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Para determinar las entradas críticas del proceso (Critical Process Inputs o CPIs), antes debemos saber que las mismas pueden ser descriptas en 2 categorías principales:

  1. Las entradas internas o del sistema
  2. Las entradas externas

Esto puede representarse en el diagrama siguiente:

Los inputs o entradas críticas del proceso son definidas como cualquier entrada o input al proceso que cuando varía (sea intencional o sin intención) puede tener impacto en un atributo crítico de calidad (ACC). Los CPIs incluyen ambos parámetros de procesos y otras entradas que pueden variar tales como las materias primas, las condiciones ambientales, los operadores del proceso, etc.

El conocimiento sobre cuáles de los inputs del proceso son críticos debería ser conocido a partir de:

  • El diseño del proceso o la documentación de transferencia técnica de un producto
  • La calificación del diseño del equipamiento

Sin embargo, habrá algunos imputs críticos del proceso que serán específicos del lugar elaborador, tales como las condiciones de iluminación, etc.

Ahora veamos algunos ejemplos de entradas del sistema

1.Entradas o Inputs del sistema

Estos son inputs que pueden ser directamente controlados por medio del sistema que está siendo validado. Son típicamente seteos o ajustes mecánicos o parámetros ajustables del equipo como por ejemplo:

  • Ajuste de velocidad
  • Nivel de potencia
  • Ajuste de temperatura
  • Ajuste de distancia

Debido a que estos inputs son controlados por el sistema, la correlación entre el valor de entrada y su efecto sobre el requerimiento de calidad es usualmente bien entendido y cuantificable, veamos un par de ejemplos:

Aumentar la compresión del resorte de una tapadora de frascos, aumentará proporcionalmente el torque aplicado.

El ajuste de un temporizador de dosificación afecta proporcionalmente al volumen entregado.

2. Entradas o inputs externos

Algunos ejemplos de entradas externas están en la tabla siguiente:

Tipo de entrada o Input   Descripción
Variables ambientales Estas incluyen:

·         Temperatura y humedad

·         Luz

La correlación entre estos inputs y los requerimientos de calidad a veces es menos conocida y cuantificable, por ejemplo:

·         Cambios en la iluminación de fondo puede impactar la performance del sistema de inspección, sin embargo la relación exacta puede ser difícil de cuantificar.

·         Las variaciones estacionales en la calidad del agua de alimentación puede afectar la performance del sistema de agua purificada de una planta.

Materias Primas (packaging o químicos) La variación en las MP puede tener un impacto significativo sobre la performance del sistema, por ejemplo fluctuaciones en la dimensión de un foil o film provisto a una máquina formadora de blisters o un foil provisto a una máquina de envolver, puede afectar la calidad del proceso de formación y sellado.

Una forma típica de estas fluctuaciones es la variación lote a lote del material provisto por el proveedor.

Servicios (electricidad, aire, agua, etc.) Esto incluye:

·         Electricidad

·         Agua y vapor

·         Gases (Aire comprimido, Nitrógeno, etc.)

Algunos sistemas están equipados con métodos automáticos de eliminación de la variación en servicios provistos externamente, por ej. Grupos electrógenos, etc.), otros no.

Personal Se refiere a la interacción del personal con el sistema (típicamente operadores, mecánicos, técnicos, etc.).
Equipo agua arriba o aguas abajo La variabilidad en la performance del proceso previo puede tener impacto en el proceso que está siendo validado.

Como se ve en la tabla anterior habrá algún input o entrada cuya criticidad no será inmediatamente aparente.

En estos casos el nivel de riesgo que el INPUT puede afectar sobre uno o más Atributos críticos de calidad debe ser considerado de forma de determinar si es requerido un trabajo de desarrollo para determinar si el input es o no crítico.

Como conclusión de estas notas respecto de esta etapa del proceso de validación una lista de los Inputs del proceso debería estar disponible para su análisis.

La demostración que la mezcla es adecuada, es una expectativa de las GMP. Para formas de dosificación sólidas, como por ejemplo comprimidos y cápsulas, cuantificar la homogeneidad o uniformidad de la mezcla puede ser particularmente desafiante.

Determinar la uniformidad de la mezcla puede incluir el uso de muestreados (caladores), muestreadores de fluidos, métodos espectroscópicos como RAMAN o NIR, en algunos casos puede ser necesario usar datos de cápsulas o comprimidos para demostrar la uniformidad de las mezclas.

El enfoque para la demostración de la adecuación de la mezcla de un producto particular en una instalación dada es determinado por los expertos del producto y el proceso de manufactura.

El enfoque debe estar basado en un fundamento científico y en principios estadísticos, y solo emprendido después de considerar la formulación, el proceso de manufactura, los métodos analíticos y las experiencias con el producto.

Técnicas apropiadas de muestreo de mezclas y productos deben ser desarrolladas para cada producto y tren de manufactura, incluyendo la consideración del método de toma de muestra y su tamaño.

Es posible tener una mezcla uniforme y un lote de comprimidos / cápsulas no uniforme, si la segregación ocurre cuando la mezcla es transferida a la máquina comprimidora o a la llenadora de cápsulas. Por esta razón, adicionalmente al análisis de la mezcla consideraciones deben ser dadas para analizar de una manera sistemática la forma de dosificación desde el proceso de encapsulado o compresión.

Resultado de imagen para imagenes de mezcla de polvo

De manera similar, el muestreo de la mezcla puede mostrar que la misma no es uniforme, pero el muestreo de las formas de dosificación muestran uniformidad, en este caso, métodos estadísticos deben ser usados para demostrar si hay alguna tendencia o problema en el método de muestreo.

Plan de muestreo y los criterios de aceptación para la mezcla de polvos

La determinación del plan de muestreo para una mezcla de polvos dada en un tren de procesamiento, es una consideración muy importante debe ser creada en consulta con expertos que conocen la formulación, el proceso de manufactura, el análisis analítico y la estadística.

Las ubicaciones de las muestras difieren dependiendo de que mezclador es usado.

La evaluación estadística de los datos de la muestra necesita ser considerada para asegurar que la información del ejercicio de muestra es adecuada y soporta los criterios de aceptación y fue hecha con el número correcto de muestra.

El plan de muestreo de la mezcla debe ser diseñado para examinar áreas del mezclador donde pobre mezclado podría ocurrir. Los planes deben además se diseñados para permitir análisis de varianza de componentes para ser efectuado sobre los datos para conocer las fuentes de la variación.

Esto permite el entendimiento si la variabilidad puede ser atribuida a la uniformidad de la mezcla y/o puede deberse a un error de muestreo.

Los planes de muestreo indican la ubicación / posición y el # de muestras a tomar desde cada ubicación. El orden de toma de muestras debe ser registrado, éste puede ser útil para entender los datos.

El resultado de esta etapa es un muestreo detallado y plan de testeos, los criterios de aceptación que pueden ser incluidos en el protocolo u otro documento similar para ejecución. Una vez ejecutado el plan proveerá además datos para permitir el entendimiento de la uniformidad de la mezcla. Herramientas estadísticas están disponibles para cerciorarse ambos el # de réplicas y el # de localizaciones de muestras a lo largo de la mezcladora que deben ser analizados para conducir un análisis válido. Sin embargo, al menos 10 posiciones de muestreo deben ser identificadas en la mezcla y al menos 3 réplicas de muestras desde cada posición / ubicación.

Todas las 3 muestras replicadas tomadas de varias posiciones en el mezclador deben ser evaluadas para efectuar un análisis estadístico válido.

En general, la desviación relativa porcentual (RSD%) resultante de todas las muestras debe ser ≤ 5%, con valores individuales dentro del ± 10% de la media general. Cada el valor promedio para cada ubicación, debe estar dentro del criterio de aceptación especificado (por ej. 95-105 %, declarado en la etiqueta). Sin embargo, otro criterio de aceptación puede ser usado si es justificado.

Si el criterio de aceptación no es cumplido, entonces posteriores análisis estadísticos pueden ser efectuados para un mejor entendimiento de los resultados.

Plan de muestreo y criterio de aceptación para el proceso de la forma de dosis unitaria

Para procesos donde la uniformidad de la mezcla ha sido demostrada o es considerada ser de bajo riesgo esta etapa es opcional.

La evaluación estadística de los datos de muestra colectados necesita ser considerada para asegurar que la información recogida desde el trabajo es adecuada.

Esto significa que el tamaño de las muestras debe ser dirigido por medio de criterios de aceptación requeridos. Este set de datos, conjuntamente con los datos de la uniformidad de la mezcla, ver ítem anterior, proveerá la información necesaria para conocer la uniformidad de contenido del lote.

Durante la corrida de compresión, muestras de 3 comprimidos a intervalos de tiempos especificados de manera que la menos 20 ubicaciones son muestreadas durante la corrida completa (así, de este modo la mínima cantidad de comprimidos testeados en el lote es 60). La evaluación del inicio o fin de los períodos corridos deben ser efectuados antes de esta etapa.

Como es requerido que las muestras sean tomadas de forma sistemática (seleccionando y testeando unidades a intervalos de tiempo iguales a lo largo de la elaboración del lote). Para procesos con alta variabilidad, basada en trabajos previos, un importante tamaño de muestras puede ser necesario. Estas muestras son evaluadas para potencia y peso. Otros esquemas de muestreos pueden ser usados si son estadísticamente justificados.

Para un mejor entendimiento /conocimiento de la uniformidad de la mezcla, la potencia debe ser corregida por el peso.

En general el resultado de RSD% para todas las muestras debe ser ≤ 5%, con valores individuales dentro de ± 10% de la media general. Calcular el valor medio para cada ubicación. Cada promedio de la ubicación debe estar dentro del criterio de aceptación especificado (por ej. 95-105%, de lo declarado en la etiqueta). Sin embargo, otros criterios de aceptación pueden ser usados si son justificados.

Por último es muy importante documentar todos los datos, hallazgos, resultados y conclusiones

La semana pasada estaba dictando un taller sobre formación de Auditores en un laboratorio de la Industria Farmacéutica y discutimos bastante sobre las habilidades que requiere tener un auditor (además obviamente de conocer las normas y disposiciones que regulan la actividad) y se me ocurrió listar en 10 ítems algunos principios que debe tener el auditor para llevar adelante su tarea de la forma más efectiva.

  1. Ser objetivo y racional en todas sus actuaciones. Debe aplicar siempre objetivos éticos y morales en su compromiso y desempeño.
  2. Ser discreto, mantener la confidencialidad.
  3. Cumplir con las normas y disposiciones de seguridad del Laboratorio.
  4. Realizar la auditoría con objetividad y en el lugar donde se realizan las actividades.
  5. Mantener el control de la auditoría, comprobando toda la información personalmente.
  6. Permitir que su entrevistado se exprese.
  7. Debe concentrarse y evitar que su atención se desvíe.
  8. No debe considerarse demasiado bueno como para no aprender de los demás. Cada auditoría es una experiencia nueva.
  9. Debe asegurarse de conocer plenamente los hechos y obtener evidencias objetivas antes de emitir cualquier juicio.
  10. Exponer los hechos ajustándose a la realidad, sin herir susceptibilidades o crear conflictos.

Para los que desarrollan esta actividad, espero que les resulte útil.

He pensado en tomarme unos minutos para hablar sobre este tema, ya que es muy frecuente que discutamos sobre el tema central, la validación de las planillas Excel, pero siempre que tenemos la oportunidad, en talleres, en cursos o simplemente cuando hacemos una evaluación de riesgo para saber como estamos en este tema, surge la pregunta…

¿Cómo administramos las planillas Excel?, ¿Lo hacemos de una forma segura?

Veamos un poco el tema.

Les recuerdo que hemos hablamos de la importancia de determinar el impacto GMP de una planilla Excel (PE), considerando,  si la misma tiene impacto directo sobre la  pureza, seguridad, eficacia, identidad del producto, o la medición o monitoreo de estos atributos, o si el Excel produce datos que serán usados para aceptar o rechazar el producto, o también si los resultados obtenidos del Excel interactúan con otros sistemas que tienen efecto directo sobre la calidad del producto.

También mencionamos la construcción de las planillas y las actividades de validación para asegurar que las mismas, fórmulas, instrucciones, macros, etc., cumplan con las especificaciones y sean seguras.

Pero hoy quiero hacer foco en dos aspectos muy importantes:  la administración de las planillas y el uso apropiado de las mismas.

 

Pero que pasa luego que la planilla ya está validada y el personal del laboratorio está entrenado en su uso?

El responsable de administrar las planillas del laboratorio (usualmente QA), debe proteger las planillas, usualmente asignarles una codificación, podría ser por ejemplo:

PE-NNN vXX

Donde:

PE: acrónimo de Planilla de cálculo Excel

NNNN: número único para cada PE, comenzando por el 001

V: correspondiente a versión

XX: número de

Luego QA registra la información de la PE en un listado o inventario de planillas Excel del laboratorio conteniendo las planillas validadas vigentes.

Desprotege la PE y workbook.

Asegura que cada impresión del worksheet incluye la siguiente información en cada página:

  • Nombre del archivo / nombre del worksheet (hoja) en el encabezado
  • Número de página en el pié de página
  • Estado y fecha de vigencia en el pié de página
  • Ruta donde está la planilla de cálculo Excel en el pié de página
  • Fecha y hora de impresión

Verifica que la información agregada no altera el número de páginas impresas (ajusta de forma necesaria para mantener el número de páginas como está testeada y documentada en los test del usuario de la PE).

Respeta los códigos de color establecidos para la fuente y las celdas.

Setea la PE para ser compartida, de la siguiente manera, accede al ítem menú: Tools>share workbook y chequea el ítem “permitir cambios por más de un usuario al mismo tiempo”.

Protege la PE y el workbook con un password. Ingresa al menú Herramientas / proteger Hoja y hace click, ingresa la contraseña y luego presiona “enter” o click en el botón aceptar. Registra el password (s) en el inventario de planillas validadas vigentes.  Salva el archivo y lo cierra. Coloca la PE validada en la carpeta de la red dedicado para ese propósito y liberada para su uso.

Para efectuar la administración de las Planillas Excel, suelen crearse carpetas para ubicar a las planillas según su status, por ejemplo:

  • Planillas Validadas y vigentes
  • Planillas No vigentes
  • Planillas en modificación / validación
  • Templates o modelos (como por ej. Especificación de diseño, protocolo de validación, etc.)

Los permisos de acceso a tales carpetas son los siguientes:

Posición Validadas/vigentes No vigentes En modificación/validación
Supervisor QC Solo lectura No acceso Copia/borra/modifica
Usuario Solo lectura No acceso No acceso
Personal QA Acceso completo Acceso completo Acceso completo
Adm. IT Backup / recovery Backup / recovery Backup / recovery

Uso de las planillas Excel validadas:

Cada usuario debe verificar que la planilla está disponible en la carpeta de planillas de cálculo Excel vigentes.

Cada impresión de planilla debe incluir los nombres del archivo y planilla, la información del número de página, la fecha y la hora de impresión, el estado de la planilla y la fecha de vigencia.

 

En cuanto al uso de las mismas, quiero que recuerden que dado que las planillas Excel “perse” no cumplen con la parte 11, el uso esperado es abrir la planilla, completar los campos necesarios con datos, generar una impresión, revisarla y firmarla.

No está permitido que los usuarios finales salven la PE de manera de permitir que el archivo sea cargado de la misma forma cada vez que se accede a él.

Cambios a una PE existente, los mismos deben ser efectuados a través del sistema de control de cambios o a través de un log de cambios de la planilla, de manera que las modificaciones sean documentadas y aprobadas antes de ser efectuadas.

Una vez aprobado el cambio, QA efectúa una copia de la planilla existente para que sea efectuada la nueva versión, luego de creada la misma sigue el mismo camino que vimos anteriormente.

La planilla modificada reemplaza a la anterior, la cual es retira a obsoleta.

Espero que les resulte útil.

Es muy probable que ya manejen este tema y no les resultará nuevo este concepto, pero muchas veces siento que oportuno volver a principios básicos para nuestra operación diaria.

En un mundo ideal, cualquier producción podría producir productos perfectos. Podría no ser necesario efectuar el control de calidad dado que cada unidad del lote de un comprimido de 125 mg exactos contiene el 100 % de la droga declarada reproduciendo el diseño original del producto.

Desafortunadamente, en el mundo real de la producción, muchos factores se combinan e interactúan para hacer cada unidad única.

Temperatura, humedad, materiales utilizados, la parametrización de las máquinas, todo puede variar y afectar al producto. Los elementos actuales que salen del proceso de producción pueden ser más delgados, más gruesos, más largos o más cortos, más pesados o más livianos, diferentes de sus dimensiones ideales.

Si cada uno de los ítems producidos podría ser testeado, poco necesaria sería la estadística para control de calidad. Las formas de dosificación individuales que resultan ser insatisfactorias podrían descartarse y sólo los artículos buenos se liberarían para su distribución posterior. Pero en la mayoría de los casos el 100% de muestreo es difícil si no imposible y el gasto probablemente sería prohibitivo tanto para el fabricante como para el consumidor. La variación inevitable de la calidad del producto y las limitaciones económicas hacen necesaria alguna forma de control estadístico de la calidad para cualquier proceso de fabricación.

El desafío es económico tanto para el productor como para el consumidor: para el productor que desea reducir el número de artículos rechazados, para el consumidor que espera recibir únicamente productos que correspondan estrictamente a sus propias especificaciones.

El interés común no solo debería ser el control del proceso de manera de obtener productos de calidad aceptables para el cliente, sino también la optimización del proceso para mejorar continuamente los productos. El uso de las técnicas estadísticas en Control de Calidad y la optimización de métodos es la más eficiente forma para alcanzar estos objetivos.

Conceptos básicos

La primera idea que debemos tener siempre en nuestra mente es: “hay una variación natural en todo”. Un proceso de manufactura está principalmente afectado por el entorno, los materiales, los métodos, las máquinas y también los operadores. Cuando la variación de un proceso es la suma de un gran número de parámetros independientes teniendo individualmente poca influencia en toda la variación, este proceso puede ser descrito por la distribución normal bien conocida caracterizada por la media y la desviación estándar. Los parámetros independientes se llaman causas naturales, aleatorias o inherentes de la variación. La eliminación de cualquiera de estas causas menores es en su mayoría no rentable y a menudo no imposible.

Cuando un proceso de fabricación falla repentinamente, está bajo la influencia de causas de variación aislables o asignables. Por el contrario, estas causas son generalmente exteriores al proceso, fáciles de localizar, fáciles de eliminar y, por tanto, rentables.

Para un proceso de fabricación, el objetivo de importancia principal es distinguir entre las variables aleatorias y las causas de variación asignables. Trabajar sin tener este objetivo siempre como principio sería engañoso. Aún hoy en día, un gran error de juicio a menudo consiste en suponer que cada accidente de proceso o no conformidad se debe a una causa asignable y esto sin tener en cuenta la variación natural del proceso. La consecuencia principal de los sobre seteos de los equipos es por un lado la pérdida de tiempo y por otro lado conducir en el peor de los casos a un aumento artificial de la variación del proceso.

Tomemos el ejemplo de un producto cuya característica durante la producción varía en realidad como la curva de gauss de la figura siguiente.

Si el operador a cargo del proceso toma un ítem individual y mide su característica, existe una probabilidad que esta medición se realice en posición cerca a más 3 sigma. Si este operador es informado acerca de la variación del proceso y no está acostumbrado a alguna estadística básica, configurará la máquina para poner dicho punto en la posición 0 correspondiente al valor objetivo central.

Entonces, la distribución de producción se traduce a la derecha, dando una nueva curva de distribución. En esta situación hay una probabilidad de tomar un ítem que característico está en la posición cerca de menos 3 sigma. Utilizando siempre el mismo razonamiento, los trabajadores pondrán la máquina de nuevo a la meta Valor en posición 0. La nueva distribución de producción corresponderá a otra curva a le izquierda de la inicial.

Con la mejor de las intenciones, desde el ajuste hasta el ajuste, el operador está incrementando la variación natural del proceso. En el peor de los casos puede ser el doble de la inicial.

Por lo que parece una gran necesidad de herramientas estadísticas que permitan, en primer lugar, estudiar y luego controlar la variación del proceso.

Continuando con el artículo anterior sobre análisis de tendencias de atributos de calidad.

Las tendencias manuales deben ser efectuadas usando las cartas de comportamiento del proceso. Así podemos evaluar si un proceso está bajo control estadístico o fuera de control estadístico, además de un análisis visual sobre la capacidad del proceso.

Aplicando ciertas reglas a los patrones en los datos de la carta de comportamiento del proceso ayudará a evaluar si el proceso es estable y está en control. Estas reglas están referenciadas como las Western Electric Pattern Rules (WEP rules). Cuando son aplicadas on time, las violaciones a las reglas específicas pueden proveer una percepción del proceso para ayudar a la toma de CAPAs inmediatas.

Las reglas WEP son las siguientes:

  1. Un punto más allá de la zona A
  2. Secuencia de 9 puntos en C o más allá (de un mismo lado de la línea central)
  3. Secuencia de 6 puntos en ascenso o descenso
  4. Secuencia de 14 puntos alternando arriba y abajo
  5. Secuencia de 3 puntos con 2 en A
  6. Secuencia de 5 puntos con 4 en B o más allá (de un mismo lado de la línea central)
  7. Secuencia de 15 puntos en C (arriba y debajo de la línea central)
  8. Secuencia de 8 puntos fuera de las zonas C

Algunos laboratorios deciden aplicar las reglas resaltadas en letra Bold. Otros utilizan las siguientes 3 reglas:

  • Un resultado fuera del límite de control superior o inferior (regla 1)
  • Dos de cada tres resultados por encima o por debajo del límite de control 2/3 (regla 5)
  • Seis resultados en una fila aumentando o disminuyendo (regla 3).

Un conocimiento amplio del comportamiento del proceso podría ser una justificación para el uso de otras reglas o una reducción de las reglas recomendadas.

Construcción de una gráfica o carta de control

Las cartas consisten de un eje X y un eje Y, donde el eje X representa la secuencia del número de lotes en orden adecuado, por ej. Fecha de manufactura o número de análisis.

El eje Y representa los valores de las muestras testeadas, valores promedios, individuales o rangos.

Hay diferentes cartas de control, pero vamos a mencionar la carta de Xmedia / rango muestra el promedio y el rango de un número de valores dentro del lote, por ejemplo para los datos de uniformidad de contenido.

Si hay solo un valor representando el CQA para un lote, la carta preferida es individual / rango móvil, la cual muestra los valores individuales de cada lote y el movimiento del rango para lotes consecutivos. Por ejemplo este tipo de carta puede ser utilizado para valoración de la sustancia activa de lotes de productos.

Establecimiento de los límites de control para tendencia manual

Los datos para ser usados para calcular los límites de control deben ser los datos más recientes que puedan ser considerados bajo control estadístico. Los datos bajo control estadístico no muestran signos de tendencias para arriba o para abajo o cambios en el nivel promedio, ni cualquier signo de valores extremos o diferencias en la variabilidad entre lotes.

Ingresar todos los datos en una carta de comportamiento de proceso y buscar las violaciones a las reglas WEP puede mostrar si los datos están bajo control. Si un solo valor extremo está presente y por otra parte datos en control, este valor puede ser excluido, siempre que tenga una causa asignable y los límites de control ser calculados a partir de los datos remanentes.

Para el uso de la carta individual / rango móvil y el cálculo de los límites de control, se presume que los datos de los Atributos críticos de calidad están normalmente distribuidos. Si los datos no están normalmente distribuidos, estos límites no son apropiados. Ejemplos de CQAs que están normalmente distribuidos son las valoraciones, el promedio de la uniformidad de contenido y el pH, entre otros. Ejemplos de CQAs que no están normalmente distribuidos incluye productos de degradación y valores de aceptación de la uniformidad del contenido.

Test para normalidad pueden ser encontrados en algunos softwares (Bases estadísticas).

Cuando los datos no están normalmente distribuidos, otros enfoques están disponibles para determinar los límites, por ejemplo: límites basados sobre los percentiles de los datos. Estos enfoques típicamente requieren un largo n° de lotes para calcular los límites. (Bases estadísticas).

Espero que les resulte útil, para aquellos que estén interesados en las fórmulas para calcular los límites de las cartas (Xmedia / rango, Individuales /rango móvil), consúltenos en info@cgmpdoc.com.

Para los interesados en profundizar sobre el tema, les ofrecemos un taller sobre Análisis de tendencia de datos modalidad “In Company”, consúltenos en info@cgmpdoc.com.

 

 

Las claves para la evaluación de un sistema o equipo heredado (Legacy System) son:
  • Comprender los requisitos del proceso que apoya (atributos críticos de calidad, parámetros críticos del proceso, etc.)
  • Entender las estrategias de control de diseño (especificaciones funcionales)
  • Conocer que es lo que actualmente ha sido hecho (historia de calidad)
En la probable ausencia de requisitos formales de proceso, tales requisitos pueden ser reconstruidos a partir de registros de lotes de manufactura, SOPs, informes de desarrollo, etc. La existencia de manuales del proveedor, instrucciones de uso, planos o esquemas de ingeniería pueden proporcionar la capacidad de reconstruir “especificaciones funcionales”.
A partir de estos elementos, podemos confeccionar un análisis de riesgo de calidad y de esta manera calificar el equipo haciendo foco en los aspectos críticos del mismo.
Esta actividad lleva tiempo y recursos, pero reduce el inventario de calificación y mejora nuestro conocimiento sobre los equipos o sistemas existentes.

En este artículo quiero mencionarles algunos problemas en la validación de los sistemas computarizados que es muy probable verlos una y otra vez.

Nuestro objetivo es que al abordar estos desafíos de validación, si Ud. los considera se ahorrará tiempo, dinero y dolores de cabeza.

Pero mencionemos algunos de ellos:

  1. Falta de información

Algunos documentos o registros omiten información fundamental o contenido que debería haber sido incluido.

  1. Inconsistencia

Algunos documentos contienen ciertas declaraciones inconsistentes con otras declaraciones acerca del mismo tema, en el mismo o en otro documento del paquete de validación.

  1. Falta de detalles necesarios

Esta deficiencia se aplica principalmente a los documentos de requerimientos. Los requerimientos del paquete de validación no describen adecuadamente las características de los datos, las interacciones de los usuarios con los procesos de negocio o los procesos claves internos del software.

A veces los requerimientos son compuestos, no son únicos, por ejemplo una declaración estipula 2 o más características del sistema. Esta deficiencia o falla frecuentemente trae aparejado problemas de trazabilidad.

También podes mencionar la falta de criterios de aceptación.

  1. Trazabilidad:

La matriz de trazabilidad está incompleta. Los detalles de los requisitos no se numeran explícitamente y se relacionan a las etapas de prueba asociadas

  1. Vaga redacción o texto ambiguo

Los documentos usan generalidades tales como “de acuerdo con un procedimiento aprobado” o “requisitos reglamentarios aplicables” o “todos los GxP y procesos de negocio asociados”. Además, los documentos utilizan palabras vagas como “puede”, “posiblemente”, “más o menos”, y “aproximadamente”.

A veces el texto puede ser interpretado de más de una manera, por lo que no estableció un requisito único y único. Las palabras “cualquiera” y “o” en el requisito son fuertes indicadores que el texto es ambiguo.

  1. Resultados de las pruebas no verificables

Los resultados esperados no son suficientemente descriptos para que un revisor independiente pueda comparar y verificar los resultados reales. El estándar IEEE para documentación de prueba de software, std. 829.1988, la cláusula 6.2.4 (1) establece “… proporcionar el valor exacto (con las tolerancias cuando sea apropiado) para cada salida o característica requerida”. Para los scripts ejecutados, los resultados reales no fueron registrados ni capturados de manera que permitiera a un revisor independiente compararlos con los resultados esperados. Por ejemplo, “OK” se anotó en la columna de resultados reales sin referencia a la captura de pantalla.

  1. Buena práctica de documentación (BPD)

Registros poco claros, a veces los datos que confirman un requisito específico son difíciles de encontrar en la evidencia proporcionada (por ej. Una planilla llena de datos pero no está clara la evidencia), fallas en la corrección de errores documentales.

Se hacen correcciones escritas a mano que cambian el sentido del requisito o el resultado esperado de la prueba, pero no se presenta informe de discrepancia o solicitud de cambio (ej. Cambio de un resultado esperado del indicador “Off” a “On”). En las BPD, se siguen las correcciones de la mano sin documentación adicional solo cuando se trata de un obvio error tipográfico, como letras que faltan o están transpuestas (ej. Corrección “mantenimeinto” a “mantenimiento”)

  1. Pruebas incompletas:

Los scripts de prueba no prueban completa o adecuadamente el requisito asociado.

  1. Requerimientos incompletos:

El análisis del sistema indica que el software tiene funcionalidades que fueron usadas pero NO han sido descriptas en el URS.

Análisis de impacto regulatorio y análisis de riesgo indican la necesidad de requerimientos que no están en el URS.

Un requerimiento implica otro requerimiento, posiblemente complementario, que necesita ser explicitado para asegurar su verificación.

  1. Falta de 1 proceso para resolver desvíos

Los documentos y registros más vulnerables:

  • Especificaciones (incluyendo el URS) las más frecuentes
  • Scripts de testeo
  • Plan de validación
  • Matriz de trazabilidad
  • Resultados de testeos

Menos problemas relacionados a CSV conducen a una inspección exitosa.

Un colega me comentaba sobre la importancia del manejo de los cuadernos del laboratorio de QC, y claro ambos coincidíamos en ello y en el manejo de la integridad de datos en el laboratorio.

Es por eso que hoy quiero referirme de forma breve al uso de los cuadernos del laboratorio o notebooks o simplemente LNBs.

Los LNB en el laboratorio están destinados a ser utilizados para el registro de datos generados durante los preparativos y la ejecución de ensayos, para hacer entradas de registro de actividades o eventos relevantes y como punto de referencia para la localización de datos primarios (crudos).

Datos que, en muchos casos, no se introducen directamente. Los datos deben introducirse en detalles suficientes para la plena comprensión y replicación o reconstrucción de un ensayo.

Se documenta el propósito, las interpretaciones, las ideas, las sugerencias, el resumen del ensayo con referencias a cualquier protocolo, técnicas, fuentes de literatura, otros cuadernos, cálculos y análisis de datos. Las estructuras y fórmulas químicas deben definirse sin ambigüedades.

Para efectuar el registro de datos, debemos considerar:

  • Que todas las inscripciones se hagan en orden cronológico y se escribirán de forma legible con tinta inalterable (NO debe usarse ningún líquido corrector).
  • Que los datos deben introducirse en el momento / día en que se realiza el trabajo.
  • Llenar el libro con páginas numeradas consecutivamente y no dejar ninguna página en blanco.
  • Que las páginas o partes de páginas no utilizadas deben anularse dibujando una línea diagonal a través de la página o parte de la página.
  • Cruzar los errores (dejando el original legible) e insertar la corrección incluyendo el motivo de la corrección. Firma / inicial y fecha la corrección.
  • Incluir la fecha de entrada en cada página y al principio de cada entrada de nuevo día. El nombre del proyecto debe ser ingresado si corresponde.
  • Que los datos originales producidos en papel deben ser permanentemente adjuntados, identificados, firmados y fechados dentro del LNB por el analista. Si los datos son demasiado numerosos / no se ajustan a la página, se deben conservar y hacer referencias cruzadas después de haber sido numerados, fechados y firmados por el analista.
  • Que los datos electrónicos referenciados a un LNB deben mantenerse permanentemente en forma inalterable. Es aconsejable disponer de información sobre el nombre del archivo y un breve resumen del contenido del registro electrónico.
  • Que las inscripciones del LNB deben ser vistas (ver arriba) tan pronto como sea posible (al menos semanalmente) por una persona calificada, que las haya leído y entendido.
  • Mantener los LNB en un armario o cajón cerrado cuando no estén en uso.

En cuanto al archivo de los mismos, los LNB deben completarse y cerrarse de acuerdo a lo indicado en SOP del laboratorio (por ejemplo, dentro de los dos años de su expedición o cuando estén llenos), y después archivarse y microfilmarse (si corresponde) de acuerdo a lo indicado en el procedimiento del laboratorio. Deben ser almacenados y conservados de acuerdo a lo indicado por política de administración de registros del laboratorio.

La calidad de los productos es un objetivo inherente de las compañías farmacéuticas. Es su misión desarrollar y producir productos,  y entregar esos productos a los pacientes de forma segura. Sin embargo seguimos teniendo recalls, clausura de laboratorios, prohibiciones de productos, etc.
Quality by Design (QbD) ha impulsado a la industria a construir controles de calidad al inicio del ciclo de vida de un producto farmacéutico.
La FDA está buscando inputs de la industria sobre las métricas esenciales para el control de calidad para tomar decisiones basadas en el riesgo, quiere medidas objetivas de la performance de los sistemas de calidad del laboratorio, o sea busca ver métricas del producto y del laboratorio, para la comparación de tendencias a lo largo de la industria.

El uso de métricas parecería evidente para los gerentes de calidad y de Compliance, pero son un poco más resistidas por sus otros pares en general.

Podríamos pensar en cuales son los principales objetivos y beneficios del uso de métricas:

  • Eliminar la subjetividad
  • Proporcionar un punto de referencia y visibilidad para la mejora continua
  • Asegurar el entrenamiento paralelo a través de múltiples funciones operativas, incluyendo garantía de calidad, operaciones y producción.

Métricas vs. Datos

Cuando pienso en este tema, recuerdo a E. Goldratt en el “Síndrome del Pajar” donde hace mención a que tenemos muchísimos datos, pero no siempre tenemos la información que necesitamos.

Aquí podríamos decir que tenemos cientos de miles de datos, a menudo desorganizados, inaccesibles e intrascendentes como herramientas de calidad.

Les dejo algunas métricas recomendadas para el laboratorio:

  1. % de Resultados OOS
  2. Tasa de Efectividad de CAPAs
  3. % Rechazo de lotes
  4. % de desvíos
  5. % de reclamos
  6. Capacidad de procesos (Cpk)

Curiosamente, estas métricas identificadas pueden generar luces rojas iniciales, tendencias que nos permiten preguntarnos:

¿Comenzó la desviación con la instalación de nuevos equipos o sistemas?

¿Se ha contratado un nuevo personal o se ha reducido la mano de obra existente?

¿Hay un nuevo gerente?

¿Se han cortado los presupuestos para el mantenimiento del equipo de producción?

También es interesante efectuarse estas u otras preguntas cuando las métricas muestran tendencias de mejora.

Sobre la base de esas respuestas, en el caso de tendencias negativas deberíamos encontrar las causas y generar planes de acción adecuados.

Las respuestas y acciones posteriores basadas en métricas útiles y precisas determinarán la calidad y el cumplimiento de una empresa.

Con el enfoque de la FDA sobre las métricas, la performance y la calidad, la forma en que una empresa recopila y usa métricas también identificará el riesgo de una empresa por fallas de calidad y si estos riesgos merecen mayor control e inspecciones por parte de la FDA.

Les dejo este par de preguntas para pensar:

¿Por qué tan pocas organizaciones integran con éxito las métricas en sus sistemas operativos?

y

¿Por qué seguimos viendo Recalls de productos muy comunes, cierres de plantas, acciones de cumplimiento y escasez de medicamentos?