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El 15 de Junio se celebra en Argentina el Día del Bioquímico, en conmemoración del nacimiento del Dr. Juan Antonio Sánchez, en recordación del nacimiento del Dr. creador de la Carrera de Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires (UBA) y propulsor de la instauración de una profesión bioquímica con fuertes bases científicas y profesionales.

Desde cGMPdoc, les deseamos muchas felicidades a nuestros colegas.

BRR (SOP y check list)

Si bien este SOP no necesita ser muy largo, necesita enfatizar la importancia de la exactitud a través de la revisión de los BR.

El SOP debería identificar las etapas claves del proceso de revisión. Esto incluirá pero no está limitado a lo siguiente:

• Verificación que todas las páginas del BR y de cualquier suplementos o adjuntos requeridos están presentes
• Verificación de la cronología de los eventos, procesos, tiempos de espera, evidentes y que están dentro de los rangos indicados
• Parámetros críticos del proceso, especificados para el producto, deberían ser revisados para asegurar que por ej. Tiempos, temperaturas, presiones, etc. están dentro de especificaciones
• El rendimiento de cada etapa en el proceso ha sido exactamente calculado y está dentro de especificaciones
• Las Buenas Prácticas de Documentación han sido seguidas, verificando los ingresos y las correcciones sobre el BR o cualquier adjunto al mismo

El SOP usualmente declara un tiempo para la revisión del BR incluyendo la necesidad de correcciones. Algunos laboratorios permiten 30 días desde que el registro del lote es recibido en QA. Posibles extensiones pueden ser permitidas si un desvío es citado y debe ser investigado. De todos modos las investigaciones de los desvíos tienen además que ser efectuadas en un tiempo razonable el cual asegurará que los BR sean cerrados oportunamente.

La revisión del BR debería ser más que un manejo de papeles robótico o un proceso puramente mecánico de buscar información incorrecta o faltante. Es importante, el BR nos da la historia completa del proceso de elaboración del lote.

El SOP de revisión de BR puede específicamente hacer referencia a una política o estándar u otro SOP que defina requerimientos de Buenas prácticas de documentación en el laboratorio.

Estos requerimientos típicamente incluyen, pero no están limitados a lo siguiente:

• Los ingresos deben ser legibles
• Los ingresos deben ser efectuados con tinta indeleble (preferentemente azul, aunque en algunos lugares la tinta negra es aceptada)
• Los ingresos deben ser fechados
• Los tiempos de estos ingresos deben ser consistentes con los estándares internos (AM/PM o 24 hs)
• Los ingresos son típicamente inicializados por el operador o los operadores que efectúan (u observan) la etapa. Un log de los nombres o iniciales será de alto valor para los revisores, pero una mejor opción es tener una página de firmas de los participantes del BR
• Cálculos, pesadas de los materiales y adición de los materiales al proceso deben ser verificados. La inicial y fecha (y usualmente hora) de la persona que efectúa la etapa y las iniciales y fecha de la persona que observó la etapa son ingresados / registrados en el BR.
• Correcciones, si las hay, deben llevar iniciales y fechas de las correcciones, en algunos casos es requerida una explicación de la corrección, para otros laboratorio es una recomendación
• Adjuntos listados, deben estar presentes y ser legibles

Este SOP debería proveer detalles sobre cuándo y cómo un revisor debería informar aquellos que son responsables de iniciar e investigar un desvío. Si hay información ausente o si un parámetro, incluyendo el rendimiento, está fuera de especificación.

Check list de BRR

El check list del BRR resalta los puntos clave que la revisión del BR debería cubrir y que requiere el revisor para sus sesiones de revisión.

Un check list específico debería ser preparado para cada tipo de producto, dado que la manufactura de un comprimido, es diferente a la de una cápsula, de un líquidos orales, etc. varían en cuanto a procesos y parámetros.

Productos para administración parenteral típicamente requieren testeos ambientales exhaustivos y testeos microbiológicos para confirmar esterilidad.

El check list suplementa al SOP, NO lo reemplaza.

A modo ilustrativo, las siguientes etapas pueden ser halladas en un check list genérico BRR que algunas firmas utilizan para documentar la revisión de cada BR.

Se pueden crear check lists que son específicos a un BR o proceso. Mientras esto agrega la responsabilidad de crear y mantener check lists adicionales, la revisión es permitida por medio de un check list que identifica las etapas críticas y otros parámetros relevantes para la operación bajo revisión.

Las siguientes son las etapas típicamente haladas en un check list de revisión de BR:

• Ingresar el nombre del producto, su potencia (tamaño del PKG si aplica) y el # de lote sobre el check list.
• Efectuar el conteo de las páginas y verificar que todas las páginas que son parte integral del BR están presentes y en orden. Usualmente las páginas del BR están numeradas de la siguiente manera: “Página x de XX”. Mire además durante la revisión la presencia de cualquier página adicional como copias de logs o páginas agregadas basadas en necesidades citadas en el BR.
• Verifique que una persona adecuadamente autorizada emitirá el BR y que lleva una firma y la fecha de emisión. Cada laboratorio debe determinar si el check list para la revisión de BR, el cual debería ser un documento controlado, debe ser emitido por una persona autorizada de la unidad de calidad o si puede ser impreso cuando se lo necesita desde un archivo electrónico el cual tiene acceso controlado por medio de un password u otro tipo de permisos.
• Liberación sobre estándares de documentación establecidos. Verificar que todas las entradas y correcciones están conformes de acuerdo a las expectativas del laboratorio. Estos requerimientos básicos fueron citados anteriormente.
• Un listado de BOM (Bill Of Materials) indicará que componentes y que cantidades son esperadas para un lote particular, contra el cual el revisor comparará las entradas del BR.
• El rendimiento del producto en términos de unidades de dosis o de masa total, debería coincidir con el rendimiento esperado (o sea dentro de los limites). Estos límites son típicamente absolutos y un revisor debería ser instruido para citar cualquier valor que pueda caer fuera del rango especificado. Ver 21CFR 211.188 (b).
• El BR debe ser firmado por una persona autorizada, usualmente, quién es el responsable de las etapas de manufactura. El revisor debe ser capaz de determinar a partir de documentos internos aquellos que están autorizados para firmar BRs.
• Si cualquiera carta o dato generado en proceso, debe ser incluido como parte del BR, verificar su existencia (ej. carta ambiental de la sala, datos de compresión como fuerza de compresión y rpm, temperaturas leídas de las soluciones en elaboración, registros de limpieza, etc.).
• Si cualquier excepción, es anotada en la revisión del BR, inicializar la etapa para corrección o si amerita, verificar que una investigación apropiada ha sido iniciada.
• Si el BR es para PKG, verificar que haya muestra de las etiquetas y que coincide con la esperada. La conciliación de los rótulos debe ser efectuada. Los conteos de las etiquetas son más exactas que la pesada de las mismas y conversión luego a un número aproximado.
• Si aplica, el revisor debe indicar una planilla separada o por medio de una entrada electrónica que se han notado excepciones y clarificaciones están siendo buscadas dentro del reporte de investigación del laboratorio y proceso de investigación. Esto es de suma utilidad para poder darle seguimiento a indicadores de calidad, relacionados al proceso de BRR.
• El check list del BR debe ser firmado y fechado cuando es completado.

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El 31 de mayo, la ANMAT recibió la visita oficial de la JIFE, un órgano dependiente de las Naciones Unidas, encargado de efectuar el seguimiento en cada país de la aplicación de los tratados internacionales sobre fiscalización de drogas.

La revisión de los BRs de producción junto con la tendencia de los rendimientos y los desvíos son partes claves del proceso de QA para la elaboración de productos.

La revisión de BRs es típicamente una etapa de verificación que confirma la aceptabilidad del proceso de elaboración y empaque del producto. Si, de la revisión surge un desvío, el laboratorio gana información de valor desde la investigación que puede llevar a un CAPA y a la mejora del proceso.

Estas situaciones pueden ser detectadas antes que el rendimiento u otro parámetro exceda los límites de alerta o acción.

Debido a que es un proceso muy común, esta importancia puede ser pasada por alto más allá de los requerimientos regulatorios de las cGMP. Sin embargo la importancia de los registros está relacionada con el respaldo de la elaboración de los productos terminados.

Los requerimientos claves para el registro de la producción y control son encontrados en la subparte J del 21 CFR parte 211, la cual es una de las secciones más largas de la regulación cGMP de la FDA.

Hay un requerimiento cGMP para la confección de Master BR (21 CFR 211.186) identificando las etapas de elaboración / empaque de los productos. El MBR es usualmente la culminación de la transferencia tecnológica, scale up, lotes de validación, y la verificación de las etapas de manufactura alineadas con los requerimientos regulatorios.

El Batch Record, también llamado Batch Production Record o registro de producción del lote, es un documento que confirma el procedimiento paso a paso que los operadores o técnicos deben seguir para elaborar el producto.

Según el 21 CFR 211.188 “Un registro de producción y control de la producción del lote debe ser preparado para cada lote de producto producido y debe incluir información completa relacionada a la producción y control de cada lote”.

Cada BR es un documento controlado desde que es emitido hasta que puede ser eventualmente destruido.

Contiene la misma información que el master BR porque es una reproducción exacta del mismo que ha sido chequeado para su exactitud, fechado y firmado.

El registro del lote será ejecutado por varios operadores para documentar que cada etapa significativa en la manufactura, proceso, empaque o holding del lote fue cumplido.

Esto incluye entre otras cosas, lo siguiente:

• Fechas; cualquier firma además requiere tiempos
• Identidad de equipos individuales mayores y líneas utilizadas
• Identificación específica del lote de componente o material en proceso usado
• Pesos y mediciones de componentes usados durante el proceso
• Resultados de los controles en proceso y del laboratorio
• Inspección del área de elaboración / empaque / rotulado antes de su uso
• Una declaración del rendimiento actual y una declaración del porcentaje de rendimiento teórico para cada fase apropiada del proceso
• Registros de control de rotulados completos, incluyendo muestras o copias de todos los rótulos usados
• Descripción de los contenedores de producto y sus cierres / precintos
• Todo muestreo efectuado
• La identificación de las personas que efectuaron y supervisaron directamente o chequearon cada etapa significativa en la operación
• Cualquier investigación efectuada de acuerdo al 211.192
• Los resultados de las examinaciones hechas de acuerdo con el 211.134

Es destacado enfatizar que el “control” es el corazón de las cGMP y este control extiende a cada etapa crítica en el proceso de manufactura y empaque.

El BR para cada lote es una extensión de este control porque no es suficiente para liberar un producto para la venta hacerlo solo a partir de los resultados analíticos. Los datos de laboratorio deben confirmar los resultados esperados del proceso.

Cada lote ha sido elaborado con controles en proceso. El BR provee una documentación etapa por etapa de esos controles de la manufactura.

El BR completo se convierte en la verificación que todas las etapas críticas fueron efectuadas como estaban descriptas y cuando se combina con los resultados del laboratorio, la firma elaboradora tiene la documentación adecuada para efectuar la disposición del lote.

No nos olvidemos que en paralelo a estos requerimientos de las cGMP tenemos los de las BP de documentación.

Fundamentos del proceso de revisión:

Una vez que el proceso de empaque ha sido completado y que los registros han sido devueltos a la unidad de calidad quien registra tales documentos, el paso siguiente es la revisión de los BR para exactitud y conformidad de los estándares establecidos en los documentos.

Es recomendable, es más diría que hoy es un requerimiento, que sea efectuada una revisión del BR de manufactura o empaque por parte del equipo de manufactura o personal de empaque antes de regresar el registro del lote al departamento de QA.

El requerimiento regulatorio para BRR es hallado en el 21 CFR 211.192 y declara: “todo registro de producción y control de producto, incluyendo aquellos de empaque y rotulado, deben ser revisados y aprobados por la unidad de control de calidad para determinar su cumplimiento con todo lo establecido, aprobado en procedimientos escritos antes que el lote sea liberado o distribuido. Cualquier discrepancia no explicada (incluyendo un porcentaje de rendimiento teórico que excede el máximo o mínimo establecido en el Maestro de producción y los registros de control) o la falla de un lote o cualquiera de sus componentes para cumplir con cualquiera de sus especificaciones debería ser exhaustivamente investigada, haya sido o no distribuido el lote. La investigación debe ser extendida a otros lotes del mismo producto e incluso a otros productos que hayan podido ser afectados por la falla o discrepancia. Un registro escrito de la investigación debe ser efectuado y debe incluir conclusiones y seguimiento”.

Cada BR es típicamente específico para el producto y potencia del producto porque contiene las cantidades de API y excipientes requeridos. En el caso de comprimidos el Br puede indicar por medio de imagen o foto, o un dibujo, la descripción del tamaño, forma, color y cualquier estampado en relieve sobre el comprimido. Si el comprimido es recubierto, las letras sobre el comprimido y el color puede ser registrado.

En el caso de líquidos orales, pueden ser descriptos su color y aroma. Estos detalles pueden ser parte del MBR.

Así como la elaboración de productos es guiada por procedimientos y por los BR, la revisión del BR debe ser manejada a través de un SOP. A pesar que la revisión del BR puede ser menos complicada que la elaboración y empaque de productos, un SOP debería hacer que el proceso sea más consistente y disponer además de un check list para la revisión asegurará que las etapas y parámetros críticos sean revisados.

En un segundo artículo hablaremos sobre el SOP de BRR (revisión de BR) y su check list, correcciones de BR y algunas inconsistencias en la revisión de BRs.