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A la pregunta de si es posible fabricar productos medicinales y no farmacéuticos en el mismo equipo, la FDA da una respuesta clara en una Warning Letter actual: No, esto no cumple con las cGMP.

Como consecuencia de la fabricación de productos medicinales y no farmacéuticos en el mismo equipo, la FDA solicita una evaluación de riesgos para todos los medicamentos fabricados en este equipo. Se debe evaluar la posible contaminación por compartir el equipo. Además, se requieren planes para abordar la calidad del producto y el riesgo del paciente para cada producto en distribución (incluidos los posibles retiros del mercado – Recall).

La FDA también requirió planes sobre si la compañía tiene la intención de continuar fabricando productos medicinales y no farmacéuticos. Si ambos van a seguir fabricándose, la FDA quiere ver planes que muestren que se utilizará equipo dedicado para las operaciones respectivas.

El programa de validación de limpieza debe mejorarse en términos de las condiciones del “worst case o peor de los casos”. Se debe tener en cuenta:

• Medicamentos con toxicidades más altas
• Medicamentos con niveles más altos de ingrediente activo
• Medicamentos con baja solubilidad en el reactivo de limpieza
• Medicamentos con propiedades que los hacen difíciles de purificar
• Muestrear los lugares que son más difíciles de limpiar
• Tiempo de espera antes de limpiar – Dirty Holding Time

Además, la FDA aún exige la especificación de los pasos necesarios que se deben tomar en el sistema de gestión de cambios antes de que se pueda introducir un nuevo equipo o producto de fabricación. También se solicita un plan CAPA basado en una revisión retrospectiva de las operaciones de limpieza con mejoras sugeridas que incluyen plazos para la implementación, así como una descripción de las mejoras en el programa de limpieza, incluidas las mejoras en la eficacia de la limpieza y la verificación continua de la limpieza.

Puede encontrar la Warning Letter completa dirigida a System Kosmetik Produktionsgesellschaft für kosmetische Gmbh en el sitio web de la FDA.

Publicado en la NL de la ECA GMP – 12/10/2022

La limpieza es un paso importante del proceso en la producción farmacéutica. Entonces, ¿cuáles son los requisitos para la limpieza que cumpla con las GMP desde la perspectiva de las autoridades? Una Warning Letter (WL) actual de la FDA nos da información al respecto.

En una empresa farmacéutica, los tanques de producción llenos de varios productos diferentes no se limpiaron y desinfectaron de acuerdo con las instrucciones de limpieza y desinfección aprobadas. Por ejemplo, no se observaron las temperaturas y alturas de llenado que debían mantenerse. La gerencia sabía que algunos empleados no sabían cómo debían limpiarse los tanques. También se criticó la falta de documentación dentro del programa de limpieza. Se mencionó específicamente que se usó un recipiente de solución de limpieza sin ninguna etiqueta. Además, no había documentación sobre la producción de la solución de limpieza con información sobre las cantidades de producto químico para alcanzar la concentración requerida. Tampoco había ninguna indicación en las instrucciones de limpieza sobre cómo / cuándo las áreas que son difíciles de limpiar pueden evaluarse como limpias.

La respuesta del fabricante farmacéutico para volver a capacitar a su personal estuvo lejos de ser suficiente para la FDA. En una WL, la FDA requiere:

• Una evaluación del riesgo de los “hallazgos” con respecto al potencial de contaminación cruzada con respecto a la calidad del producto.
• Evidencia de que se han subsanado las deficiencias (incluido un plan CAPA)
• Un resumen detallado de las debilidades en la gestión del ciclo de vida con respecto a la limpieza y desinfección de equipos.
• Una descripción de las mejoras del programa de limpieza y desinfección (se mencionan explícitamente la eficacia de la limpieza y una verificación continua de la limpieza en sí)

La FDA también exige mejoras en el programa de limpieza, teniendo en cuenta los peores escenarios. Estos worst cases deberían incluir:

• Sustancias Activas con mayor toxicidad
• Sustancias Activas con mayor potencia farmacológica
• Fármacos de menor solubilidad en sus disolventes de limpieza
• Sustancias Activas con características que los hacen difíciles de limpiar.
• Lugares que son más difíciles de limpiar
• Tiempo máximo de mantenimiento antes de limpiar (dirty holding time)

Por último, la FDA está a la espera de un resumen de los procedimientos operativos estándar actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procedimientos de limpieza con respecto a productos, procesos y equipos.

Conclusión: Una limpieza y desinfección validadas y bien documentadas del equipo es importante para la FDA. En este caso no bastaba con una formación “simple” repetitiva del personal para subsanar las deficiencias.

Puede encontrar la WL completa en el sitio web de la FDA.

Tomado de la ECA Newsletter, 11 de noviembre de 2020.

Les dejo algunos ítems que deberíamos tener en cuenta en nuestro proceso de validación de limpieza:

• Es aceptable un enfoque matricial por productos fabricados en equipos comunes (con métodos / materiales de limpieza comunes).

• Tres “lotes” no se consideran un requisito fijo para la validación, es posible que se requieran más de tres limpiezas para tener en cuenta todas las variables, como la limpieza manual por parte del personal.

• Asegúrese de que antes de comenzar la validación, se desarrolle el método de limpieza (acorde a los niveles que debemos verificar) y se identifiquen las áreas del equipo que se desmantelarán para la limpieza (ejercicio QRM).

• Tenga los métodos analíticos validados y las recuperaciones de muestras establecidas.

• Tenga en cuenta los tiempos de espera (Dirty Holding Time y Cleaning Holding Time) y la duración máxima de la campaña de fabricación.

• Establezca la estrategia continua para realizar pruebas en el cambio de producto en el equipo después de completar la validación.

• Determine la frecuencia continua para la reevaluación de la capacidad de limpieza.

• Asegúrese de que cualquier falla en la limpieza por parte de los Operadores, si se identifica por la verificación visual de producción en segunda persona, por la verificación visual QA / QC o por pruebas analíticas, se registre a través de un proceso de tipo desviación. Esto permitiría evaluar la eficacia de la limpieza durante la revisión de reevaluación o en tiempo real si se producen problemas importantes.

• Entrene a todo el personal relevante, si es posible mediante demostraciones prácticas, como por ejemplo actividades de desmantelamiento del equipo, limpieza del equipo, inspección visual, muestreo por hisopado o enjuague.

• La validación de la limpieza debe basarse en el riesgo con una justificación clara basada en la ciencia registrada para el alcance del enfoque adoptado.

Finalmente, recuerde que los HBEL (límites de exposición basados en la salud) no son solo para establecer límites de limpieza, sino que deben ser una base integral de su control de riesgo de la contaminación cruzada.

Factores a ser evaluados durante un holding time sucio (tiempo de permanencia del equipo sucio antes de ser limpiado)

Análisis de riesgo microbiológico

Introducción:

El secado de los residuos sobre las superficies de los equipos puede hacer que sea más difícil removerlos y de este modo se modifique la capacidad del procedimiento de limpieza para la remoción exitosa de los mismos.

Además, permitiendo que los residuos del proceso permanezcan en el equipo por un período de tiempo prolongado o expuestos al medio ambiente puede ocurrir una proliferación microbiana. Esto además podría desafiar la capacidad del ciclo de limpieza para remover la carga microbiana de forma satisfactoria.

Resumen:

Conceptualmente, esto puede ser un aumento del Bioburden microbiano con el correr del tiempo en el equipo sucio, sin embargo hay varios factores que pueden influenciar este proceso:

• Los microorganismos involucrados
• El nivel de contaminación original
• Las condiciones de almacenamiento previas a la limpieza
• El riesgo de contaminación extrínseca
• Las propiedades de la formulación
• Los materiales de construcción

El crecimiento microbiológico potencial del producto y otras soluciones de elaboración puede ser determinado por medio de estudios de desafío o crecimiento microbiano durante el desarrollo del producto. Estos estudios son similares a las curvas de crecimiento microbiano a temperaturas y tiempos específicos. La actividad de agua es otra herramienta para evaluar el crecimiento microbiano potencial de una sustancia, particularmente en las formas no estériles.

Esta información puede ser usada para predecir el crecimiento microbiano potencial de una solución de un producto elaborado y establecer límites de holding time para su almacenamiento previo al uso y holding time sucios previo a la limpieza.

A partir del análisis anterior el riesgo de crecimiento bacteriano derivado de holding times prolongados y el posible impacto sobre el proceso de limpieza validado podría ser considerado bajo. Esta conclusión está basada en lo siguiente:

• La remoción de los residuos químicos removerá además al mismo tiempo cualquier contaminación microbiana
• El agua y los detergentes son muy efectivos para remover el grueso de la contaminación
• Asumiendo que el equipo limpio es dejado seco la probabilidad de proliferación de residuos microbianos es baja
• La formación de biofilm es poco probable durante el tiempo de almacenamiento del equipo sucio
• Elevada temperatura de limpieza matará las bacterias sensibles a la temperatura
• La limpieza manual es generalmente efectiva en reducir la carga microbiana

Aunque visto como bajo riesgo, un número de precauciones simples podrían ser implementadas para prevenir problemas potenciales, esto incluye:

• Lavar el equipo tan pronto como sea posible después del uso
• Cubrir el equipo para reducir el riesgo de que la contaminación ambiental acceda al equipo
• Almacenar el equipo sucio en un lugar adecuado antes de limpiarlo
• Conservar en condiciones anaeróbicas (si aplica)

Espero que les haya resultado útil y para los que están interesados en el tema de Validación de limpieza, desde cGMPdoc tenemos disponible un pack de procedimientos y capacitación sobre el tema, consulte en: info@cgmpdoc.com