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Quiero contarles un caso que me sucedió cuando trabaja en un Laboratorio Multinacional, mientras estábamos llevando adelante la validación de limpieza de una familia de productos legacy (se trataba de 3 suspensiones que tenían un API en común en distintas concentraciones, con distintos colores y sabores).

El API era una sustancia básica insoluble a pH neutro. El método de limpieza para todos los productos consistía de inmersión y agitación del tanque de mezcla con agua (por ejemplo llenar el tanque con agua y agitar durante 30 minutos). El resto de los equipos utilizados (molino de impacto, línea de transferencia y equipo de llenado) eran lavados usando sólo agua y de forma manual.

Un método analítico por HPLC fue desarrollado para cuantificar los residuos de activos de las muestras hisopadas, y los peores casos de ubicación de muestreo por hisopado fueron identificados sobre los equipos de elaboración.

El primer lote de producto fue elaborado y la limpieza fue completada. El equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado.

Los datos del ensayo analítico de validación de limpieza indicaban que no había residuos del API en ninguna de las muestras, sin embargo, aparecían algunos picos NO identificados sobre algunos cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado (algunos de estos picos estaban en niveles significativos).

El segundo lote del producto estaba siendo elaborado en esos momentos, se completó la elaboración y se siguieron los mismos pasos que en el primer lote, no hallándose API, pero si picos no identificados sobre algunos de los cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado.

El management decidió reiniciar la validación de limpieza, usando el “mejor” SOP de limpieza disponible en la planta. Este procedimiento usaba un agente de limpieza alcalino.

Luego de la limpieza del tercer lote, el equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado. Los datos de los ensayos analíticos de la validación de limpieza nuevamente indicaban que no había API presente en las muestras de los hisopos, aunque otros picos no identificados sobre algunas de las muestras del tanque de mezclado fueron nuevamente observados en el cromatograma.

El nuevo procedimiento de limpieza NO fue exitoso en limpiar completamente el equipo de manufactura.

¿Cuáles son los problemas críticos a ser investigados?

  • ¿Por qué estaba sucio el equipo?
  • Los puntos de muestreo que tienen los picos desconocidos fueron consistentes en los 3 lotes. Estos puntos fueron localizados sobre la pared del tanque y la paleta del mezclador.
  • ¿Hubo otras áreas similares en el tanque mezclador que no fueron muestreadas y podrían no haber estado limpias?
  • ¿Efectuó correctamente / consistentemente el personal el procedimiento de limpieza?
  • 3 personas inspeccionaron el equipo y certificaron que estaba limpio. ¿El equipo fue inspeccionado adecuadamente? ¿Estaba seco el equipo cuando fue inspeccionado? ¿Por qué no fue visto el residuo?
  • ¿El SOP de limpieza era técnicamente sólido? Inicialmente se utilizó agua para lavar el equipo y en el último ensayo se utilizó un agente alcalino, ambos fueron NO satisfactorios.
  • ¿Cuál fue la fuente de los picos desconocidos? Las personas del laboratorio no tienen experiencia de haber visto esos picos anteriormente.

Investigación

La investigación requirió el involucramiento de varios grupos, por ejemplo Operadores de MFG, Quality Assurance, personal técnico responsable del procedimiento de limpieza y personal del laboratorio quien desarrolló el método analítico y efectuó el análisis de las muestras de limpieza. Fueron efectuadas entrevistas con estos grupos.

El personal de MFG confirmó que ellos efectuaron la limpieza como esta requerida en el SOP. El tanque de mezclado no requiere el involucramiento humano, dado que todas las etapas están automatizadas. Los equipos asociados que fueron manualmente limpiados no mostraron el pico desconocido. Todo el equipamiento estaba visualmente limpio. El supervisor de MFG verificó que el equipamiento estaba visualmente limpio.

El personal de la unidad de calidad que inspeccionó el equipo además verificó que estaba visualmente limpio y seco.

El personal técnico no tiene experiencia previa con el método de limpieza. El SOP fue establecido hace años y nunca requirió de soporte técnico.

El personal técnico recomendó estudios de laboratorio para evaluar agentes de limpieza alternativos, parámetros de proceso de limpieza y factores relacionados en una forma sistemática.

El personal de laboratorio analítico que desarrolló el método analítico para la validación de limpieza no ha visto estos picos extraños en cromatogramas previos. El personal del laboratorio recomendó que todo componente de las fórmulas sea testeado para determinar si otros componentes estaban asociados con los picos desconocidos.

Discusión

La información obtenida a través de las entrevistas y subsecuentes trabajos experimentales permitió entender el problema y llegar a la solución final. La limpieza fue hecha de acuerdo al SOP y el equipo estaba visualmente limpio. La performance del SOP de limpieza no contribuyó al problema.

El personal técnico condujo estudios de laboratorio usando agentes de limpieza ácidos, neutros y alcalinos. Estos ensayos incluyeron estudios sobre el API, como también sobre los componentes de la formulación completa. El API era un compuesto básico y era el componente primario de la formulación. El agente de limpieza ácido disolvió completamente cualquier residuo del API, mejorando significativamente el proceso de limpieza porque todo residuo insoluble fue eliminado. La limpieza de los otros componentes de la fórmula fue mejor realizada con el agente de limpieza alcalino. Las concentraciones de ambos agentes de limpieza (ácido y alcalino) fueron optimizadas en estudios de laboratorio.

Un nuevo procedimiento de limpieza fue desarrollado, en el cual el equipo de MFG fue inicialmente tratado con un agente de limpieza ácido, la solución de agente de limpieza conteniendo el residuo de API disuelto, fue lavada y descartada. La limpieza con el agente alcalino fue luego llevada a cabo, luego el equipo fue lavado y secado. Este nuevo procedimiento de limpieza fue exitosamente escalado.

El volumen del líquido de limpieza en el tanque fue exactamente especificado para sobrepasar el volumen de producto previamente elaborado. Esto asegura que los agentes de limpieza cubran toda la superficie del tanque en contacto con producto, anteriormente el SOP de limpieza simplemente decía “llene el tanque con agua” lo cual puede haber contribuido a la inadecuada limpieza del tanque de mezclado.

Muestras de todos los ingredientes de la formulación incluyendo el agente de suspensión, colores, sabores, fueron provistos por el laboratorio. Los testeos de todos los componentes usando el procedimiento HPLC para el API, indicó que los componentes de sabor correspondían con los picos desconocidos en los cromatogramas problema.

Estudios efectuados con el grupo de formulación solo con componentes de sabor indicaban que el nuevo procedimiento de limpieza podría limpiar exitosamente los componentes de sabor de la superficie del equipo.

Estudios de laboratorio con ingredientes individuales de la formulación demostraron la dificultad en ver el residuo problema sobre la superficie del equipo. El ingrediente presente fueron aceites hidrofóbicos claros que permanecían sobre la superficie de la pared del tanque o paleta de mezclado pero eran prácticamente invisibles.

Un nuevo procedimiento de examinación del equipo fue desarrollado en el cual las áreas problemas del equipo fueron cuidadosamente examinadas con luz adicional.

Cuáles fueron las CAPAs definidas y que conclusión podemos obtener a partir de esta experiencia. Espero sus comentarios para compartir los míos.

Este artículo tiene por objetivo adoptar los requisitos de la nueva guía de la EMA (European Medicines Agency) para determinar los límites de exposición de salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes productos medicinales en instalaciones compartidas

validacion de limpieza

  1. Criterios de aceptación para los residuos

La justificación científica para la determinación del ACQ para una limpieza se basa en la premisa de que la dosis diaria máxima de un producto no debe contener un nivel de residuos del producto anterior que pueda causar cualquier efecto adverso (farmacológico o toxicológico) si un individuo se expone a esa dosis todos los días durante toda la vida.

ACQ = (PDE) x (tamaño más pequeño del lote de producto siguiente)/(MDD del producto siguiente)

Donde:

ACQ (Acceptable Carryover Quantity): La máxima cantidad permitida de una sustancia monitoreada que puede ser arrastrada en el siguiente lote a elaborar.

PDE (Permitted Daily Exposure): una dosis de una sustancia específica que es improbable que cause un efecto adverso si un individuo es expuesto a esa dosis o menores dosis cada día durante toda su vida.

MDD (Maximun Daily Dose): la dosis máxima de una sustancia activa típicamente administrada a un paciente en un período de 24 hs.

  • Datos para la PDE,

La fuente de la PDE se basará en todos los datos farmacológicos y toxicológicos disponibles, incluyendo tanto los datos clínicos y no clínicos.

La PDE debería ser revisada de forma rutinaria con una frecuencia no mayor a 5 años. Si la PDE cambiara como parte de esta revisión, el proceso de cleaning validation debe ser revisado y documentado a través de un control de cambio.

  • Límites de aceptación para un equipo dedicado

La limpieza entre lotes de la misma etapa para el mismo producto (por ejemplo, varias granulaciones de un lote que luego se mezclan para su compresión) normalmente no es requerida, a menos que haya evidencia desde Desarrollo o Transferencia de Tecnología de cualquier problema (por ejemplo, degradación).

Una limpieza simple entre lotes durante una campaña de producción debe considerarse siempre que sea posible.

En ambos casos, deben ser establecidos límites de tiempo entre las limpiezas.

Donde la limpieza se lleva a cabo en un equipo dedicado, el mínimo criterio de aceptación es que el equipo esté visiblemente limpio.

Cuando se requieren fabricar lotes del mismo producto pero con diferentes dosis de API por lote, la dosis más baja debe producirse primero (menor a mayor). Esto es particularmente importante en la producción de formulaciones líquidas.

  1. Determinación de los niveles de residuo

La superficie de muestreo (Prueba de hisopado) proporciona datos cuantitativos para los residuos de una superficie dada. Resultados de las pruebas de hisopo individual de diferentes partes del equipo dan lugar al residuo total medido (MC = Measure Carryover) para la comparación con el ACQ calculado para el cambio de producto.

El MC debe ser menor que el ACQ.

Los resultados de las pruebas Hisopo deben ser corregidos por el factor de recuperación determinado previamente.

  • cantidad permitida para cada Hisopo

Partiendo del supuesto de una distribución uniforme del producto remanente en el equipo, es posible calcular la cantidad de producto que se obtendría por cada hisopo si la cantidad remanente es igual al ACQ.

Cantidad permitida por hisopo = ACQ x Superficie muestreada (por hisopo)/ Superficie total del tren de equipos

Si todos los resultados de hisopado están por debajo de esta cantidad permitida entonces el MC será menor que el ACQ y el equipo está limpio.

Cuando uno o más resultados de hisopado individuales son mayores que esta cantidad es entonces necesario calcular la MC para demostrar la limpieza. Es permisible para hisopos individuales resultados mayores que la cantidad permitida siempre y cuando el MC sea menor que el ACQ.

Es recomendable como una buena práctica que ningún hisopo individuo debe ser mayor que 10 veces la cantidad permitida para cada hisopo (para cubrir la incertidumbre en la toma de muestras y la determinación de arrastre), sin embargo, si se supera este valor x10, una investigación y evaluación debería llevarse a cabo .

  • MC

La cantidad de residuos se calcula sumando los resultados de hisopados individuales multiplicado por el área de cada parte de cada equipo.

  • Cómo sigo si el residuo total (MC) es mayor de lo permitido por la ACQ?

Si el proceso no está validado, debo efectuar una limpieza adicional y revisar el procedimiento de limpieza para su ajuste y validación. Toda actividad adicional debe ser documentada adecuadamente.

Si el proceso de limpieza está validado, debo iniciar un desvío para determinar la causa de la falla y el impacto debe ser investigado a fin de establecer si el proceso de limpieza tiene que ser cambiado y revalidado.

El objetivo de este artículo es describir un enfoque científico basado en el riesgo para el manejo de la contaminación cruzada, identificar el nivel de riesgo de contaminación cruzada del producto y determinar las acciones de mitigación apropiadas para la protección de:

  • La calidad del producto
  • El personal

Para:

  • La construcción de nuevas instalaciones
  • La modificación de las existentes
  • La tercerización de la elaboración de productos

Esto es alcanzado en la práctica por medio de la evaluación y documentación de los riesgos de contaminación cruzada y la toma de acciones de mitigación adecuadas, a lo largo del ciclo de vida del producto entero (La elaboración del producto terminado y su packaging), de manera de asegurar que los productos son adecuadamente protegidos de la contaminación cruzada.

Hay aspectos GMP que deben ser cumplidos, y además hay aspectos relacionados a la higiene industrial y el control de la exposición del personal de manufactura que deben ser considerados.

El aumento del portfolio de productos requiere el manejo de un amplio rango de sustancias, algunas de las cuales pueden ser altamente peligrosas. Esto ha resaltado la necesidad de hacer foco sobre identificar y entender claramente los peligros y cómo se manejarán los riesgos de contaminación cruzada y el control adecuado del potencial para el paciente y la exposición del empleado.

Como mencionamos antes, algunos de los factores que afectan la elección de una planta (nueva o existente) son:

  • Portfolio de productos (peligro y riesgo)
  • Procesos requeridos
  • Restricciones de las instalaciones
  • Capacidades de los equipos (contención, facilidad de limpieza y mantenimiento)

Vamos a intentar describir las actividades de evaluación necesarias para evaluar el caso donde múltiples productos puedan ser manejados en las mismas instalaciones. Esto también aplica a la introducción de nuevos productos o a la transferencia de productos establecidos a otras plantas.

Por supuesto que el diseño y estrategia preferido es el flexible, disponer de instalaciones multiproductos, lo cual debe tomar en cuenta tanto los requerimientos GMP/ regulatorios como los de higiene industrial.

Para la gestión de riesgo seguimos los lineamientos de la guía de ICH Q9.

Un enfoque claro es necesario para evaluar los riesgos tanto en las áreas de GMP como de HI y definir sobre un criterio científico de manera de permitir tomar la decisión apropiada para el manejo del riesgo.

Debemos balancear las necesidades GMP y las de Higiene industrial (HI), ya que es muy importante asegurar que todos los riesgos, para el producto y para el operador son adecuadamente manejados.

Es sumamente importante relacionar los conceptos que vemos de contaminación cruzada con un proyecto de inversión y el Gantt de las actividades de calificación / validación, sobre todo cuando pensamos en que las plantas tienen que cumplir las exigencias de las cGMP.

Una primera evaluación de alto nivel puede ser efectuada de manera temprana en el proyecto en la fase justificación, cuando la información del producto y del proceso es reunida. Luego en la fase de diseño, el rango del producto, los límites de limpieza, diseño, layout de instalaciones y selección de equipos necesitan ser considerados desde el punto de vista de contaminación cruzada.  Más adelante en el proyecto, debe ser efectuado con más detalle un análisis de riesgo de calidad y el enfoque final de diseño y control debe ser establecido antes de la validación. La verificación de que los riesgos de contaminación cruzada son aceptables, serán alcanzados en la validación de limpieza y otros ensayos de control introducidos (para mix up o transferencia mecánica o aérea).

De manera paralela al análisis de riesgo de calidad (GMP), SHE debe efectuar un análisis de higiene industrial (HI) documentado.

Es recomendable efectuar una comparación y revisión de los dos diferentes análisis de riesgos (GMP y HI) una vez que son completados los mismos, para asegurar que cualquier conflicto sea evaluado, por ejemplo: podría haber un conflicto GMP / HI en relación a la dirección del flujo de aire, típicamente el flujo de aire podría ser bajo presión positiva desde un área de manufactura para propósitos GMP de manera de prevenir la entrada al área, pero una presión negativa para propósito de HI para mantener el producto contenido. El diseño final y la solución de control deberán ser acordadas sobre una base caso a caso balanceando ambos requerimientos (GMP y HI).

Ambos criterios GMP e HI son extraídos desde datos toxicológicos y clínicos de fuentes comunes. Cada uno debe tener un enfoque basado en la ciencia para la gestión de riesgo y una clara estrategia para evaluar la exposición potencial.

A pesar que los criterios para ambos requerimientos provienen de los mismos datos toxicológicos y/o clínicos, la forma en que los datos son usados para obtener límites aceptables y las estrategias de control adecuados difieren.

Resumen de diferencias para consideraciones GMP y de HI

 

  cGMP Higiene Industrial (HI)
¿Quién o qué está expuesto?  Producto Trabajador (operador)
Ruta de ingreso Contaminación cruzada de producto (por medio polvo asentado o producto X retenido en o sobre el producto Y)

Ingestión del paciente, IV (por vía de administración)

Inhalación

Dérmica

A través de membranas mucosas

Ingestión

Mecanismos de exposición primaria Retención (inadecuada limpieza)

Mix UP (materiales erróneos)

Transferencia mecánica (movimiento de residuos de un objeto a otro)

Transferencia aérea (polvo en el aire y contacta con productos o equipos)

Inhalación (polvo asentado puede ser re-suspendido para ser respirado en otro momento)

Absorción por piel (por contacto o por vía heridas)

A través de membranas mucosas (trabajador contaminado toca sus membranas mucosas)

Ingestión

Bases de estándares para análisis de riesgo Límites de limpieza

Exposición diaria aceptable (ADE = Acceptable Daily Exposure)

Límite de exposición ocupacional (OEL= Occupational Exposure Limit)

 Flujograma GMP de contaminación cruzada GMP: véalo aquí.

Análisis de riesgos GMP

La siguiente información necesitará ser colectada y comprendida para efectuar la evaluación de riesgo:

  • Propiedades del producto (ej. Solubilidad, toxicidad, tamaño de partícula) del producto que está en las instalaciones o que será introducido en ellas
  • Layout, flujo del proceso, flujo del personal, flujo del aire, diseño de la ventilación
  • Diseño del equipamiento y método de operación
  • Controles ya existentes en las instalaciones o controles planeados para nuevas instalaciones o productos
  • SOPs para control de mix up, limpieza, vestimenta, etc.

Cualquier declaración inicial de alto nivel y decisiones en un proyecto que un cierto producto o tipo de producto no puede ser introducido o empacado en una instalación necesita ser documentado apropiadamente, por ej. En la estrategia de validación y además en las bases del documento de SHE de las instalaciones.

Hay objetivos claves GMP, requerimientos de alto nivel para minimizar el riesgo de contaminación que necesitan ser documentados en URS (requerimientos de usuarios) para asegurar que ellos están incluidos en el proceso de calificación / validación.

Para instalaciones existentes, evaluar que el nuevo producto no será comprometido / contaminado por cualquiera de los productos o procesos existentes en las instalaciones y viceversa, más allá de un límite aceptable.

Para instalaciones nuevas, los productos no serán comprometidos o contaminados en ninguna forma por medio de las actividades de manufactura más allá de un límite aceptable.

Para contaminación cruzada las siguientes cuatro rutas necesitan ser consideradas:

  1. Mix- Up
  2. Retención
  3. Transferencia mecánica
  4. Aerotransporte

Para ver mas detalle sobre cada una de ellas haga click en Contaminación cruzada.

El impacto sobre el producto / paciente necesita ser evaluado usando la información y conocimientos disponibles.

La competencia en el equipo debería representar especialista con conocimiento en todas estas áreas para que el análisis sea exitoso.

Riesgo: es la combinación de la severidad de las consecuencias potenciales derivada de un peligro (o combinación de peligros) y la probabilidad que esas consecuencias sean realizadas.

Hay diferentes herramientas de análisis de riesgo que pueden ser usadas pero todas ellas deberían incluir factores definidos para evaluar severidad, probabilidad de ocurrencia y detectabilidad y manejar escalas de score comunes.

Severidad: una medida de las posibles consecuencias de un peligro, por ej. Cuán severo podría ser si un paciente / empleado es expuesto a esa peligrosa contaminación? (la escala podría ir desde inadvertido a fatalidad).

Ocurrencia: una medida de la probabilidad que un peligro ocurra. Por ej. Cuán probable es que esa contaminación peligrosa ocurra? (escala desde una ocurrencia en más de 5 años a más de una por lote).

Detectabilidad: la habilidad para descubrir o determinar la existencia, presencia, o hecho de un peligro, por ej. Cuán probable es detectar la contaminación peligrosa antes que la misma sea expuesta al paciente / empleado? (la escala puede ir desde obvio o monitoreado y con alarmas a no detectable).

El propósito del análisis es describir el riesgo, entender la probabilidad de su ocurrencia, si será detectado y evaluar su severidad.

Mitigaciones del riesgo pueden entonces ser determinadas e implementadas. El análisis asistirá en concluir en qué tipo de instalaciones el producto / productos puede ser acomodado. El análisis de riesgo debería ser revisado por medio del proyecto sobre una base regular de manera de asegurar que las mitigaciones son implementadas. El proyecto debería chequear que todas las mitigaciones están “in place” antes de sea entregado para la operación de rutina.

Cuando hay cambios al alcance original del análisis de riesgo el negocio debería revisar el análisis. Si no hay cambios en las instalaciones es recomendado revisar el análisis sobre una base regular, la frecuencia podría tomar en cuenta el portfolio de productos existente.

Espero que le resulte interesante.

Si Ud. Necesita más información no dude en contactarnos a info@cgmpdoc.com, podemos ofrecerle una planilla Excel para el análisis de riesgo GMP de contaminación cruzada o efectuar conjuntamente con Ud. Esta actividad.

En otro artículo desarrollaremos el aspecto de Higiene industrial.

GMP_contaminacion cruzada_imagen

Continuando con el tema de Dirty Holding Time (DHT), la semana pasada, luego del artículo publicado tuve la oportunidad de discutir con un colega sobre este tema, claro que uno puede ir por el caso extremo de efectuar este estudio para todas las situaciones que se le presenten y efectuando estudios completos, de tres corridas, etc. y de esta forma estaríamos cubriéndonos, sin embargo surgieron algunas preguntas y posiciones que les muestro a continuación:

Según mi experiencia con los estudios de DHT, en primera instancia uno debe determinar la longitud del holding time sucio, esto es usualmente una decisión a tomar por el Site de elaboración, considerando cual es el tiempo que usualmente el equipo podría estar sucio bajo situaciones normales de trabajo. Luego una vez que este tiempo es demostrado a través de la validación debe ser incorporado a los procedimientos de limpieza.

DHT

El otro tema de importancia es: cuantas corridas efectuamos? Normalmente los protocolos de validación de limpieza tienen 3 corridas, sin embargo en mi experiencia pasada generalmente hemos efectuado una de esas tres corridas para demostrar el DHT, sin embargo esta decisión debería considerar los riesgos y claramente justificar el plan de testeos. Para algunos equipos puede ser necesario efectuar más de una corrida. Por ejemplo si nos referimos a un equipo secador de lecho fluido, donde el riesgo que quede producto en el equipo por tiempo es alto. Esto podría llevar a la decisión de efectuar 2 ó 3 corridas para el DHT.

También surgió la pregunta si es necesario tener validado el DHT para todos los equipos. Otra vez, esto sigue siendo una decisión basada en el riesgo y obviamente claramente documentada en el plan. Para procesos “húmedos” podríamos esperar que sea definido un DHT, sin embargo para procesos “secos” puede ser posible que sea justifique No tener un DHT. Pero todas estas definiciones, decisiones deben estar basadas en un racional científico y de conocimiento del producto y de sus riesgos.

Otro ejemplo que recuerdo es de una planta de USA que efectuaba empaque de productos, ellos no efectuaban el control microbiológico en la validación del proceso de sólidos orales, ya que luego de la limpieza los equipos eran secados completamente y los productos (comprimidos recubiertos) no permitían el crecimiento de microorganismos, el principal riesgo de calidad de estos productos es la contaminación cruzada química, no la microbiológica. Sin embargo dicha planta además elaboraba productos líquidos y para ellos si incluía el control de microbiología en la validación de los mismos.

Espero haber sido útil con estos comentarios.

Factores a ser evaluados durante un holding time sucio (tiempo de permanencia del equipo sucio antes de ser limpiado)

Análisis de riesgo microbiológico

Introducción:

El secado de los residuos sobre las superficies de los equipos puede hacer que sea más difícil removerlos y de este modo se modifique la capacidad del procedimiento de limpieza para la remoción exitosa de los mismos.

Además, permitiendo que los residuos del proceso permanezcan en el equipo por un período de tiempo prolongado o expuestos al medio ambiente puede ocurrir una proliferación microbiana. Esto además podría desafiar la capacidad del ciclo de limpieza para remover la carga microbiana de forma satisfactoria.

Resumen:

Conceptualmente, esto puede ser un aumento del Bioburden microbiano con el correr del tiempo en el equipo sucio, sin embargo hay varios factores que pueden influenciar este proceso:

  • Los microorganismos involucrados
  • El nivel de contaminación original
  • Las condiciones de almacenamiento previas a la limpieza
  • El riesgo de contaminación extrínseca
  • Las propiedades de la formulación
  • Los materiales de construcción

El crecimiento microbiológico potencial del producto y otras soluciones de elaboración puede ser determinado por medio de estudios de desafío o crecimiento microbiano durante el desarrollo del producto. Estos estudios son similares a las curvas de crecimiento microbiano a temperaturas y tiempos específicos. La actividad de agua es otra herramienta para evaluar el crecimiento microbiano potencial de una sustancia, particularmente en las formas no estériles.

Esta información puede ser usada para predecir el crecimiento microbiano potencial de una solución de un producto elaborado y establecer límites de holding time para su almacenamiento previo al uso y holding time sucios previo a la limpieza.

A partir del análisis anterior el riesgo de crecimiento bacteriano derivado de holding times prolongados y el posible impacto sobre el proceso de limpieza validado podría ser considerado bajo. Esta conclusión está basada en lo siguiente:

  • La remoción de los residuos químicos removerá además al mismo tiempo cualquier contaminación microbiana
  • El agua y los detergentes son muy efectivos para remover el grueso de la contaminación
  • Asumiendo que el equipo limpio es dejado seco la probabilidad de proliferación de residuos microbianos es baja
  • La formación de biofilm es poco probable durante el tiempo de almacenamiento del equipo sucio
  • Elevada temperatura de limpieza matará las bacterias sensibles a la temperatura
  • La limpieza manual es generalmente efectiva en reducir la carga microbiana

Aunque visto como bajo riesgo, un número de precauciones simples podrían ser implementadas para prevenir problemas potenciales, esto incluye:

  • Lavar el equipo tan pronto como sea posible después del uso
  • Cubrir el equipo para reducir el riesgo de que la contaminación ambiental acceda al equipo
  • Almacenar el equipo sucio en un lugar adecuado antes de limpiarlo
  • Conservar en condiciones anaeróbicas (si aplica)

 

Temas a considerar Riesgo Mitigación Riesgo (A, M, B)
Tipo de formulación:

Base oleosa, acuosa, con solventes, conservantes, azúcares, etc.

La formulación puede actuar como medio de crecimiento para cualquier contaminación existente o extrínseca introducida. Las formulaciones acuosas conteniendo azúcar / nutrientes simples quizás supone un mayor potencial de crecimiento microbiano. Los solventes orgánicos pueden inhibir el crecimiento, sin embargo su efecto puede disminuir con el tiempo a medida que se evapora.

Las formulaciones secas son menos propensas a contaminarse durante el almacenamiento, sin embargo condensación de agua en el equipo podría llevar a puntos de riesgo de contaminación.

La limpieza efectiva de todas las superficies siguiendo el procedimiento de limpieza validado debería ser efectiva en cuanto a la remoción de los residuos químicos y por lo tanto cualquier contaminación asociada. Dejar el equipo limpio y seco, previene la contaminación.

Bajo para productos secos.

Medio para líquidos y cremas, dependiendo de la fórmula y del período de espera.

Conservantes de la formulación Sólo efectivo a la potencia requerida contra organismos específicos. Actividades previas a la limpieza o exposición al medio ambiente puede reducir su efectividad. Los conservantes son generalmente estables por un largo período de tiempo y podrían prevenir el crecimiento de los microorganismos para los cuales fueron considerados. Bajo
Características físicas de la formulación que previenen / inhiben el crecimiento. Por ej. pH, nivel de sales, presión osmótica. Generalmente efectivas contra organismos específicos, sin embargo la exposición al medio ambiente puede introducir microorganismos que no son inhibidos. La efectiva limpieza de todas las superficies siguiendo las etapas de un procedimiento de limpieza validado debería ser efectiva para remover los residuos químicos y por lo tanto cualquier contaminación microbiana asociada. Dejar el equipo limpio y seco, previene la contaminación. Bajo
Temperatura de almacenamiento del equipo sucio (ambiente, calor, frío). El almacenamiento a temperaturas altas podría potencialmente conducir a crecimiento microbiano, a temperaturas menores podrían crecer hongos y levaduras. Si hay una probabilidad de crecimiento microbiano entonces el equipamiento debe ser limpiado tan pronto como sea posible luego de su uso. Bajo
Protección del equipo de la contaminación ambiental durante el almacenamiento. Por ej. Cubierto. Si el equipo es dejado abierto entonces la contaminación microbiana será más probable. El equipamiento debería ser cubierto si hay probabilidades de que permanezca un tiempo prolongado de espera. Aunque la limpieza sea efectiva hay grandes posibilidades de que aumente el bioburden. Medio
Material del recipiente de almacenamiento (Acero inoxidable, plástico, vidrio). Dependiendo de la superficie la contaminación microbiana puede ser más difícil de remover. El acero inoxidable es generalmente la más apropiada para resistir mayores temperaturas durante la limpieza, compara con los plásticos.

Vidrio y plástico, más propensos para limpieza manual.

La dificultad para la limpieza de los equipos debería ser resuelta.

Bajo, sin embargo los procedimientos de limpieza deberían ser apropiados para el equipo.

Acero inoxidable o plástico muy rayado será más difícil de limpiar.

Sellos o válvulas del equipo Prolongada exposición a microorganismos pude llevar a decoloración de los sellos. Limpiar el equipo tan pronto como sea posible. Sacar afuera los sellos y reemplazarlos si no alcanzan el nivel requerido. Bajo
Contaminación por contacto humano El contacto humano con los residuos de la formulación aumentará el riesgo de contaminación. Restringir el contacto humano con los residuos. Cubrir o sellar el equipo antes de limpiar. Medio
Lugar de almacenamiento del equipo antes de su limpieza Las condiciones de almacenamiento del equipo influenciarán en el crecimiento de la flora microbiana existente. No almacenar el equipo en áreas las cuales podrían facilitar el crecimiento microbiano, por ej. Cercano a fuentes de calor, en áreas sin control ambiental. Bajo
Tipo de microorganismos que es probable encontrar en los residuos de la formulación (Gram -, Gram +, hongos, levaduras). A pesar de que la carga microbiana es posible que sea baja o tendiendo a cero, un conocimiento del Bioburden inicial ayudará a determinar una estrategia de control. No. Bajo
Temperatura del ambiente de llenado (frío o cálido) Las formulaciones llenadas en caliente, son más probables que sufran condensaciones en el equipo después que el llenado ha concluido. Permitir que el equipo se enfríe antes de cubrirlo o sellarlo. Bajo
Actividad de agua La actividad de agua es una medida clave para el potencial crecimiento microbiano, a > agua libre disponible > potencial crecimiento microbiano. Para formulaciones de alta actividad de agua la limpieza debería ser llevada a cabo tan pronto como sea posible luego del llenado, asumiendo que no hay conservantes en la fórmula. Bajo

Espero que les haya resultado útil y para los que están interesados en el tema de Validación de limpieza, desde cGMPdoc tenemos disponible un pack de procedimientos y capacitación sobre el tema, consulte en: info@cgmpdoc.com

 

Se trata de una estrategia de Validación de Limpieza por Simulación. Este enfoque de validación aporta el “peor escenario” asegurando que todas las áreas en contacto con producto estén altamente expuestas a los residuos del producto antes de la limpieza.

En esta simulación, el polvo del producto y de comprimidos rotos son intencionalmente expuestos a todas las áreas de equipo en contacto con producto de tal forma que se crea un peor escenario para demostrar la efectividad de los procedimientos de limpieza a ser validados.

Esta práctica es recomendada para validación de limpieza de las líneas de empaque ejecutando tres corridas de simulación para completar el número de lotes usualmente requeridos por la cGMP.

Algunas razones para el uso de este enfoque son:

  • Si el producto (seleccionado como peor caso) sujeto a la validación de limpieza es un producto de baja demanda, el protocolo de validación de limpieza puede quedar abierto por un periodo de tiempo largo. En este caso, la validación de limpieza por simulación nos permite mejorar esos tiempos y finalizar el estudio de validación.
  • Si un equipo nuevo o piezas nuevas de remplazo están disponibles para la evaluación “fuera de línea” o antes de su uso para el empaque de lotes comerciales, un estudio de simulación puede ser usado para adquirir información sobre la efectividad de los procedimientos de limpieza sin riesgo a las operaciones comerciales por un proceso de limpieza no efectivo.

Por las razones expuestas anteriormente, el enfoque de validación de limpieza por simulación se considera el método más robusto para retar la efectividad de los procedimientos de limpieza en equipos de acondicionamiento, donde la cantidad de polvo remanente sobre las piezas depende de las características del producto: comprimidos recubiertos, comprimidos, cápsulas, etc.

limpieza

(*)

Mock soil – A soil which is used in place of the manufactured product during a cleaning validation protocol (also called a “surrogate” soil)

Mock soiling – A process of soiling the equipment for a cleaning validation protocol in which soil is applied to the equipment surfaces to simulate the condition of the soil on those surfaces following typical product manufacturing (also called “artificial soiling”)

Discusión

Las entrevistas descriptas fueron claras para la determinación de las causas raíces del evento. Este caso de estudio demuestra la inherente dificultad de la validación y el mantenimiento de la performance de un proceso de limpieza manual de una planta con personal de manufactura múltiple.

Cuantas más personas participan, más difícil es estandarizar la performance.

Está largamente demostrada la necesidad de intensificar la vigilancia por la supervisión cuando nos referimos a la performance de procesos manuales, la adecuación de la performance no debe ser asumida.

El incidente y las entrevistas subsecuentes indicaron fallas fundamentales en la performance de las instalaciones, incluyendo la limpieza y el procedimiento de limpieza, el procedimiento de inspección del equipo limpio, los procedimientos de documentación y las responsabilidades de la supervisión.

El número y la seriedad de las deficiencias observadas en este evento indican que los módulos de entrenamiento y el enfoque general y el manejo del training deben ser revisados.

Y que el operador José declaró que efectuó todas las etapas del procedimiento de limpieza al mínimo nivel dado que se acababa el turno y la política de la empresa es no dar horas extras.

Finalmente, los eventos de este caso de estudio demostraron que una actitud inaceptable podría estar presente en partes de la organización.

De la charla con el operador José queda claramente indicado que no ha entendido que el objetivo de la limpieza es remover todo residuo. No entendió que la remoción de todo residuo es su responsabilidad. Esto puede significar una posible falta de efectividad del entrenamiento en el tema de validación de limpieza y además surge la falta de seguimiento por parte del supervisor. El supervisor debe detectar la necesidad de reentrenar a su personal.

Por otro lado la verificación efectuada el supervisor no fue hecha a conciencia, independientemente del tema del horario y la urgencia.

“los equipos deben ser inspeccionados, prestando especial atención a las zonas más difíciles de limpiar”.

Muy importante: NO debemos registrar / documentar actividades que no fueron efectuadas. Esto es muy serio.

El número de problemas identificados en este caso y la gravedad de los mismos, indica la necesidad de evaluar el enfoque general del entrenamiento.

Nos surgen algunas preguntas:

¿El entrenamiento fue completado como “leído y firmado” o se utilizó otro enfoque?

¿Fue efectuado un análisis de riesgo para este entrenamiento?, por ejemplo ¿Entrenamiento que aplican a actividades críticas, son más intensivos que otros que lo son?

¿Cuál es la frecuencia de reentrenamiento?

Si bien el operador José dice haber cumplido con el mínimo nivel de limpieza del procedimiento, los parámetros mínimos del SOP (ej. Tiempo, volumen de enjuague de agua, etc.) fueron evaluados por personal técnico y los mismos demostraron ser efectivos.

El operador no siguió el procedimiento de limpieza en su plenitud y esto resultó en la presencia de residuos, posiblemente ciertas.

¿Este evento nos muestra la posibilidad de una actitud o cultura inaceptable en la organización?.

CAPAs

  • Entrenamiento sobre el SOP de limpieza, sobre el SOP de inspección de equipos limpios, sobre Buenas Prácticas de documentación, sobre responsabilidades de la supervisión, y la estrategia y enfoque del entrenamiento en el site. (*)
  • Revisión del SOP de limpieza (fue mejorado incorporando el uso de una luz adicional y un espejo para inspeccionar zonas de difícil acceso).
  • Impacto sobre las elaboraciones pasadas (se revisó, no encontrándose otra situación de limpieza no efectiva, por lo cual este evento no tuvo impacto sobre los productos liberados anteriormente).
  • Otras acciones, el operador José y el supervisor fueron sancionados.
  • También fue aclarado el tema de “No hs extras”, lo cual no significa que ante la necesidad de cumplir con un procedimiento GMP no pueden hacerse horas extras.

(*) En cuanto a las responsabilidades, especial hincapié sobre el valor de la firma, no deben firmar si no efectuaron la actividad.

Espero que les resulte útil.

Desde hace tiempo la validación de limpieza ha comenzado a ser un tema muy importante para las Agencias Regulatorias y muchas observaciones o hallazgos de las mismas han sido efectuadas a compañías farmacéuticas que tienen programas de limpieza que no llegan a ser satisfactorios.

Algunos de los hallazgos encontrados fueron:

  • Falta de procedimientos escritos para la limpieza de equipos, áreas
  • No hay estudios de validación de limpieza

Para las agencias regulatorias (como por ej la FDA), es muy importante que todos los SOPs de limpieza estén validados. Ellas no establecen límites para la limpieza de los equipos, esto es responsabilidad de cada compañía. Los elaboradores deben establecer límites responsables para la validación de limpieza, en otras palabras, ellos deben establecer un nivel de limpieza para todo el equipamiento y asegurar que ese nivel es cumplido. Teniendo límites establecidos protegen al público de sustancias dañinas y salvaguardan a la compañía de problemas regulatorios y legales.

Puntos de muestreo

Al referirnos a los puntos de muestreo, podemos mencionar una variedad de ubicaciones o posiciones, pero siempre debemos pensar en aquellas difíciles de limpiar (Hard to clean).

Hard to clean

Los operadores son generalmente concientes de cuales son aquellas posiciones difíciles de limpiar, a veces como resultados provenientes de estudios anteriores sobre otros productos.

Estos puntos difíciles de limpiar pueden ser divididos en dos casos diferentes:

  • Las zonas del equipo que, si se contaminan, permitirán que el contaminante se distribuya uniformemente a lo largo del próximo lote. Estas zonas deberían estar limpias de manera de asegurar que no estaremos contaminando el lote del producto siguiente.
  • Sitios con potencialmente contaminables muy cercanos de la etapa final en el proceso de manufactura. Dada la proximidad de la etapa final en la elaboración, si estos sitios se contaminan por una inadecuada limpieza, el proceso no continuará lo suficiente como para que la contaminación se distribuya homogéneamente a lo largo del lote entero. Cuando esta situación ocurre la primera dosis del lote del producto siguiente podrá contener el contaminante.

Para determinar cuáles áreas son difíciles de limpiar, entreviste a los operadores encargados de efectuar la limpieza y examine cada pieza del equipo e identifique las ubicaciones o posiciones difíciles de limpiar. Algunos equipos requieren ser desarmados para alcanzar una limpieza adecuada.

Estos puntos de muestreo deben ser incluidos dentro del protocolo de validación de limpieza. Algunos ejemplos de estos puntos son: ejes y paletas de mezcladores, agujas de llenado, mangueras, cañerías, ensamble de juntas, etc.

Mapas de muestreo

Se pueden confeccionar mapas de ubicación de los puntos de muestreo, indicando donde las muestras deben ser tomadas y las posiciones Hard to clean, estos mapas luego son incluidos en los protocolos de validación de limpieza.

Un método para esto puede ser: confeccionar un CAD (Computer Assisted Diagram) y en él se marcan las puntos a ser muestreados y el mismo es incluido dentro del protocolo de validación de limpieza.

Métodos de muestreo

Los métodos más utilizados son:

  1. Muestreo por hisopado
  2. Muestreo por enjuague

Pero además podemos mencionar otros como: muestreo con solventes de extracción y monitoreo en proceso. El uso de solventes es frecuente para equipos utilizados en síntesis química (APIs = Active Pharmaceutical Ingredients) para farmacéuticos. Consiste en adicionar una cantidad específica de un solvente al sistema y permitir la recirculación del mismo. Luego el solvente es analizado.

El caso de monitoreo en proceso, por ejemplo el testeo de conductividad del agua de lavado, puede ser de valor para monitoreo de rutina en producción.

1.      Muestreo por hisopado

En este método se utiliza un material para frotar una superficie y remover residuos. La combinación del frotado físico más la acción de disolución del solvente en el cual el hisopo está mojado remueve los residuos. Este tipo de muestreo es particularmente útil para ensayos donde tenemos la presencia de materiales insolubles.

2.      Muestreo por enjuague:

Este método supone colectar una muestra de la solución de lavado usado en la última etapa del enjuague del equipo o la aplicación de un enjuague adicional para validación.

Reproducibilidad del muestreo

Hay dos formas de asegurar reproducibilidad del tamaño de la muestra. Una es mediante el uso de un modelo, similar a un marco de pintura, el cual es colocado sobre el equipo para definir el área a ser hisopada. Aunque debemos tener en cuenta que el material residual puede ser absorbido dentro de estos modelos y pueden subsecuentemente ser liberados nuevamente en el equipo limpiado o en posteriores hisopados.

Otro método es desarrollar una técnica que especifique la superficie del área a hisopar (ej. 5 x 5 ó 10 x 10 cm) y entrenar al personal de muestreo para visualizar el área estimada.

Es importante recordar cuando usamos hisopos, los siguientes puntos:

  • La calidad de las muestras de hisopado es técnica dependiente, es por eso que el entrenamiento es muy importante
  • El material del hisopo debe ser cuidadosamente elegido para minimizar el potencial impacto sobre la muestra o el método analítico
  • El tamaño de la muestra debe ser cuidadosamente controlado para asegurar consistencia entre las muestras
Cuáles son las ventajas y desventajas de los métodos de muestreo?

Las ventajas van desde métodos económicos hasta métodos fáciles de usar. Las desventajas van desde métodos que son técnica dependiente a métodos que son invasivos. Por ejemplo:

 

Método

Ventajas

Desventajas

Hisopado Remueve materiales insolubles.Es adaptable a una amplia variedad de superficies

Económico

Da información relacionada con un área específica

Puede ser efectuado con el equipo seco o húmedo

Técnica dependienteNo adecuado para ubicaciones de difícil acceso

Es invasivo

Debe determinarse el % de recuperación

El material del hisopo puede inhibir la recuperación o interferir con la s.a. a determinar

Enjuague Apropiado para áreas con superficies no accesiblesProduce resultados rápidos

Son requeridas menos muestras

Es un método simple

Permite muestrear sin desarmar el equipo

Relativamente no invasivo

No es técnica dependiente

Adaptable a monitoreo on line

Da un promedio de los contaminantes hallados en las áreas controladasEs imposible identificar la ubicación del contaminante

Los volúmenes pueden variar

Puede requerir concentrar o extraerlas con solventes

Recuperación

La recuperación del material residual es un proceso incompleto a menos que el 100 % del residuo sobre el equipo sea removido mediante hisopado. El % de recuperación es determinado mediante carga o colocación de cantidades conocidas de residuos sobre pequeñas planchas de materiales los cuales son de la misma composición y terminación que las superficies que serán hisopadas (por ejemplo acero inoxidable 316L).

NO HAY MÉTODO PERFECTO

Una combinación de los métodos anteriores es requerido para un muestreo ideal.

Por último quiero dejarles un concepto que en mi opinión es sumamente importante y está relacionado a la Validación, pero altamente aplicable al cleaning:

Dígale al Operador que Ud. está validando el procedimiento, no su performance, que no sufra, que solamente se encargue de respetar los pasos, ni más ni menos.

Les dejo algunos artículos relacionados:

Estrategia de validación de limpieza

Tiempo de permanencia de un equipo en estado limpio

 

TOP 10 – de las deficiencias más frecuentemente citadas en los informes nacionales de inspección de ANVISA (Abril 2012)

 

  1. Diseño y mantenimiento de instalaciones, equipos y servicios
    • Sistema de aire: tipo de equipo e instalaciones inadecuadas, monitoreo microbiológico y de partículas inadecuados, calificaciones no realizadas.
    • Sistema de agua: falta de revisión del sistema, no hay análisis de tendencias, diagramas técnicos inexistentes, calificaciones incompletas o inadecuadas.
    • Aire comprimido: Sin calificación. No hay filtración en línea.
  2. Asuntos Regulatorios
    • Los planos de la planta no han sido aprobados por la Autoridad Regulatoria.
  3. Gestión y Control de Cambios
    • Identificación de los cambios en equipos, sistemas, procesos o procedimientos calificados / validados cuyo impacto no ha sido previamente validado y manejado vía un procedimiento de control de cambios.
  4. Auditoría y Calificación de Proveedores
    • Uso de proveedores no calificados de acuerdo con los requerimientos del procedimiento de calificación, no hay un plan de evaluación de proveedores en vigencia.
  5. Validación de la limpieza
    • Validación de limpieza no completada para todas las líneas de producción. No existe una definición de criterios para los tiempos de espera (sucio, limpio, campañas).
  6. Documentación – Procedimientos.
    • Falta de procedimientos, procedimientos incompletos, o no hay registro de actividades observadas.
  7. Validación de procesos
    • No completa, el proceso validado ya no corresponde completamente al que se elabora comercialmente.
  8. Validación de métodos analíticos
    • No finalizados. El uso de los métodos de Farmacopeas sin verificar si los mismos son adecuados (Sección 209 – Sección primera).
  9. Muestreo
    • No se efectúa el test de identidad del 100% de los recipientes de la materia prima ingresante.
  10. Calificación de equipos
    • Equipos no calificados, no existen criterios para la recalificación de los mismos.