Archivo del February, 2016

Este artículo tiene por objetivo adoptar los requisitos de la nueva guía de la EMA (European Medicines Agency) para determinar los límites de exposición de salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes productos medicinales en instalaciones compartidas

validacion de limpieza

  1. Criterios de aceptación para los residuos

La justificación científica para la determinación del ACQ para una limpieza se basa en la premisa de que la dosis diaria máxima de un producto no debe contener un nivel de residuos del producto anterior que pueda causar cualquier efecto adverso (farmacológico o toxicológico) si un individuo se expone a esa dosis todos los días durante toda la vida.

ACQ = (PDE) x (tamaño más pequeño del lote de producto siguiente)/(MDD del producto siguiente)

Donde:

ACQ (Acceptable Carryover Quantity): La máxima cantidad permitida de una sustancia monitoreada que puede ser arrastrada en el siguiente lote a elaborar.

PDE (Permitted Daily Exposure): una dosis de una sustancia específica que es improbable que cause un efecto adverso si un individuo es expuesto a esa dosis o menores dosis cada día durante toda su vida.

MDD (Maximun Daily Dose): la dosis máxima de una sustancia activa típicamente administrada a un paciente en un período de 24 hs.

  • Datos para la PDE,

La fuente de la PDE se basará en todos los datos farmacológicos y toxicológicos disponibles, incluyendo tanto los datos clínicos y no clínicos.

La PDE debería ser revisada de forma rutinaria con una frecuencia no mayor a 5 años. Si la PDE cambiara como parte de esta revisión, el proceso de cleaning validation debe ser revisado y documentado a través de un control de cambio.

  • Límites de aceptación para un equipo dedicado

La limpieza entre lotes de la misma etapa para el mismo producto (por ejemplo, varias granulaciones de un lote que luego se mezclan para su compresión) normalmente no es requerida, a menos que haya evidencia desde Desarrollo o Transferencia de Tecnología de cualquier problema (por ejemplo, degradación).

Una limpieza simple entre lotes durante una campaña de producción debe considerarse siempre que sea posible.

En ambos casos, deben ser establecidos límites de tiempo entre las limpiezas.

Donde la limpieza se lleva a cabo en un equipo dedicado, el mínimo criterio de aceptación es que el equipo esté visiblemente limpio.

Cuando se requieren fabricar lotes del mismo producto pero con diferentes dosis de API por lote, la dosis más baja debe producirse primero (menor a mayor). Esto es particularmente importante en la producción de formulaciones líquidas.

  1. Determinación de los niveles de residuo

La superficie de muestreo (Prueba de hisopado) proporciona datos cuantitativos para los residuos de una superficie dada. Resultados de las pruebas de hisopo individual de diferentes partes del equipo dan lugar al residuo total medido (MC = Measure Carryover) para la comparación con el ACQ calculado para el cambio de producto.

El MC debe ser menor que el ACQ.

Los resultados de las pruebas Hisopo deben ser corregidos por el factor de recuperación determinado previamente.

  • cantidad permitida para cada Hisopo

Partiendo del supuesto de una distribución uniforme del producto remanente en el equipo, es posible calcular la cantidad de producto que se obtendría por cada hisopo si la cantidad remanente es igual al ACQ.

Cantidad permitida por hisopo = ACQ x Superficie muestreada (por hisopo)/ Superficie total del tren de equipos

Si todos los resultados de hisopado están por debajo de esta cantidad permitida entonces el MC será menor que el ACQ y el equipo está limpio.

Cuando uno o más resultados de hisopado individuales son mayores que esta cantidad es entonces necesario calcular la MC para demostrar la limpieza. Es permisible para hisopos individuales resultados mayores que la cantidad permitida siempre y cuando el MC sea menor que el ACQ.

Es recomendable como una buena práctica que ningún hisopo individuo debe ser mayor que 10 veces la cantidad permitida para cada hisopo (para cubrir la incertidumbre en la toma de muestras y la determinación de arrastre), sin embargo, si se supera este valor x10, una investigación y evaluación debería llevarse a cabo .

  • MC

La cantidad de residuos se calcula sumando los resultados de hisopados individuales multiplicado por el área de cada parte de cada equipo.

  • Cómo sigo si el residuo total (MC) es mayor de lo permitido por la ACQ?

Si el proceso no está validado, debo efectuar una limpieza adicional y revisar el procedimiento de limpieza para su ajuste y validación. Toda actividad adicional debe ser documentada adecuadamente.

Si el proceso de limpieza está validado, debo iniciar un desvío para determinar la causa de la falla y el impacto debe ser investigado a fin de establecer si el proceso de limpieza tiene que ser cambiado y revalidado.

1.Plazos / puntualidad

–Tomar las acciones en un plazo de tiempo razonable, considerando el riesgo y la magnitud del problema.

2.Cada cosa es un hecho aislado

–Es esta la primera vez que sucede?

–Buscar información de eventos previos

–Considerar procesos similares

3.Causa raíz no identificada

–Falta de adecuado sistema de análisis de causa raíz

–Síntomas y factores casuales vs. causa raíz.

causa raiz

4.Corregir los síntomas en lugar de la causa

–Una simple pregunta, puede la corrección del síntoma evitar que vuelva a ocurrir la causa?

5.Falta de medidas correctivas provisionales

–Tomar acciones para mitigar el efecto de la causa raíz identificada mientras la acción permanente es implementada.

6.Causa raíz identificada, pero incorrecta

–Una simple pregunta: la acción correctiva propuesta (s) será capaz de solucionar todas la causas raíces identificadas?

7.Falta de acciones preventivas verdaderas

–Evaluar, analizar, investigar NO son acciones preventivas verdaderas.

8.Falta de verificación de la efectividad de las acciones tomadas

–Una simple pregunta : cómo sé que la CAPA evita la recurrencia / ocurrencia de una cauza raíz?.

9.Múltiples sistemas CAPA sin correlación.

–Desvíos, reclamos, auditorías, etc.?

  1. Abuso de errores humanos y re-entrenamiento

Una de los temas que requiere una interpretación cuidadosa es la discusión sobre el promedio de los resultados de los ensayos, particularmente cuando hay resultados OOS y resultados que pasan.

OOS1

Las agencias suelen encontrar en los laboratorios, situaciones donde el valor del ensayo reportado fue calculado usando ambos resultados (OOS y los que pasan), sin embargo los resultados de las pruebas OOS no deben ser ‘mezclados’ con los resultados de pruebas que pasan cuando el resultado reportado se calcula como el valor promedio.

Todos los resultados de los ensayos válidos, incluyendo OOS y los resultados que pasan, deben ser reportados de forma individual y cada resultado considerado en la decisión de disposición del lote.

Qué debemos hacer?

  1. Cuando el resultado reportable final se calcula como un promedio de los resultados de pruebas individuales, compruebe que este cálculo no permite la ‘mezcla’ resultados OOS y los que pasan. Los resultados de los ensayos OOS deben ser visibles a la persona que toma la decisión de disposición del lote.
  2. Verifique que la decisión de disposición del lote se toma con pleno conocimiento de todos los resultados de la prueba y que cualquier resultado de ensayo OOS válidos está considerado junto con los resultados del ensayo que pasan para la disposición del lote. Cuando se utilice un sistema LIMS para registrar y reportar los resultados del ensayo, asegúrese que se reportan todos los resultados.
  3. En caso de Certificados de Análisis (CoA) que sólo permiten reportar un único resultado del ensayo:
  • Compruebe que el sistema considera todos los resultados del ensayo – OOS válido y los que pasan – como parte de la decisión de disposición del lote.
  • Si la decisión de disposición del lote es liberarlo, el único resultado informado es un promedio de los resultados de las pruebas que pasan. No incluya el resultado del ensayo OOS en la determinación del promedio.

Para los interesados les dejo la posibilidad de un taller “In Company” sobre el manejo de resultados OOS, consulte en info@cgmpdoc.com

 

 

Si revisamos los nuevos lineamientos para la Validación de procesos, vamos a encontrar la etapa 3 correspondiente a la Verificación Continua del Proceso (VCP), cuya finalidad es: Demostrar que el proceso permanece en un estado de control.

Esto es un requerimiento para aquellos que actualmente exportan (o planean hacerlo) productos a USA o a la Comunidad Europea.

Validación de procesos_flujograma

 

Para ello es necesario:

  • Implementar sistemas que permitan detectar excursiones del proceso no previstas.
  • Reunir y analizar la información y datos acerca del desempeño del proceso.

Para los interesados, les dejo una serie de preguntas, las cuales les permitirá autoevaluarse en cuanto al cumplimiento de estos lineamientos:

 

  1. Tiene (en borrador o finalizado) un procedimiento para manejar la VCP?
  2. Tiene (en borrador o finalizado) un procedimiento para análisis o tendencia de datos?
  3. Elabora o empaca algún producto que tiene registrada la metodología VCP para el mantenimiento en curso del ciclo de vida de validación?
  4. Calcula regularmente el Cpk (capacidad de proceso) para materiales, controles en proceso (IPC), parámetros críticos del proceso o atributos críticos de calidad (resultados de liberación)? Si sí, quién (qué role) efectúa dichos cálculos?
  5. Confecciona regularmente Cartas / tendencias de materiales, controles en proceso (IPC), parámetros críticos del proceso o atributos críticos de calidad (resultados de liberación)? Si sí, qué role efectúa dichos tendencias?
  6. Qué métodos de análisis estadísticos utiliza? (ej. Cartas de control Shewhart, Western Electric Rules, Cartas Cusum, cartas de rango móvil, etc.)
  7. Qué herramientas de análisis estadísticos utiliza? (ej. CARS, CLIMB, Excel, Minitab, SAS, Quality Companion, etc.)
  8. Qué job roles o departamentos revisan la capacidad de proceso y / o la tendencia de performance, y con qué frecuencia?
  9. Cómo define cuáles parámetros monitorear?
  10. Cómo define con qué frecuencia monitorear los parámetros?
  11. Cómo se maneja ante la identificación de tendencias o cambio de una etapa?
  12. A partir de que documentos o sistemas tendría que obtener los siguientes datos: atributos de materiales, parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad (IPC o resultados de liberación).
  13. Actualmente usa en su laboratorio un LIMS? Si no, qué sistema es utilizado para registrar los resultados de Control de Calidad (QC)?
  14. Actualmente usa en su laboratorio las funciones de límites de alerta o tendencias de su LIMS?
  15. Su laboratorio tiene un equipo de primera línea o individuos de apoyo técnico?
  16. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema de recopilador de datos históricos? Ej. Wonderware, Aspentech
  17. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema inteligente de procesos? Ej. Discoverant
  18. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema de Batch Records Electrónicos?

Esperamos que el cuestionario les sea de utilidad y por último les dejo para quienes aún no hayan comenzado con este tema, un curso “In Company” sobre el tema:

in-company-validacion-procesos