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Publicadas el 23 de abril de 2018

Disposición 3827/2018

Sustitúyese el Anexo mencionado en el artículo 1° de la Disposición ANMAT N° 3602/18 que aprobó la “Guía de Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos de Uso Humano”.

En un mundo de Manufactura ideal, cualquier producción dará productos perfectos. No sería necesario una estadística de Control de Calidad, porque cada lote que sale de la línea de producción contendrá exactamente el 100 % del principio activo declarado, cada comprimido de 500 mg pesará exactamente 500 mg y con esta producción sin problemas podríamos reproducir el diseño original.

Desafortunadamente, en el mundo real de la manufactura, muchos factores se combinan e interactúan para hacer cada unidad única. Los productos obtenidos pueden ser delgados o gruesos, largos o cortos, pesados o livianos, diferentes de sus dimensiones ideales.

Si todos y cada uno de las unidades producidas fueran testeadas, sería poco necesario el uso de la estadística en Control de Calidad. Aquellas unidades individuales que son halladas insatisfactorias podrían ser descartadas y sólo las unidades buenas podrían ser liberadas para su distribución.

Pero muestrear el 100 % es difícil sino imposible y los gastos podrían ser prohibitivos para elaboradores como para los consumidores. Esto hace que sea necesario disponer de controles estadísticos en el laboratorio de Control de Calidad durante el proceso de elaboración.

El interés común debería no solo controlar el proceso de manera de obtener productos aceptables para ambos, sino además la optimización del proceso, de manera de mejorar continuamente las características de los productos. El uso de las técnicas de control estadístico de Control de Calidad y métodos de optimización es la forma más eficiente para alcanzar este objetivo.

Construir una carta de control es la forma más usual para detectar causas de variación no aleatorias que son fácilmente retiradas. Así el proceso está en un estado de control estadístico, los estudios de capacidad además nos ayudarán a definir si el proceso está cumpliendo con las especificaciones establecidas.

Cuando un proceso es estable en el tiempo y además muestra alta capacidad, no debe perderse la oportunidad de aplicar métodos de optimización para mejorar las características de los productos.

Un análisis multifactorial es usado para resaltar estructuras fundamentales de todos los datos anteriores cuando numerosas variables son afectadas por un gran número de ítems, obviamente, la excelencia no puede ser alcanzada solo por el uso de uno de estos métodos o por medio del enfoque de un sólo disparo, la mejora de calidad es un largo y excitante camino mediante el cual el conocimiento sobre el proceso es construido etapa por etapa, día a día.

Un concepto básico que siempre debemos tener en nuestras mentes:

“Hay una variación actual en todo”.

Un proceso de manufactura es principalmente afectado por el medio ambiente, los materiales, los métodos, las máquinas y además por los operadores. Cuando la variación de un proceso es la suma de un gran número de paramétros independientes que individualmente tienen una pequeña influencia sobre la variación total, este proceso puede ser descrito por medio de la bien conocida distribución normal caracterizada por la media y la desviación estándar.

Esta semana estaba con unos colegas de un Laboratorio, revisando algunos procesos de su sistema de gestión de Calidad y surgió la necesidad desde mi parte de disponer de un procedimiento (SOP) de uno de los procesos, a lo cual ellos accedieron sin ningún tipo de problema, solo que cuando me entregaron la copia, la misma decía “Copia Controlada”, y además no tenía ningún número asignado a la misma.

El proceso que estábamos discutiendo era el de Manejo de los desvíos y su sistema CAPA, pero cuando les dije que tenía algún comentario sobre la copia que me entregaron, de común acuerdo nos tomamos unos minutos para hablar sobre el manejo de copias de los SOPs.

Es usual que encontremos problemas en los laboratorios con el manejo de estos 2 tipos de copias.

Cuando el sistema de administración de documentos es en papel, tenemos los documentos originales que son los SOPs que una vez revisados y aprobados son firmados. Luego se procede a entrenar al personal y finalmente esos SOPs son puestos en vigencia para su uso, conjuntamente con la emisión de una serie de copias de dicho documento original cada una de las cuales tiene un número de identificación. Estas copias son selladas y en dicho sello indica que es una copia controlada, el número de la misma, la fecha y la firma del emisor.

Paralelamente en Aseguramiento de Calidad (administrador de los SOPs) existe un registro de dichas copias donde puede identificarse además a que sector fue destinada cada una.

El objetivo de estas copias controladas es poder darles seguimiento y cuando la versión del SOP que estamos usando es  reemplazada por una nueva, podamos retirar las copias obsoletas y reemplazarlas (si aplica) por la nueva versión, de esa manera controlamos las copias entregadas.

La validez de la copia controlada es la misma que tiene la versión original del SOP.

Ahora que pasa con las copias NO Controladas, y acá quiero aclararles que no se trata de nada descontrolado, lo cual nos da una mala imagen, solo se trata de copias que no deben ser seguidas, no necesitamos saber quien la tiene o la tuvo para reemplazarla por la nueva versión. Es al igual que la copia controlada una copia del original, solamente que solemos darle una vida útil o validez muy corta, en algunos casos 24 hs, en otros 3 días a partir de la fecha de emisión. Sirven para reflejar una situación actual, por ejemplo cuando enfrentamos una inspección y queremos dejar una evidencia de un proceso, o SOP, entregamos una copia no controlada.

La emisión de copias No controladas es usualmente manejado por Aseguramiento de Calidad y la copia tiene un sello indicando que se trata de una copia No controlada, firma y fecha de la emisión y tiene indicado la validez, por ejemplo: esta copia No controlada es válida hasta 3 días posteriores a la fecha de emisión.

Cuando el SOP es actualizado y se genera una nueva versión, no necesitamos recuperar las copias NO controladas, solo las controladas.

Por eso es muy importante a la hora de administrar SOPs en papel, revisar muy bien la emisión de copias controladas, estas deben estar dirigidas a los sectores que realmente las necesitan, sino estaremos haciendo trabajo de más.

Cuando hablamos de sistemas para la administración de SOPs, el concepto es igual, solo que el sistema suele conservar la información de a quienes les damos las copias controladas para su reemplazo y una diferencia que podemos encontrar es en cuanto a la emisión de copias No controladas, las mismas pueden ser efectuadas por los usuarios del sistema, el sistema se encarga de indicar en las copias, que son NO controladas, la fecha de emisión y la validez de días de la misma.

Les dejo un par de artículos, uno relacionado al manejo de formularios, en sistemas en papel, y otro relacionado al uso de sistemas para la administración de documentos, con las enormes ventajas que tiene.

El sistema de gestión de la calidad (SGC) y el manejo de los formularios / plantillas / registros en blanco

DMS (Document Management System)

Espero que les resulte útil.

Las regulaciones GMP presentan un constante desafío para los entrenadores, dar con un programa de entrenamiento innovador y refrescante a partir de esas frías regulaciones no es una tarea fácil, particularmente cuando debemos repetirlo año a año. El agotamiento de las GMP es una condición que debe ser considerada y evitada.

¿Cómo hacer para llegar con nuestros conceptos a un operador que hace años que trabaja en nuestro laboratorio y recibe la misma información año tras año?

Todos los entrenadores GMP tienen formatos de programas preferidos en base al éxito pasado. Por este motivo es que suelen limitarse a “rutinas cómodas” y por lo tanto no pueden explorar una variedad más amplia de opciones de diseño y presentación.

Una definición del verbo “crear” podría ser “producir una nueva construcción a partir de materiales existentes”.

Con un tema básicamente “aburrido” como las Regulaciones GMP, es esencial explorar tantos formatos diferentes (es decir, materiales existentes) como sea posible para evitar caídas en una rutina de entrenamiento GMP.

La investigación nos muestra que la naturaleza del proceso creativo se caracteriza por cuatro fases:

  1. Preparación (donde el “problema” se estudia e investiga activamente),
  2. Incubación (cuando se trabaja en otros proyectos y no se piensa en el “problema”),
  3. Iluminación (cuando se obtiene una idea creativa aparentemente de la nada) y
  4. Ejecución (cuando se transfiere su idea creativa a un programa de capacitación viable).

NO solo es desear la creatividad, se necesita una mente abierta y una conciencia del rango de opciones disponibles para fomentar el clima requerido para que florezca la creatividad.

El cumplimiento de las normas GMP es uno de los elementos más importantes en la fabricación de productos de alta calidad. Los capacitadores en GMP, juegan un rol fundamental en asegurar una producción farmacéutica consistente, segura y efectiva.

Las ideas que pueda obtener, junto con su propia creatividad y experiencia deberían resultar en un programa de capacitación GMP dinámico e interesante.

El sistema de gestión de la calidad (SGC) y el manejo de los formularios / plantillas / registros en blanco

  • El sistema de documentación debe diseñarse para cumplir con los requisitos de BPF y garantizar que los documentos y registros estén controlados efectivamente para mantener su integridad.
  • Los registros en papel deben ser controlados y deben seguir siendo atribuibles, legibles, indelebles / duraderos, contemporáneos, originales y precisos (ALCOA) a lo largo de todo el ciclo de vida de los datos.
  • Los procedimientos que describen las buenas prácticas de documentación y las disposiciones para el control de documentos deberían estar disponibles dentro del SGC. Estos SOPs deben especificar:
    • Cómo se crean, revisan y aprueban para su uso los documentos maestros y procedimientos;
    • La generación, distribución y control de plantillas utilizadas para registrar datos (maestros, registros, etc.);
    • El proceso de generación de copias de trabajo de documentos para uso rutinario, con énfasis específico en asegurar copias de documentos, por ejemplo copias de los formularios en blanco para su uso de manera controlada y trazable.
    • Cómo completar los documentos en papel, especificando cómo se identifican los operadores individuales, los formatos de entrada de datos y las enmiendas a los documentos.
    • Cómo se revisan rutinariamente los documentos completos en cuanto a precisión, autenticidad e integridad;
    • El proceso para archivar, recuperar, conservar, archivar y eliminar registros.
    • Cómo se mantiene la integridad de los datos a lo largo del ciclo de vida de los datos.

¿Por qué es importante el control de los registros?

  • Porque los registros indican:
    • Evidencia de las actividades realizadas y cumplimiento de los requisitos de GMP y las políticas, procedimientos e instrucciones de trabajo de la compañía;
    • Efectividad del SGC farmacéutico;
    • Trazabilidad;
    • Evidencia de los atributos de buena calidad de los medicamentos fabricados y
    • En caso de quejas, su uso para fines de investigación.

La GAMP5 pone particular énfasis en dar lineamientos sobre un enfoque efectivo para compliance y para demostrar que el sistema es adecuado para sus propósitos de uso.

Por tal motivo da lineamientos sobre:

  • Un enfoque completo de ciclo de vida de los sistemas computarizados como parte de un sistema de gestión de calidad, desde la conceptualización del mismo hasta su retiro.
  • Un enfoque de escalado para alcanzar y mantener el cumplimiento GxP direccionado a la novedad, complejidad, riesgo al paciente, calidad del producto y de integridad de datos.
  • Clarificar el rol de la unidad de calidad y e introducir otros roles como Propietario del proceso, Propietario del sistema y SME (Subject Matter Expert).
  • En el entorno GMP, esfuerzos para disponer de claros requerimientos basados en el conocimiento del sistema y de los atributos críticos de calidad del proceso / producto, para facilitar la adopción de un enfoque de Quality by Design.
  • Aprovechar la documentación del proveedor y el conocimiento, si es posible, de forma de evitar duplicarlas de forma innecesaria.
  • Mejorar la eficiencia por medio de promover una interpretación práctica y efectiva de esta guía.
  • Maximizar el uso de documentación desde actividades, tales como desarrollo y commissioning, como evidencia de verificación.
  • La importancia de un seguimiento efectivo para alcanzar y mantener el cumplimiento.
  • Identificar oportunidades para mejorar de procesos y sistemas basados en la revisión periódica, análisis de causa raíz, y CAPA.

La guía intenta actualizarse a un entorno de cambio, además de buscar cumplir con las GxP vigentes y hacer foco en la Gestión de riesgos de Calidad.

 

Es de suma importancia identificar las posibles fuentes de Impurezas Elementales (IE), para luego evaluar los niveles de dichas IE en los productos terminados y compararlos con los PDE (Permitted Daily Exposure) establecidos para cada elemento.

Este análisis debe ser documentado y las medidas de control necesarias deben ser tomadas en el caso que los controles existentes no sean suficientes.

El objetivo es asegurar que las IE Potenciales no excedan los valores permitidos (PDE).

Como fuentes potenciales de IE tenemos:

  • Residuos de IE incorporados en el proceso de síntesis de API / Excipientes, como por ej. catalizadores.
  • IE que puedan estar presentes en APIs / Excipientes.
  • IE que puedan ser aportadas por algún servicio utilizado como por ej. agua.
  • IE que pueda ser aportada por las superficies en contacto con el equipo de elaboración del producto (estudios de compatibilidad).
  • IE aportadas por los materiales de empaque primario (estudios de compatibilidad).

Para efectuar el análisis de identificación puede ser utilizado como herramienta el diagrama de Ishikawa.

El Análisis de Riesgo puede indicar que:

  1. NO hay Impurezas Elementales identificadas
  2. Que hay determinadas IEs  y sus fuentes identificadas

El contenido puede ser determinado por dos formas distintas, por medio de los componentes o por medio del producto terminado (en este caso es requerido al menos 3 análisis de la IE en lotes full scale o 6 en lotes tamaño piloto).

Si el resultado del contenido de la IE en el producto es < 30 % de la PDE, no es necesario tomar acciones adicionales, caso contrario es esperado la toma de acciones adicionales, sobre todo si estamos en valores >100 % de la PDE.

Ejemplos de medidas de control pueden ser: modificaciones de alguna de las etapas del proceso, cambio de material de empaque primario, cambio de material del equipo (por ejemplo si el producto interacciona con el acero inoxidable, identificar un material plástico que no reaccione con el producto, demostrar esto a través de un estudio de compatibilidad de materiales).

PDE: Permitted daily exposure. The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day.

(*) ICH Q3D Elemental Impurities: Guidance for Industry (Septiembre 2015).

 

La semana pasada estaba en un taller sobre Validación de Procesos y el tema que estábamos tratando era como disminuimos la variación natural del proceso, cuando el proceso está bajo control, pero la variación es importante y el CpK no es lo que nos gustaría que fuera. Entre tantos temas, uno de ellos fue la calidad de las materias primas, con lo cual comenzamos a discutir sobre el tema del manejo de proveedores.

En otros artículos del blog hemos hablado al respecto, en este caso quiero reforzar algunos principios de la Gestión de Proveedores, ya que es sumamente importante contar con proveedores que nos entregan materiales que cumplan consistentemente con los requerimientos y que dispongan de sistemas de calidad “in place” y comprendan los principios de las cGMP.

  1. Aprobación del proveedor

La aprobación de un proveedor para determinado insumo puede constar de tres elementos de evaluación: la investigación del proveedor, los resultados de la auditoria y los ensayos efectuados sobre el material.

Para ser aprobado un proveedor debe alcanzar para cada una de los tres elementos la calificación de bueno / satisfactorio o más.

  • Investigación del proveedor, por ejemplo considera la Reputación del proveedor en la industria, si hay experiencia previa con el proveedor en la organización, si dispone de Certificaciones GMP locales, internacionales u otro tipo de certificaciones, etc.
  • Auditoría al proveedor (instalaciones y el sistema de calidad del Proveedor)
  • Ensayos del material, se evalúan los resultados analíticos. Se relevan los últimos 10 ingresos de la mercadería o los ingresos del último año. En función de los resultados se lo califica. En el caso de no contar con un historial de suministro, se debe solicitar al proveedor tres muestras de material de tres lotes diferentes. Estas muestras deben analizarse y usar sus resultados como datos para generar la revisión de resultados requerida.
  1. Base de datos y estados del proveedor

Una lista con información del proveedor, la misma debe ser mantenida actualizada dentro del área de Calidad.

Uno de los campos de la lista, es el estado del proveedor.

A los proveedores se les asignan los siguientes estados: Aprobado, Aprobado con observaciones, en Evaluación o Rechazado.

  • Proveedor Aprobado:

Es aquel que fue sometido a evaluación para proveer un material específico o tipo de suministro y logró resultados satisfactorios.

  • Proveedor Aprobado con observaciones:

Es aquel Proveedor que fue sometido a una evaluación y si bien ha sido aprobado presenta oportunidades de mejora, el mismo debe presentar un plan de acción y demostrar el compromiso para superar los resultados obtenidos en la evaluación.

  • Proveedor en Evaluación:

Es aquel Proveedor que está siendo evaluado por el Laboratorio.

  • Proveedor Rechazado:

Es aquel Proveedor que no ha alcanzado los requerimientos mínimos para ser aprobado. No deben ser colocadas órdenes de compra de dichos materiales a estos proveedores hasta que mejoren su estatus o exista una autorización por parte de Aseguramiento de Calidad previo análisis de riesgo sobre el mismo.

  1. Acuerdo de Calidad (QAA)

Una vez aprobado el proveedor, se confecciona un acuerdo de calidad.

El acuerdo define las responsabilidades para la provisión del material y/o servicio y es firmado por los responsables de ambas partes: proveedor y el Laboratorio.

El acuerdo incluye por ejemplo lo siguiente:

  • Especificación completa, incluyendo métodos de control, para el material o producto.
  • Rótulo del contenedor con detalles de información del rótulo
  • Detalles de peso neto y bruto y números de componentes suministrados
  • Para productos, se debe definir las responsabilidades de suministro y control de materias primas y materiales de empaque.
  • Cualquier condición especial de manipuleo, almacenamiento o transporte.
  • Provisión de un certificado de análisis de aprobación o cumplimiento de cada lote liberado.
  • Provisión de muestras por parte del Proveedor de acuerdo a un plan de muestreo acordado, donde sea requerido por el cliente.
  • Flujo de información en el caso de cualquier suceso que pueda tener un impacto sobre la calidad final de los productos terminados, como mezclas de etiquetas, contaminación, cambios en los procesos, etc.
  • Manejo y respuesta a rechazos y reclamos.
  • Debe prohibir cualquier cambio en el proceso de fabricación, características / calidad de los materiales o especificaciones, a menos que se haya acordado formalmente por escrito con el cliente. Si se efectuaran cambios, se debe establecer un procedimiento de control de cambios con toda la documentación disponible.
  1. Condiciones para la compra

La compra de materiales y productos es una operación de gran importancia e involucra personal con un conocimiento particular y profundo de los Proveedores.

Los materiales y productos deben ser comprados solo a Proveedores Aprobados por el Laboratorio. Siempre que sea posible, el material debe ser comprado al fabricante.

En el caso que para una compra en particular NO exista un proveedor aprobado por Aseguramiento de Calidad, el personal de Compras debe solicitar información sobre el material y el proveedor y enviarla a Aseguramiento de Calidad para su evaluación. Aseguramiento de Calidad podrá Aprobar o Rechazar, por escrito, la compra de ese material a ese proveedor. Este dictamen es valedero sólo para una orden de compra. De surgir nuevas compras de ese material en las mismas condiciones, deben volver a evaluarse por el mismo mecanismo y en un breve lapso aprobar al proveedor para ese material.

Todos los materiales y productos comprados deben tener un pedido de compra.

  1. Monitoreo del Proveedor:

Los Proveedores deben ser monitoreados sobre una base periódica para asegurar que continúan cumpliendo con los estándares del Laboratorio:

  • Análisis de riesgos de calidad del proveedor

De forma anual todos los proveedores del listado son sometidos a un Análisis de Riesgo de Calidad. Dicho análisis revisa todos los aspectos del desempeño del proveedor y es un elemento utilizado para evaluar la performance del proveedor y modificar su estatus.

Deben estar en vigencia procedimientos para evaluar cambios en los procesos del Proveedor, instalaciones, organización y estado de cumplimiento regulatorio, cuando éstos sean reportados.

Aseguramiento de Calidad tiene la autoridad para modificar el estatus a un Proveedor basado en rechazos, historial pobre, resultados de la auditoría insatisfactorios, o estado de cumplimiento regulatorio inaceptable.

Cualquier incumplimiento que modifique alguna de estas dos variables (resultados analíticos y ARC), hace que el proveedor modifique su estado de aprobación. Todo incumplimiento debe ser comunicado al área de compras y a los responsables de áreas técnicas del laboratorio.

Para mantener el estado aprobado un proveedor debe tener resultados analíticos al menos categorizados como satisfactorios y su ARC satisfactorio, unos resultados al menos satisfactorios y un ARC medianamente aceptable, le da al proveedor un estado de aprobado con observaciones y cualquier resultado inferior a los mencionados, ya sea resultados analíticos o en el ARC, le da un estado de rechazado al proveedor.

Conclusión:

El proveedor de un material o el “socio” como suelen algunos llamarlo, debe estar alineado con los objetivos del laboratorio, compartiendo los objetivos y fundamentalmente teniendo una excelente comunicación con el Laboratorio.

La mayoría de nosotros ha escrito alguna vez un SOP, o procedimiento operativo estándar, claro que disponer de un buen SOP no es esfuerzo de una sola vez. Usualmente buscamos identificar al experto en el tema para que sea quien lo redacte y se buscar que otros conocedores sobre dicho proceso lo revisen y aprueben. En este punto, mi consejo es no incluir muchas personas, yo diría que un par de personas que conozcan el proceso y que puedan agregarle valor al proceso de revisión / aprobación y sumarle una persona por el lado de QA (Aseguramiento de Calidad) de manera de mirar el SOP desde el punto de vista documental.

Un SOP que tenemos en uso, debe demostrar su cumplimiento y permitirle a los usuarios demostrar lo que estamos haciendo y porque lo hacemos de ese modo.

Los SOPs deben ser claros, no deben tener consignas ambiguas, que permitan a los distintos operadores efectuar las tareas de diferentes maneras y deben ser revisados periódicamente.

Pero les repito, “no es un esfuerzo de una sola vez”, ya que luego de puesto en vigencia el SOP (aprobado y con el personal que lo usa entrenado), comienza un período de tiempo en el cual los usuarios del SOP van confirmando la operación y con el uso van encontrando mejoras en el mismo, muchas veces corrigiendo parte del proceso, otras definiendo algo que no estaba del todo claro. Por otro lado no olvidemos que los requerimientos, regulatorios, del laboratorio, de clientes van modificándose y eso hace que los SOPs requieran ser ajustados. El mantenimiento del SOP actualizado es una actividad que requiere constante revisión.

Los SOPs son una herramienta de incalculable valor para las operaciones del día, para respaldo frente a las auditorías, no los considere una carga, son una parte fundamental del sistema de calidad del laboratorio.

Les dejo un artículo sobre el tema, haciendo click aquí.

 

La innovación, la mejora continua, los resultados del monitoreo de la performance del proceso y la calidad del producto y el sistema CAPA, conducen al cambio.

Una compañía debe tener un efectivo sistema de gestión del cambio de manera de evaluar, aprobar e implementar los cambios apropiadamente.

El sistema de cambio asegura que la mejora continua es emprendida en tiempo y de manera efectiva y debe asegurar que no habrá consecuencias no esperadas a partir del mismo.

El sistema de gestión del cambio es aplicado en todas las etapas del ciclo de vida del producto: desarrollo farmacéutico, transferencia tecnológica, elaboración comercial, y discontinuación del producto, y debe incluir lo siguiente:

  • Uso de la Gestión de riesgos de calidad para evaluar los cambios propuestos (el nivel de esfuerzo y formalidad de la evaluación debe ser acorde con el nivel de riesgo), ICH Q9,
  • Evaluación del cambio propuesto vs. la autorización regulatoria, incluyendo el espacio de diseño (si fue establecido) y el conocimiento actual del proceso / producto. Si bien de acuerdo a la ICHQ8 trabajar dentro del espacio de diseño no es considerado como cambio, desde el punto de vista de sistemas de calidad farmacéutico, todo cambio debe ser evaluado por medio del sistema de control de cambios de la Compañía,
  • Los cambios propuestos deben ser evaluados por un equipo de expertos en las áreas relevantes (ej. Desarrollo, Manufactura, Calidad, Asuntos Regulatorios, etc.),
  • Luego de la implementación del cambio, debe ser efectuada una evaluación para confirmar que los objetivos del cambio fueron alcanzados y que no hubo impacto perjudicial sobre la calidad del producto.

Espero que les resulte útil estas líneas tomadas de la ICH Q10, relacionada a Sistemas de Calidad Farmacéuticos.