BLOG para cGMPdoc.com

Generalmente se utilizan dos técnicas de muestreo en la validación de la limpieza: la prueba de enjuague y la prueba del hisopo. Las siguientes son notas sobre posibles problemas con la prueba de hisopo.

En general, es posible el uso de hisopos para la detección de residuos químicos o microbiológicos. Por lo general, la recuperación de hisopos de microbiología es menor en comparación con las placas de agar para el muestreo de superficie microbiana, en estas notas nos referimos solo al hisopo para la detección de residuos químicos (residuos de productos o detergentes).

Pasos críticos durante la prueba de hisopo:

El propio proceso de muestreo con hisopo, además del análisis, que no se discutirá aquí, tiene dos pasos críticos que deben optimizarse teniendo en cuenta los materiales de la superficie y los residuos:

• Paso 1: Recogida de los residuos de la superficie en contacto con el producto utilizando el material del “swab head”.
• Paso 2: Transferencia de los residuos del material del “swab head” a la solución de extracción.

Además de una técnica de hisopo reproducible, el material del hisopo en sí mismo es crucial. El uso de hisopos de algodón ya no es “de última generación”. Estos pueden liberar partículas en la superficie de contacto del producto, desintegrarse durante el proceso de hisopado según la técnica de hisopado o no liberar los residuos en la solución de extracción. Los hisopos modernos tienen un material abrasivo que, además de disolver los residuos mediante el uso de una cabeza de hisopo humedecida, también los elimina mecánicamente de la superficie. En este caso, es importante la presión correcta, que se puede comprobar si el hisopo muestra una ligera flexión. En general, son preferibles las superficies de muestreo rectangulares muestreadas en un patrón de control. Para garantizar un área de muestreo correcta, se recomienda pasar el hisopo por carriles superpuestos y muestrear al menos el área de superficie especificada. Más área de superficie hisopada significa un “peor de los casos” y asegura que se genere un resultado bajo falso debido a una superficie más pequeña hisopada. Después de pasar la torunda, debe quedar en la superficie la menor cantidad posible de solución de extracción, que se utiliza para humedecer previamente el cabezal de la torunda. En casos especiales, puede ser útil limpiar la superficie nuevamente con un segundo hisopo seco. Además, debe tenerse en cuenta que después de los procesos de limpieza con medios tibios o calientes o un paso de secado, la superficie del equipo debe enfriarse a temperatura ambiente.

Dependiendo de la técnica de hisopo, la transferencia de los residuos se lleva a cabo secuencialmente en el paso 2. Aquí, el hisopo se agita en la solución de extracción entre los pasos de hisopo individuales. Después del muestreo, el hisopo generalmente se transfiere a la solución de extracción y se deja allí hasta el análisis. Antes de esto, se puede lograr una extracción mejorada adicional utilizando un agitador vibratorio o un baño ultrasónico. La recuperación de muestras se puede mejorar optimizando la solución de extracción. Esto depende principalmente del tipo y condición del residuo. Sin embargo, la solución de extracción en sí también debe ser fácil de limpiar y, además, no interferir con el análisis.

Autor: Dipl.-Ing. (FH) Robert G. Schwarz, publicado en News Letter ECA 1/3/2023

A la pregunta de si es posible fabricar productos medicinales y no farmacéuticos en el mismo equipo, la FDA da una respuesta clara en una Warning Letter actual: No, esto no cumple con las cGMP.

Como consecuencia de la fabricación de productos medicinales y no farmacéuticos en el mismo equipo, la FDA solicita una evaluación de riesgos para todos los medicamentos fabricados en este equipo. Se debe evaluar la posible contaminación por compartir el equipo. Además, se requieren planes para abordar la calidad del producto y el riesgo del paciente para cada producto en distribución (incluidos los posibles retiros del mercado – Recall).

La FDA también requirió planes sobre si la compañía tiene la intención de continuar fabricando productos medicinales y no farmacéuticos. Si ambos van a seguir fabricándose, la FDA quiere ver planes que muestren que se utilizará equipo dedicado para las operaciones respectivas.

El programa de validación de limpieza debe mejorarse en términos de las condiciones del “worst case o peor de los casos”. Se debe tener en cuenta:

• Medicamentos con toxicidades más altas
• Medicamentos con niveles más altos de ingrediente activo
• Medicamentos con baja solubilidad en el reactivo de limpieza
• Medicamentos con propiedades que los hacen difíciles de purificar
• Muestrear los lugares que son más difíciles de limpiar
• Tiempo de espera antes de limpiar – Dirty Holding Time

Además, la FDA aún exige la especificación de los pasos necesarios que se deben tomar en el sistema de gestión de cambios antes de que se pueda introducir un nuevo equipo o producto de fabricación. También se solicita un plan CAPA basado en una revisión retrospectiva de las operaciones de limpieza con mejoras sugeridas que incluyen plazos para la implementación, así como una descripción de las mejoras en el programa de limpieza, incluidas las mejoras en la eficacia de la limpieza y la verificación continua de la limpieza.

Puede encontrar la Warning Letter completa dirigida a System Kosmetik Produktionsgesellschaft für kosmetische Gmbh en el sitio web de la FDA.

Publicado en la NL de la ECA GMP – 12/10/2022

Esto que les cuento, me sucedió cuando trabajando en la Industria estaba a cargo de las elaboraciones en el laboratorio.

Un día recorriendo la planta, puede ver que uno de los colaboradores (recién capacitado) estaba limpiando manualmente un reactor de elaboración y noté un gran volumen de espuma, yo diría inusual, que se derramaba desde el tanque.
Cuando le pregunté al operador: “¿Por qué tanta espuma?” , me respondió que el reactor estaba muy sucio con restos de producto, así que pensó en agregarle más detergente ayudaría con la limpieza. Cuando le recordé sobre la capacitación reciente y la necesidad de usar cantidades exactas de detergente de acuerdo a lo indicado en el procedimiento, el técnico respondió que no creía que la cantidad de detergente fuera parte de la discusión. El pensó que el agregado de detergente dependía completamente de él, y me dijo que el creía hacer lo necesario para lograr que el trabajo estuviera bien hecho.

A pesar de que la capacitación se llevó a cabo explicando la importancia de seguir las instrucciones del procedimiento de limpieza de manera exacta, el operador siguió su método habitual de limpieza: “hacer lo que sea necesario”.
Conclusión: efectué un entrenamiento con el personal para utilizar este ejemplo y reforzar el concepto de seguir las instrucciones de forma exacta, fundamentalmente porque el procedimiento está validado y cualquier cantidad adicional del detergente incorporado podría dejar restos del detergente luego de la limpieza que podrían afectar la calidad del producto siguiente y que toda necesidad de corrección (ante error) o de mejora propuesta, debe ser canalizada a través del sistema de control de cambios.

Los requisitos para la validación de la limpieza no están muy claramente definidos en las normas GMP de EE. UU. 21 CFR 210/211. Incluso una Guía de inspección de la década de 1990 sobre este tema no representa la interpretación actual de la FDA. Las cartas de advertencia actuales sobre el tema de la validación de la limpieza pueden ayudar, como la emitida a un fabricante de medicamentos coreano de productos de venta libre.

Requisitos de la FDA en términos de validación de limpieza
La FDA criticó la falta total de una validación de limpieza, a pesar de que se utilizan equipos polivalentes en los que también se fabrican productos no farmacéuticos. La FDA señala explícitamente que los residuos químicos y microbiológicos pueden generar problemas con los medicamentos fabricados en estas instalaciones. Ahora se exige un programa de validación de limpieza correspondiente para todos los productos exportados a los EE. UU., nombrando las condiciones del “peor de los casos”. Los siguientes deben ser considerados como “los peores casos:

* Medicamentos con toxicidades más altas
* Medicamentos con mayor contenido de principio activo
* Medicamentos con baja solubilidad en el reactivo de limpieza
* Medicamentos con propiedades que los hacen difíciles de limpiar
* Limpie los sitios de muestreo en los lugares que son más difíciles de limpiar
* Tiempo de espera antes de limpiar
* Descripción general de los SOP actualizados para garantizar que se implemente un programa adecuado de verificación y validación del proceso de limpieza para productos, procesos y equipos.

Además, la FDA exige que se tomen las medidas necesarias en el sistema de gestión de cambios antes de que se pueda introducir un nuevo equipo o producto de fabricación.

También se puede encontrar más información en la Warning Letter de la FDA a Cosmo Bio Co. Ltd.
Publicado en la News letter GMP de la ECA (Febrero/2022)

Dentro de la WL, además de otros temas, también se critica el desempeño de la Unidad de Calidad (correspondiente al Aseguramiento de la Calidad). Según la FDA, la Unidad de Calidad no ha tenido ninguna influencia en la validación de la limpieza. Los procesos de validación de limpieza, como la definición de procedimientos de prueba o la definición de valores MACO (arrastre máximo), no requieren revisión por parte de la Unidad de Calidad. Además, la Unidad de Calidad no ha completado algunas APR (revisiones anuales de productos). Para agravar la situación, las deficiencias identificadas fueron repetitivas. Por ejemplo, se habían identificado deficiencias similares en otros sitios de fabricación de la empresa en la India y se habían abordado mediante una carta de advertencia. Estas repetidas violaciones a las GMP muestran a la FDA que la empresa carece de una visión general y control sobre sus procesos de fabricación. La carta de advertencia que se ha emitido ahora afecta a todos los sitios de fabricación globales de la compañía.

La WL al fabricante de productos farmacéuticos de la India se puede encontrar en el sitio web de la FDA.

La limpieza es un paso importante del proceso en la producción farmacéutica. Entonces, ¿cuáles son los requisitos para la limpieza que cumpla con las GMP desde la perspectiva de las autoridades? Una Warning Letter (WL) actual de la FDA nos da información al respecto.

En una empresa farmacéutica, los tanques de producción llenos de varios productos diferentes no se limpiaron y desinfectaron de acuerdo con las instrucciones de limpieza y desinfección aprobadas. Por ejemplo, no se observaron las temperaturas y alturas de llenado que debían mantenerse. La gerencia sabía que algunos empleados no sabían cómo debían limpiarse los tanques. También se criticó la falta de documentación dentro del programa de limpieza. Se mencionó específicamente que se usó un recipiente de solución de limpieza sin ninguna etiqueta. Además, no había documentación sobre la producción de la solución de limpieza con información sobre las cantidades de producto químico para alcanzar la concentración requerida. Tampoco había ninguna indicación en las instrucciones de limpieza sobre cómo / cuándo las áreas que son difíciles de limpiar pueden evaluarse como limpias.

La respuesta del fabricante farmacéutico para volver a capacitar a su personal estuvo lejos de ser suficiente para la FDA. En una WL, la FDA requiere:

• Una evaluación del riesgo de los “hallazgos” con respecto al potencial de contaminación cruzada con respecto a la calidad del producto.
• Evidencia de que se han subsanado las deficiencias (incluido un plan CAPA)
• Un resumen detallado de las debilidades en la gestión del ciclo de vida con respecto a la limpieza y desinfección de equipos.
• Una descripción de las mejoras del programa de limpieza y desinfección (se mencionan explícitamente la eficacia de la limpieza y una verificación continua de la limpieza en sí)

La FDA también exige mejoras en el programa de limpieza, teniendo en cuenta los peores escenarios. Estos worst cases deberían incluir:

• Sustancias Activas con mayor toxicidad
• Sustancias Activas con mayor potencia farmacológica
• Fármacos de menor solubilidad en sus disolventes de limpieza
• Sustancias Activas con características que los hacen difíciles de limpiar.
• Lugares que son más difíciles de limpiar
• Tiempo máximo de mantenimiento antes de limpiar (dirty holding time)

Por último, la FDA está a la espera de un resumen de los procedimientos operativos estándar actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procedimientos de limpieza con respecto a productos, procesos y equipos.

Conclusión: Una limpieza y desinfección validadas y bien documentadas del equipo es importante para la FDA. En este caso no bastaba con una formación “simple” repetitiva del personal para subsanar las deficiencias.

Puede encontrar la WL completa en el sitio web de la FDA.

Tomado de la ECA Newsletter, 11 de noviembre de 2020.

Les dejo algunos ítems que deberíamos tener en cuenta en nuestro proceso de validación de limpieza:

• Es aceptable un enfoque matricial por productos fabricados en equipos comunes (con métodos / materiales de limpieza comunes).

• Tres “lotes” no se consideran un requisito fijo para la validación, es posible que se requieran más de tres limpiezas para tener en cuenta todas las variables, como la limpieza manual por parte del personal.

• Asegúrese de que antes de comenzar la validación, se desarrolle el método de limpieza (acorde a los niveles que debemos verificar) y se identifiquen las áreas del equipo que se desmantelarán para la limpieza (ejercicio QRM).

• Tenga los métodos analíticos validados y las recuperaciones de muestras establecidas.

• Tenga en cuenta los tiempos de espera (Dirty Holding Time y Cleaning Holding Time) y la duración máxima de la campaña de fabricación.

• Establezca la estrategia continua para realizar pruebas en el cambio de producto en el equipo después de completar la validación.

• Determine la frecuencia continua para la reevaluación de la capacidad de limpieza.

• Asegúrese de que cualquier falla en la limpieza por parte de los Operadores, si se identifica por la verificación visual de producción en segunda persona, por la verificación visual QA / QC o por pruebas analíticas, se registre a través de un proceso de tipo desviación. Esto permitiría evaluar la eficacia de la limpieza durante la revisión de reevaluación o en tiempo real si se producen problemas importantes.

• Entrene a todo el personal relevante, si es posible mediante demostraciones prácticas, como por ejemplo actividades de desmantelamiento del equipo, limpieza del equipo, inspección visual, muestreo por hisopado o enjuague.

• La validación de la limpieza debe basarse en el riesgo con una justificación clara basada en la ciencia registrada para el alcance del enfoque adoptado.

Finalmente, recuerde que los HBEL (límites de exposición basados en la salud) no son solo para establecer límites de limpieza, sino que deben ser una base integral de su control de riesgo de la contaminación cruzada.

Las regulaciones de la FDA con respecto a la validación de limpieza ahora son relativamente antiguas. UNA GUÍA PARA LA VALIDACIÓN DE INSPECCIONES DE LOS PROCESOS DE LIMPIEZA se remonta a principios de los años 90. En este contexto, las cartas de advertencia muestran el “pensamiento actual” de la FDA.

Un ejemplo de esto es una carta de advertencia actual de Anicare. ¿Qué ha sido criticado?

Con referencia al 21 CFR 211.67 (b), la FDA criticó que el informe de validación de la limpieza confirmara que se habían cumplido los criterios de aceptación para los residuos, aunque había valores que excedían el límite. Además, se encontró un límite excedido en la producción de rutina, que no se había investigado. El exceso de límite fue identificado por la FDA como crítico con respecto a la contaminación cruzada para el tanque correspondiente.

Anicare respondió que validarían un nuevo procedimiento de limpieza.

Esta simple respuesta no fue suficiente para la FDA. La FDA espera una consideración más amplia, también con respecto a otros procesos de validación de limpieza y un calendario para completar las ejecuciones de validación de limpieza. Se requiere explícitamente proporcionar:

Un plan que muestre cómo los procesos de limpieza, las prácticas y los resultados del estudio de validación se evalúan para cada equipo de fabricación multipropósito.

Una razón científica para la estrategia de validación de limpieza que muestra que los procesos de limpieza son efectivos.

Un resumen sobre la actualización del protocolo de validación de limpieza con, al menos, los peores escenarios:

– Evaluación de los medicamentos con mayor toxicidad.

– Evaluación de medicamentos con respecto a la menor solubilidad en sus productos de limpieza.

– Evaluación de las características de los medicamentos difíciles de limpiar.

– Muestreo de hisopado de los lugares más difíciles de limpiar.

La FDA también requiere una descripción general de los SOP actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procesos de limpieza de nuevos productos, procesos y equipos.

Retrospectivamente, la compañía debe proporcionar a la FDA una evaluación de riesgo de los medicamentos afectados por el programa de limpieza inadecuado y aún en el mercado estadounidense dentro de la fecha de vencimiento.

Independientemente de las deficiencias en la validación de la limpieza, también se criticó la validación insuficiente del proceso con respecto a la homogeneidad dentro de un lote. Como medida correctiva, la FDA requiere un programa de validación basado en datos y fundamentado científicamente que identifique las fuentes de variabilidad y también demuestre su control. Esto se aplica a los procesos de fabricación y envasado. Esto incluye demostrar la idoneidad del equipo, la calidad constante de las materias primas y la determinación de las capacidades y la confiabilidad de cada paso de fabricación.

Puede encontrar la Carta de advertencia completa en el sitio web de la FDA.

Publicado en la Newsletter de la ECA (10/04/2019)

Quiero contarles un caso que me sucedió cuando trabaja en un Laboratorio Multinacional, mientras estábamos llevando adelante la validación de limpieza de una familia de productos legacy (se trataba de 3 suspensiones que tenían un API en común en distintas concentraciones, con distintos colores y sabores).

El API era una sustancia básica insoluble a pH neutro. El método de limpieza para todos los productos consistía de inmersión y agitación del tanque de mezcla con agua (por ejemplo llenar el tanque con agua y agitar durante 30 minutos). El resto de los equipos utilizados (molino de impacto, línea de transferencia y equipo de llenado) eran lavados usando sólo agua y de forma manual.

Un método analítico por HPLC fue desarrollado para cuantificar los residuos de activos de las muestras hisopadas, y los peores casos de ubicación de muestreo por hisopado fueron identificados sobre los equipos de elaboración.

El primer lote de producto fue elaborado y la limpieza fue completada. El equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado.

Los datos del ensayo analítico de validación de limpieza indicaban que no había residuos del API en ninguna de las muestras, sin embargo, aparecían algunos picos NO identificados sobre algunos cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado (algunos de estos picos estaban en niveles significativos).

El segundo lote del producto estaba siendo elaborado en esos momentos, se completó la elaboración y se siguieron los mismos pasos que en el primer lote, no hallándose API, pero si picos no identificados sobre algunos de los cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado.

El management decidió reiniciar la validación de limpieza, usando el “mejor” SOP de limpieza disponible en la planta. Este procedimiento usaba un agente de limpieza alcalino.

Luego de la limpieza del tercer lote, el equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado. Los datos de los ensayos analíticos de la validación de limpieza nuevamente indicaban que no había API presente en las muestras de los hisopos, aunque otros picos no identificados sobre algunas de las muestras del tanque de mezclado fueron nuevamente observados en el cromatograma.

El nuevo procedimiento de limpieza NO fue exitoso en limpiar completamente el equipo de manufactura.

¿Cuáles son los problemas críticos a ser investigados?

• ¿Por qué estaba sucio el equipo?
• Los puntos de muestreo que tienen los picos desconocidos fueron consistentes en los 3 lotes. Estos puntos fueron localizados sobre la pared del tanque y la paleta del mezclador.
• ¿Hubo otras áreas similares en el tanque mezclador que no fueron muestreadas y podrían no haber estado limpias?
• ¿Efectuó correctamente / consistentemente el personal el procedimiento de limpieza?
• 3 personas inspeccionaron el equipo y certificaron que estaba limpio. ¿El equipo fue inspeccionado adecuadamente? ¿Estaba seco el equipo cuando fue inspeccionado? ¿Por qué no fue visto el residuo?
• ¿El SOP de limpieza era técnicamente sólido? Inicialmente se utilizó agua para lavar el equipo y en el último ensayo se utilizó un agente alcalino, ambos fueron NO satisfactorios.
• ¿Cuál fue la fuente de los picos desconocidos? Las personas del laboratorio no tienen experiencia de haber visto esos picos anteriormente.

Investigación

La investigación requirió el involucramiento de varios grupos, por ejemplo Operadores de MFG, Quality Assurance, personal técnico responsable del procedimiento de limpieza y personal del laboratorio quien desarrolló el método analítico y efectuó el análisis de las muestras de limpieza. Fueron efectuadas entrevistas con estos grupos.

El personal de MFG confirmó que ellos efectuaron la limpieza como esta requerida en el SOP. El tanque de mezclado no requiere el involucramiento humano, dado que todas las etapas están automatizadas. Los equipos asociados que fueron manualmente limpiados no mostraron el pico desconocido. Todo el equipamiento estaba visualmente limpio. El supervisor de MFG verificó que el equipamiento estaba visualmente limpio.

El personal de la unidad de calidad que inspeccionó el equipo además verificó que estaba visualmente limpio y seco.

El personal técnico no tiene experiencia previa con el método de limpieza. El SOP fue establecido hace años y nunca requirió de soporte técnico.

El personal técnico recomendó estudios de laboratorio para evaluar agentes de limpieza alternativos, parámetros de proceso de limpieza y factores relacionados en una forma sistemática.

El personal de laboratorio analítico que desarrolló el método analítico para la validación de limpieza no ha visto estos picos extraños en cromatogramas previos. El personal del laboratorio recomendó que todo componente de las fórmulas sea testeado para determinar si otros componentes estaban asociados con los picos desconocidos.

Discusión

La información obtenida a través de las entrevistas y subsecuentes trabajos experimentales permitió entender el problema y llegar a la solución final. La limpieza fue hecha de acuerdo al SOP y el equipo estaba visualmente limpio. La performance del SOP de limpieza no contribuyó al problema.

El personal técnico condujo estudios de laboratorio usando agentes de limpieza ácidos, neutros y alcalinos. Estos ensayos incluyeron estudios sobre el API, como también sobre los componentes de la formulación completa. El API era un compuesto básico y era el componente primario de la formulación. El agente de limpieza ácido disolvió completamente cualquier residuo del API, mejorando significativamente el proceso de limpieza porque todo residuo insoluble fue eliminado. La limpieza de los otros componentes de la fórmula fue mejor realizada con el agente de limpieza alcalino. Las concentraciones de ambos agentes de limpieza (ácido y alcalino) fueron optimizadas en estudios de laboratorio.

Un nuevo procedimiento de limpieza fue desarrollado, en el cual el equipo de MFG fue inicialmente tratado con un agente de limpieza ácido, la solución de agente de limpieza conteniendo el residuo de API disuelto, fue lavada y descartada. La limpieza con el agente alcalino fue luego llevada a cabo, luego el equipo fue lavado y secado. Este nuevo procedimiento de limpieza fue exitosamente escalado.

El volumen del líquido de limpieza en el tanque fue exactamente especificado para sobrepasar el volumen de producto previamente elaborado. Esto asegura que los agentes de limpieza cubran toda la superficie del tanque en contacto con producto, anteriormente el SOP de limpieza simplemente decía “llene el tanque con agua” lo cual puede haber contribuido a la inadecuada limpieza del tanque de mezclado.

Muestras de todos los ingredientes de la formulación incluyendo el agente de suspensión, colores, sabores, fueron provistos por el laboratorio. Los testeos de todos los componentes usando el procedimiento HPLC para el API, indicó que los componentes de sabor correspondían con los picos desconocidos en los cromatogramas problema.

Estudios efectuados con el grupo de formulación solo con componentes de sabor indicaban que el nuevo procedimiento de limpieza podría limpiar exitosamente los componentes de sabor de la superficie del equipo.

Estudios de laboratorio con ingredientes individuales de la formulación demostraron la dificultad en ver el residuo problema sobre la superficie del equipo. El ingrediente presente fueron aceites hidrofóbicos claros que permanecían sobre la superficie de la pared del tanque o paleta de mezclado pero eran prácticamente invisibles.

Un nuevo procedimiento de examinación del equipo fue desarrollado en el cual las áreas problemas del equipo fueron cuidadosamente examinadas con luz adicional.

Cuáles fueron las CAPAs definidas y que conclusión podemos obtener a partir de esta experiencia. Espero sus comentarios para compartir los míos.

Este artículo tiene por objetivo adoptar los requisitos de la nueva guía de la EMA (European Medicines Agency) para determinar los límites de exposición de salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes productos medicinales en instalaciones compartidas

1. Criterios de aceptación para los residuos

La justificación científica para la determinación del ACQ para una limpieza se basa en la premisa de que la dosis diaria máxima de un producto no debe contener un nivel de residuos del producto anterior que pueda causar cualquier efecto adverso (farmacológico o toxicológico) si un individuo se expone a esa dosis todos los días durante toda la vida.

ACQ = (PDE) x (tamaño más pequeño del lote de producto siguiente)/(MDD del producto siguiente)

Donde:

ACQ (Acceptable Carryover Quantity): La máxima cantidad permitida de una sustancia monitoreada que puede ser arrastrada en el siguiente lote a elaborar.

PDE (Permitted Daily Exposure): una dosis de una sustancia específica que es improbable que cause un efecto adverso si un individuo es expuesto a esa dosis o menores dosis cada día durante toda su vida.

MDD (Maximun Daily Dose): la dosis máxima de una sustancia activa típicamente administrada a un paciente en un período de 24 hs.

• Datos para la PDE,

La fuente de la PDE se basará en todos los datos farmacológicos y toxicológicos disponibles, incluyendo tanto los datos clínicos y no clínicos.

La PDE debería ser revisada de forma rutinaria con una frecuencia no mayor a 5 años. Si la PDE cambiara como parte de esta revisión, el proceso de cleaning validation debe ser revisado y documentado a través de un control de cambio.

• Límites de aceptación para un equipo dedicado

La limpieza entre lotes de la misma etapa para el mismo producto (por ejemplo, varias granulaciones de un lote que luego se mezclan para su compresión) normalmente no es requerida, a menos que haya evidencia desde Desarrollo o Transferencia de Tecnología de cualquier problema (por ejemplo, degradación).

Una limpieza simple entre lotes durante una campaña de producción debe considerarse siempre que sea posible.

En ambos casos, deben ser establecidos límites de tiempo entre las limpiezas.

Donde la limpieza se lleva a cabo en un equipo dedicado, el mínimo criterio de aceptación es que el equipo esté visiblemente limpio.

Cuando se requieren fabricar lotes del mismo producto pero con diferentes dosis de API por lote, la dosis más baja debe producirse primero (menor a mayor). Esto es particularmente importante en la producción de formulaciones líquidas.

2. Determinación de los niveles de residuo

La superficie de muestreo (Prueba de hisopado) proporciona datos cuantitativos para los residuos de una superficie dada. Resultados de las pruebas de hisopo individual de diferentes partes del equipo dan lugar al residuo total medido (MC = Measure Carryover) para la comparación con el ACQ calculado para el cambio de producto.

El MC debe ser menor que el ACQ.

Los resultados de las pruebas Hisopo deben ser corregidos por el factor de recuperación determinado previamente.

• cantidad permitida para cada Hisopo

Partiendo del supuesto de una distribución uniforme del producto remanente en el equipo, es posible calcular la cantidad de producto que se obtendría por cada hisopo si la cantidad remanente es igual al ACQ.

Cantidad permitida por hisopo = ACQ x Superficie muestreada (por hisopo)/ Superficie total del tren de equipos

Si todos los resultados de hisopado están por debajo de esta cantidad permitida entonces el MC será menor que el ACQ y el equipo está limpio.

Cuando uno o más resultados de hisopado individuales son mayores que esta cantidad es entonces necesario calcular la MC para demostrar la limpieza. Es permisible para hisopos individuales resultados mayores que la cantidad permitida siempre y cuando el MC sea menor que el ACQ.

Es recomendable como una buena práctica que ningún hisopo individuo debe ser mayor que 10 veces la cantidad permitida para cada hisopo (para cubrir la incertidumbre en la toma de muestras y la determinación de arrastre), sin embargo, si se supera este valor x10, una investigación y evaluación debería llevarse a cabo .

• MC

La cantidad de residuos se calcula sumando los resultados de hisopados individuales multiplicado por el área de cada parte de cada equipo.

• Cómo sigo si el residuo total (MC) es mayor de lo permitido por la ACQ?

Si el proceso no está validado, debo efectuar una limpieza adicional y revisar el procedimiento de limpieza para su ajuste y validación. Toda actividad adicional debe ser documentada adecuadamente.

Si el proceso de limpieza está validado, debo iniciar un desvío para determinar la causa de la falla y el impacto debe ser investigado a fin de establecer si el proceso de limpieza tiene que ser cambiado y revalidado.