Archivo del February, 2013

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Esta semana no ha habido actualizaciones.

Novedades

Alimentos “Light” y “Diet”: No Siempre Sirven para Bajar de Peso.

Actualmente se suelen relacionar los términos “Dietético”, “Light” y “Diet” con alimentos diseñados o pensados para regímenes para la reducción de peso, cuando en realidad ello no siempre es estrictamente así.

ANMAT Participó de Reunión con las Demás Autoridades Reguladoras de Referencia Regional

Los días 6 y 7 de febrero, la ANMAT participó, junto con las restantes Autoridades Reguladoras Nacionales de Referencia Regional en medicamentos y productos biológicos (ARNs), de una reunión que se llevó a cabo en la sede central de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) en la ciudad de Washington.

De acuerdo a las cGMP, los proveedores de materiales para elaborar productos deberían cumplir con los preceptos de la regulación, incluyendo el control de cambios.

La industria ha evolucionado y desarrollado procedimientos para calificar los proveedores críticos de manera de asegurar su cumplimiento de las cGMP. En los últimos años ha habido esfuerzos globales para proveer estándares que incluyen lo siguiente:

  • Una demanda por parte de clientes para proveedores para que sean abiertos y transparentes
  • ICH Q7A, una GMP para APIs que incluye el concepto de control de cambios
  • IPECs (International Pharmaceutical Excipients Council), GMP para excipientes que incluyen un párrafo sobre control de cambios y además tiene una guía sobre control de cambios.
  • La FDA, USP y la Farmacopea Europea tienen iniciativas para trabajar en conjunto con proveedores y clientes para determinar el efecto de la variabilidad de los excipientes sobre la producción de medicamentos.

Está aumentando la presión para lograr un mayor entendimiento mutuo entre clientes y proveedores sin embargo uno de los factores que impide el progreso es el manejo de los cambios. Para ello debemos entender y responder la siguiente pregunta: ¿Cuál es la importancia de un cambio y que se requiere para entender el impacto del cambio en la calidad del producto?

Cuando la cuestión es planteada a un proveedor, el se hace las siguientes preguntas:

  • Hasta qué punto el cambio afecta a mis clientes, ¿Qué tengo que informarles? ¿Cuánto detalle debo darles sobre el tema?
  • ¿Hasta qué punto la confidencialidad de mi proceso de ser comprometida?

Una solución para estas situaciones se encuentra en tener un procedimiento, política o guía sobre control de cambios y además disponer de un Acuerdo de Calidad entre cliente y proveedor, donde claramente se mencionen estas situaciones.

Muchos proveedores son plenamente concientes de la necesidad de un sistema de control de cambios porque ellos también tienen proveedores con los cuales deben manejarse adecuadamente para minimizar el impacto del cambio.

 

Artículos relacionados:

Evaluación de proveedores/promo

Sistema de control de cambios/promo

Evaluación de proveedores

Evaluación de proveedores I

Flujograma de sistema de control de cambios

Sistema de control de cambios

Sistema de control de cambios I

 

Publicadas el 6 de Febrero de 2013

Disposición Nº 727/2013

La ANMAT ha modificado los requisitos de inscripción de productos médicos en el Registro de Productores y Productos de Tecnología Médica (RPPTM).

Disposición Nº 680/2013

Adóptase el “Sistema de Gestión Electrónica con Firma Digital” para el trámite de “Solicitud de Inscripción en el Registro de Especialidades Medicinales (REM)” encuadrada en el artículo 30 del Decreto Nº 150/92 (t.o. 1993) para ingredientes farmacéuticos activos (IFA ‘S) de origen sintético y semisintético.

Novedades:

Nuevos Requisitos para la Inscripción de Productos Médicos

La ANMAT ha resuelto, por medio de la Disposición Nº 727/2013, modificar los requisitos aplicables para la tramitación de solicitudes de inscripción de productos médicos.

Sistema de Gestión Electrónica con Firma Digital para Especialidades Medicinales de Origen Sintético y Semisintético

El acceso al sistema podrá realizarse desde el sitio web de esta Administración Nacional a partir del día 1º de marzo, fecha de entrada en vigencia de la disposición

Inconvenientes en Línea Telefónica de “ANMAT Responde”Se Informa a la Comunidad que la Línea Telefónica Gratuita correspondiente al “Programa ANMAT Responde” (0-800-333-1234) se encuentra funcionando con inconvenientes.

Desde hace tiempo la validación de limpieza ha comenzado a ser un tema muy importante para las Agencias Regulatorias y muchas observaciones o hallazgos de las mismas han sido efectuadas a compañías farmacéuticas que tienen programas de limpieza que no llegan a ser satisfactorios.

Algunos de los hallazgos encontrados fueron:

  • Falta de procedimientos escritos para la limpieza de equipos, áreas
  • No hay estudios de validación de limpieza

Para las agencias regulatorias (como por ej la FDA), es muy importante que todos los SOPs de limpieza estén validados. Ellas no establecen límites para la limpieza de los equipos, esto es responsabilidad de cada compañía. Los elaboradores deben establecer límites responsables para la validación de limpieza, en otras palabras, ellos deben establecer un nivel de limpieza para todo el equipamiento y asegurar que ese nivel es cumplido. Teniendo límites establecidos protegen al público de sustancias dañinas y salvaguardan a la compañía de problemas regulatorios y legales.

Puntos de muestreo

Al referirnos a los puntos de muestreo, podemos mencionar una variedad de ubicaciones o posiciones, pero siempre debemos pensar en aquellas difíciles de limpiar (Hard to clean).

Hard to clean

Los operadores son generalmente concientes de cuales son aquellas posiciones difíciles de limpiar, a veces como resultados provenientes de estudios anteriores sobre otros productos.

Estos puntos difíciles de limpiar pueden ser divididos en dos casos diferentes:

  • Las zonas del equipo que, si se contaminan, permitirán que el contaminante se distribuya uniformemente a lo largo del próximo lote. Estas zonas deberían estar limpias de manera de asegurar que no estaremos contaminando el lote del producto siguiente.
  • Sitios con potencialmente contaminables muy cercanos de la etapa final en el proceso de manufactura. Dada la proximidad de la etapa final en la elaboración, si estos sitios se contaminan por una inadecuada limpieza, el proceso no continuará lo suficiente como para que la contaminación se distribuya homogéneamente a lo largo del lote entero. Cuando esta situación ocurre la primera dosis del lote del producto siguiente podrá contener el contaminante.

Para determinar cuáles áreas son difíciles de limpiar, entreviste a los operadores encargados de efectuar la limpieza y examine cada pieza del equipo e identifique las ubicaciones o posiciones difíciles de limpiar. Algunos equipos requieren ser desarmados para alcanzar una limpieza adecuada.

Estos puntos de muestreo deben ser incluidos dentro del protocolo de validación de limpieza. Algunos ejemplos de estos puntos son: ejes y paletas de mezcladores, agujas de llenado, mangueras, cañerías, ensamble de juntas, etc.

Mapas de muestreo

Se pueden confeccionar mapas de ubicación de los puntos de muestreo, indicando donde las muestras deben ser tomadas y las posiciones Hard to clean, estos mapas luego son incluidos en los protocolos de validación de limpieza.

Un método para esto puede ser: confeccionar un CAD (Computer Assisted Diagram) y en él se marcan las puntos a ser muestreados y el mismo es incluido dentro del protocolo de validación de limpieza.

Métodos de muestreo

Los métodos más utilizados son:

  1. Muestreo por hisopado
  2. Muestreo por enjuague

Pero además podemos mencionar otros como: muestreo con solventes de extracción y monitoreo en proceso. El uso de solventes es frecuente para equipos utilizados en síntesis química (APIs = Active Pharmaceutical Ingredients) para farmacéuticos. Consiste en adicionar una cantidad específica de un solvente al sistema y permitir la recirculación del mismo. Luego el solvente es analizado.

El caso de monitoreo en proceso, por ejemplo el testeo de conductividad del agua de lavado, puede ser de valor para monitoreo de rutina en producción.

1.      Muestreo por hisopado

En este método se utiliza un material para frotar una superficie y remover residuos. La combinación del frotado físico más la acción de disolución del solvente en el cual el hisopo está mojado remueve los residuos. Este tipo de muestreo es particularmente útil para ensayos donde tenemos la presencia de materiales insolubles.

2.      Muestreo por enjuague:

Este método supone colectar una muestra de la solución de lavado usado en la última etapa del enjuague del equipo o la aplicación de un enjuague adicional para validación.

Reproducibilidad del muestreo

Hay dos formas de asegurar reproducibilidad del tamaño de la muestra. Una es mediante el uso de un modelo, similar a un marco de pintura, el cual es colocado sobre el equipo para definir el área a ser hisopada. Aunque debemos tener en cuenta que el material residual puede ser absorbido dentro de estos modelos y pueden subsecuentemente ser liberados nuevamente en el equipo limpiado o en posteriores hisopados.

Otro método es desarrollar una técnica que especifique la superficie del área a hisopar (ej. 5 x 5 ó 10 x 10 cm) y entrenar al personal de muestreo para visualizar el área estimada.

Es importante recordar cuando usamos hisopos, los siguientes puntos:

  • La calidad de las muestras de hisopado es técnica dependiente, es por eso que el entrenamiento es muy importante
  • El material del hisopo debe ser cuidadosamente elegido para minimizar el potencial impacto sobre la muestra o el método analítico
  • El tamaño de la muestra debe ser cuidadosamente controlado para asegurar consistencia entre las muestras
Cuáles son las ventajas y desventajas de los métodos de muestreo?

Las ventajas van desde métodos económicos hasta métodos fáciles de usar. Las desventajas van desde métodos que son técnica dependiente a métodos que son invasivos. Por ejemplo:

 

Método

Ventajas

Desventajas

Hisopado Remueve materiales insolubles.Es adaptable a una amplia variedad de superficies

Económico

Da información relacionada con un área específica

Puede ser efectuado con el equipo seco o húmedo

Técnica dependienteNo adecuado para ubicaciones de difícil acceso

Es invasivo

Debe determinarse el % de recuperación

El material del hisopo puede inhibir la recuperación o interferir con la s.a. a determinar

Enjuague Apropiado para áreas con superficies no accesiblesProduce resultados rápidos

Son requeridas menos muestras

Es un método simple

Permite muestrear sin desarmar el equipo

Relativamente no invasivo

No es técnica dependiente

Adaptable a monitoreo on line

Da un promedio de los contaminantes hallados en las áreas controladasEs imposible identificar la ubicación del contaminante

Los volúmenes pueden variar

Puede requerir concentrar o extraerlas con solventes

Recuperación

La recuperación del material residual es un proceso incompleto a menos que el 100 % del residuo sobre el equipo sea removido mediante hisopado. El % de recuperación es determinado mediante carga o colocación de cantidades conocidas de residuos sobre pequeñas planchas de materiales los cuales son de la misma composición y terminación que las superficies que serán hisopadas (por ejemplo acero inoxidable 316L).

NO HAY MÉTODO PERFECTO

Una combinación de los métodos anteriores es requerido para un muestreo ideal.

Por último quiero dejarles un concepto que en mi opinión es sumamente importante y está relacionado a la Validación, pero altamente aplicable al cleaning:

Dígale al Operador que Ud. está validando el procedimiento, no su performance, que no sufra, que solamente se encargue de respetar los pasos, ni más ni menos.

Les dejo algunos artículos relacionados:

Estrategia de validación de limpieza

Tiempo de permanencia de un equipo en estado limpio

 

Leí un artículo publicado sobre este tema por David C. Markovitz, President, GMP Training Systems, Inc. Me pareció muy interesante, se los dejo, está adaptado, con el objetivo de trasmitir la idea.

Una de las citas más frecuentes en los reportes de observación de la FDA 483 y las Warning Letters es la carencia de acciones correctivas y/o preventivas o la toma de acciones inadecuadas cuando se producen problemas. Una parte integral de cualquier sistema de calidad y sistema de GxP es llegar a la causa del problema y la adopción de medidas correctivas o preventivas adecuadas.

El camino a tomar cuando se inicia una investigación sobre un problema o asunto comienza con preguntas. Esta columna intenta demostrar cómo efectuando buenas preguntas podemos llegar a la o las causas y la implementación de soluciones efectivas.

Las preguntas son la clave
Una de las preguntas típicas hechas por los Gerentes cuando entran en las áreas de producciones es “¿Cómo te va?” Y las respuestas típicas incluyen “Bien”, “Fabuloso” u “OK”.
¿Y qué aprendió el gerente a través de este contacto? Nada. Peor aún, si los informes mensuales indican que las cosas no están bien, entonces el gerente puede llegar a la conclusión que preguntar a los trabajadores no funciona como mecanismo de mejora.

¿Quién sino los operadores conocen el proceso mejor que nadie? Ellos tienen un gran conocimiento acerca de cómo funciona el sistema y donde están los problemas.
La clave del descubrimiento es hacer mejores preguntas. En lugar de “¿Cómo te va?” es mejor preguntar “¿qué está siendo el día hoy o esta semana?” o “¿Qué inconvenientes estás teniendo esta semana?”

Tenga en cuenta que estas preguntas no pueden responderse con un simple “Sí” o “NO” o “muy bien”. Son preguntas abiertas y necesitan una respuesta con cierta reflexión y análisis.
Si usted es un gerente, supervisor, o profesional y se le pide solucionar problemas de un sistema o proceso, el lugar para empezar es hacer buenas preguntas a las personas adecuadas, a aquellos que están más cercanos al proceso a ser examinado.
Una vez que llegue una respuesta a su pregunta abierta, la pregunta de seguimiento debería ser “¿por qué?”
“¿Por qué crees que está pasando?” Es una buena pregunta de seguimiento.

Llegar a la causa raíz del problema puede requerir una serie de seguimiento ¿Por qué preguntar? He aquí un ejemplo.
La situación

Ha habido un aumento en el número de accidentes en un área específica de la planta de producción. La mayoría de ellos son resbalones y caídas del personal. La mayoría son accidentes menores, pero algunos han requerido de tratamientos médicos. Además la producción de esta área es menor a la habitual.
Se llevó a cabo una reunión con los operadores del área donde se estaban produciendo los accidentes y se plantearon dos preguntas: “¿Por qué ha habido más accidentes últimamente?” y “¿Cuáles son algunas de las razones de la menor producción respecto del pasado?”.

Las personas del área mencionan que uno de los equipos está goteando aceite en el suelo. Manifiestan además que se sienten frustrados por tener que detener el proceso y limpiar el aceite periódicamente, incluso a veces la mancha de aceite pasa desapercibida hasta que alguien se resbala y cae.
A lo cual la pregunta que surgió fue: “¿Por qué la pérdida de aceite del equipo?”
Los trabajadores explican que las juntas no duran mucho tiempo, parece que se deterioran rápidamente y el proceso debe ser detenido para cambiar las juntas.
La siguiente pregunta fue: “¿Por qué estas juntas fallan con tanta frecuencia?”
Una investigación descubrió que recientemente se cambió el proveedor de las juntas utilizadas en ese equipo.
Pero: “¿Por qué hemos de cambiar de proveedor de las juntas?”
La respuesta fue: “Nos cotizaron un precio más bajo y por lo tanto ahorramos dinero de la compañía”.

“¿Por qué fuimos por el precio más bajo?”
La investigación revela como principal razón, que la política de la empresa está orientada a comprar las ofertas más bajas de precio, y a los compradores se los evalúa en función del ahorro.
La solución
El ejemplo anterior es muy simple. La solución obvia es mediante la compra de de mejoras juntas. Sin embargo, la causa radica en el proceso de evaluación del personal de compras, la política de la empresa y la forma de gestión.
Sin la serie de preguntas anterior, podríamos detenernos en la primera de las preguntas y nos hubiéramos quedado con la alternativa de comprar más trapos para limpiar el derrame de aceite o la sustitución de las juntas con mayor frecuencia, antes que comiencen a filtrar aceite, claro que ambas acciones son parches y aumentarían enormemente el costo y el tiempo de interrupción del proceso y con ello una mayor reducción de la producción.

Lo que es peor, sin hacer ninguna pregunta en absoluto, los administradores pueden llegar a la conclusión de que la solución es llevar a cabo la capacitación de seguridad.
La acción preventiva supondría cambiar el proceso de gestión de compras.

Sin embargo los problemas encontrados en el lugar de trabajo pueden ser muy complejos y  llegar a la o las causas puede ser difícil y llevar mucho tiempo.
Definir el problema
Quién define mejor el problema, tendrá más facilidad para efectuar la investigación. Con frecuencia el problema se define de forma amplia, lo cual hace que la investigación se extienda sobre un amplio alcance y profundizar lleva mucho tiempo, esto se conoce como que abarca una “milla de ancho y una pulgada de profundidad”. Es por eso que es mejor definir bien el problema y luego ir al fondo, o sea “pulgadas de ancho y una milla de profundidad.”

El uso de herramientas como diagramas de flujo y mapas de procesos ayudan a definir el tema y el marco de la investigación para la implementación de la solución.
El Dr. W. Deming Edwards decía a menudo durante sus famosos seminarios de cuatro días, “Las preguntas son más importantes que las respuestas.” Algunos ejemplos de preguntas a considerar antes de la implementación de una solución, son:
“¿Cuál es el propósito de esta solución?”

Asegúrese de que todos los involucrados en los esfuerzos de implementación sabe que estamos haciendo esto.
“¿Qué se necesita para lograr esto? ¿Cómo hacemos para que esto suceda? ¿Por qué método?
¿Tiene impacto sobre el cliente? Tener en cuenta tanto a sus clientes internos y externos. Si no tiene ningún impacto en el cliente, ¿tiene sentido seguir adelante?
“¿Qué datos tenemos?” No debemos seguir adelante a menos que tengamos datos sólidos para confirmar nuestros hallazgos y teorías.
“¿De dónde provienen los datos? ¿Se reunieron los datos correctamente? ¿Son válidos? Sobre la base de las respuestas a las preguntas planteadas anteriormente, ahora es el momento para la implementación de la solución adecuada.

Conclusión

Las preguntas son de hecho más importantes que las respuestas.
Las preguntas correctas llevarán a descubrir las mejores respuestas.

Publicada el 29 de Enero de 2013

Disposición Nº 481/2013

Rectifícase el monto correspondiente al arancel previsto en el Anexo de la Disposición ANMAT N° 101/13, apartado A) Especialidades Medicinales, item 2.- Constancias y/o certificaciones de importación y exportación, Rubro “Autorización de Libre Tránsito por el Territorio Nacional”.