tools>share workbook y chequea el ítem “permitir cambios por más de un usuario al mismo tiempo”.

Protege la PE y el workbook con un password. Ingresa al menú Herramientas / proteger Hoja y hace click, ingresa la contraseña y luego presiona “enter” o click en el botón aceptar. Registra el password (s) en el inventario de planillas validadas vigentes.  Salva el archivo y lo cierra. Coloca la PE validada en la carpeta de la red dedicado para ese propósito y liberada para su uso.

Para efectuar la administración de las Planillas Excel, suelen crearse carpetas para ubicar a las planillas según su status, por ejemplo:

  • Planillas Validadas y vigentes
  • Planillas No vigentes
  • Planillas en modificación / validación
  • Templates o modelos (como por ej. Especificación de diseño, protocolo de validación, etc.)

Los permisos de acceso a tales carpetas son los siguientes:

Posición Validadas/vigentes No vigentes En modificación/validación
Supervisor QC Solo lectura No acceso Copia/borra/modifica
Usuario Solo lectura No acceso No acceso
Personal QA Acceso completo Acceso completo Acceso completo
Adm. IT Backup / recovery Backup / recovery Backup / recovery

Uso de las planillas Excel validadas:

Cada usuario debe verificar que la planilla está disponible en la carpeta de planillas de cálculo Excel vigentes.

Cada impresión de planilla debe incluir los nombres del archivo y planilla, la información del número de página, la fecha y la hora de impresión, el estado de la planilla y la fecha de vigencia.

 

En cuanto al uso de las mismas, quiero que recuerden que dado que las planillas Excel “perse” no cumplen con la parte 11, el uso esperado es abrir la planilla, completar los campos necesarios con datos, generar una impresión, revisarla y firmarla.

No está permitido que los usuarios finales salven la PE de manera de permitir que el archivo sea cargado de la misma forma cada vez que se accede a él.

Cambios a una PE existente, los mismos deben ser efectuados a través del sistema de control de cambios o a través de un log de cambios de la planilla, de manera que las modificaciones sean documentadas y aprobadas antes de ser efectuadas.

Una vez aprobado el cambio, QA efectúa una copia de la planilla existente para que sea efectuada la nueva versión, luego de creada la misma sigue el mismo camino que vimos anteriormente.

La planilla modificada reemplaza a la anterior, la cual es retira a obsoleta.

Espero que les resulte útil.

Es muy probable que ya manejen este tema y no les resultará nuevo este concepto, pero muchas veces siento que oportuno volver a principios básicos para nuestra operación diaria.

En un mundo ideal, cualquier producción podría producir productos perfectos. Podría no ser necesario efectuar el control de calidad dado que cada unidad del lote de un comprimido de 125 mg exactos contiene el 100 % de la droga declarada reproduciendo el diseño original del producto.

Desafortunadamente, en el mundo real de la producción, muchos factores se combinan e interactúan para hacer cada unidad única.

Temperatura, humedad, materiales utilizados, la parametrización de las máquinas, todo puede variar y afectar al producto. Los elementos actuales que salen del proceso de producción pueden ser más delgados, más gruesos, más largos o más cortos, más pesados o más livianos, diferentes de sus dimensiones ideales.

Si cada uno de los ítems producidos podría ser testeado, poco necesaria sería la estadística para control de calidad. Las formas de dosificación individuales que resultan ser insatisfactorias podrían descartarse y sólo los artículos buenos se liberarían para su distribución posterior. Pero en la mayoría de los casos el 100% de muestreo es difícil si no imposible y el gasto probablemente sería prohibitivo tanto para el fabricante como para el consumidor. La variación inevitable de la calidad del producto y las limitaciones económicas hacen necesaria alguna forma de control estadístico de la calidad para cualquier proceso de fabricación.

El desafío es económico tanto para el productor como para el consumidor: para el productor que desea reducir el número de artículos rechazados, para el consumidor que espera recibir únicamente productos que correspondan estrictamente a sus propias especificaciones.

El interés común no solo debería ser el control del proceso de manera de obtener productos de calidad aceptables para el cliente, sino también la optimización del proceso para mejorar continuamente los productos. El uso de las técnicas estadísticas en Control de Calidad y la optimización de métodos es la más eficiente forma para alcanzar estos objetivos.

Conceptos básicos

La primera idea que debemos tener siempre en nuestra mente es: “hay una variación natural en todo”. Un proceso de manufactura está principalmente afectado por el entorno, los materiales, los métodos, las máquinas y también los operadores. Cuando la variación de un proceso es la suma de un gran número de parámetros independientes teniendo individualmente poca influencia en toda la variación, este proceso puede ser descrito por la distribución normal bien conocida caracterizada por la media y la desviación estándar. Los parámetros independientes se llaman causas naturales, aleatorias o inherentes de la variación. La eliminación de cualquiera de estas causas menores es en su mayoría no rentable y a menudo no imposible.

Cuando un proceso de fabricación falla repentinamente, está bajo la influencia de causas de variación aislables o asignables. Por el contrario, estas causas son generalmente exteriores al proceso, fáciles de localizar, fáciles de eliminar y, por tanto, rentables.

Para un proceso de fabricación, el objetivo de importancia principal es distinguir entre las variables aleatorias y las causas de variación asignables. Trabajar sin tener este objetivo siempre como principio sería engañoso. Aún hoy en día, un gran error de juicio a menudo consiste en suponer que cada accidente de proceso o no conformidad se debe a una causa asignable y esto sin tener en cuenta la variación natural del proceso. La consecuencia principal de los sobre seteos de los equipos es por un lado la pérdida de tiempo y por otro lado conducir en el peor de los casos a un aumento artificial de la variación del proceso.

Tomemos el ejemplo de un producto cuya característica durante la producción varía en realidad como la curva de gauss de la figura siguiente.

Si el operador a cargo del proceso toma un ítem individual y mide su característica, existe una probabilidad que esta medición se realice en posición cerca a más 3 sigma. Si este operador es informado acerca de la variación del proceso y no está acostumbrado a alguna estadística básica, configurará la máquina para poner dicho punto en la posición 0 correspondiente al valor objetivo central.

Entonces, la distribución de producción se traduce a la derecha, dando una nueva curva de distribución. En esta situación hay una probabilidad de tomar un ítem que característico está en la posición cerca de menos 3 sigma. Utilizando siempre el mismo razonamiento, los trabajadores pondrán la máquina de nuevo a la meta Valor en posición 0. La nueva distribución de producción corresponderá a otra curva a le izquierda de la inicial.

Con la mejor de las intenciones, desde el ajuste hasta el ajuste, el operador está incrementando la variación natural del proceso. En el peor de los casos puede ser el doble de la inicial.

Por lo que parece una gran necesidad de herramientas estadísticas que permitan, en primer lugar, estudiar y luego controlar la variación del proceso.

Continuando con el artículo anterior sobre análisis de tendencias de atributos de calidad.

Las tendencias manuales deben ser efectuadas usando las cartas de comportamiento del proceso. Así podemos evaluar si un proceso está bajo control estadístico o fuera de control estadístico, además de un análisis visual sobre la capacidad del proceso.

Aplicando ciertas reglas a los patrones en los datos de la carta de comportamiento del proceso ayudará a evaluar si el proceso es estable y está en control. Estas reglas están referenciadas como las Western Electric Pattern Rules (WEP rules). Cuando son aplicadas on time, las violaciones a las reglas específicas pueden proveer una percepción del proceso para ayudar a la toma de CAPAs inmediatas.

Las reglas WEP son las siguientes:

  1. Un punto más allá de la zona A
  2. Secuencia de 9 puntos en C o más allá (de un mismo lado de la línea central)
  3. Secuencia de 6 puntos en ascenso o descenso
  4. Secuencia de 14 puntos alternando arriba y abajo
  5. Secuencia de 3 puntos con 2 en A
  6. Secuencia de 5 puntos con 4 en B o más allá (de un mismo lado de la línea central)
  7. Secuencia de 15 puntos en C (arriba y debajo de la línea central)
  8. Secuencia de 8 puntos fuera de las zonas C

Algunos laboratorios deciden aplicar las reglas resaltadas en letra Bold. Otros utilizan las siguientes 3 reglas:

  • Un resultado fuera del límite de control superior o inferior (regla 1)
  • Dos de cada tres resultados por encima o por debajo del límite de control 2/3 (regla 5)
  • Seis resultados en una fila aumentando o disminuyendo (regla 3).

Un conocimiento amplio del comportamiento del proceso podría ser una justificación para el uso de otras reglas o una reducción de las reglas recomendadas.

Construcción de una gráfica o carta de control

Las cartas consisten de un eje X y un eje Y, donde el eje X representa la secuencia del número de lotes en orden adecuado, por ej. Fecha de manufactura o número de análisis.

El eje Y representa los valores de las muestras testeadas, valores promedios, individuales o rangos.

Hay diferentes cartas de control, pero vamos a mencionar la carta de Xmedia / rango muestra el promedio y el rango de un número de valores dentro del lote, por ejemplo para los datos de uniformidad de contenido.

Si hay solo un valor representando el CQA para un lote, la carta preferida es individual / rango móvil, la cual muestra los valores individuales de cada lote y el movimiento del rango para lotes consecutivos. Por ejemplo este tipo de carta puede ser utilizado para valoración de la sustancia activa de lotes de productos.

Establecimiento de los límites de control para tendencia manual

Los datos para ser usados para calcular los límites de control deben ser los datos más recientes que puedan ser considerados bajo control estadístico. Los datos bajo control estadístico no muestran signos de tendencias para arriba o para abajo o cambios en el nivel promedio, ni cualquier signo de valores extremos o diferencias en la variabilidad entre lotes.

Ingresar todos los datos en una carta de comportamiento de proceso y buscar las violaciones a las reglas WEP puede mostrar si los datos están bajo control. Si un solo valor extremo está presente y por otra parte datos en control, este valor puede ser excluido, siempre que tenga una causa asignable y los límites de control ser calculados a partir de los datos remanentes.

Para el uso de la carta individual / rango móvil y el cálculo de los límites de control, se presume que los datos de los Atributos críticos de calidad están normalmente distribuidos. Si los datos no están normalmente distribuidos, estos límites no son apropiados. Ejemplos de CQAs que están normalmente distribuidos son las valoraciones, el promedio de la uniformidad de contenido y el pH, entre otros. Ejemplos de CQAs que no están normalmente distribuidos incluye productos de degradación y valores de aceptación de la uniformidad del contenido.

Test para normalidad pueden ser encontrados en algunos softwares (Bases estadísticas).

Cuando los datos no están normalmente distribuidos, otros enfoques están disponibles para determinar los límites, por ejemplo: límites basados sobre los percentiles de los datos. Estos enfoques típicamente requieren un largo n° de lotes para calcular los límites. (Bases estadísticas).

Espero que les resulte útil, para aquellos que estén interesados en las fórmulas para calcular los límites de las cartas (Xmedia / rango, Individuales /rango móvil), consúltenos en info@cgmpdoc.com.

Para los interesados en profundizar sobre el tema, les ofrecemos un taller sobre Análisis de tendencia de datos modalidad “In Company”, consúltenos en info@cgmpdoc.com.

 

 

Las claves para la evaluación de un sistema o equipo heredado (Legacy System) son:
  • Comprender los requisitos del proceso que apoya (atributos críticos de calidad, parámetros críticos del proceso, etc.)
  • Entender las estrategias de control de diseño (especificaciones funcionales)
  • Conocer que es lo que actualmente ha sido hecho (historia de calidad)
En la probable ausencia de requisitos formales de proceso, tales requisitos pueden ser reconstruidos a partir de registros de lotes de manufactura, SOPs, informes de desarrollo, etc. La existencia de manuales del proveedor, instrucciones de uso, planos o esquemas de ingeniería pueden proporcionar la capacidad de reconstruir “especificaciones funcionales”.
A partir de estos elementos, podemos confeccionar un análisis de riesgo de calidad y de esta manera calificar el equipo haciendo foco en los aspectos críticos del mismo.
Esta actividad lleva tiempo y recursos, pero reduce el inventario de calificación y mejora nuestro conocimiento sobre los equipos o sistemas existentes.