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La limpieza es un paso importante del proceso en la producción farmacéutica. Entonces, ¿cuáles son los requisitos para la limpieza que cumpla con las GMP desde la perspectiva de las autoridades? Una Warning Letter (WL) actual de la FDA nos da información al respecto.

En una empresa farmacéutica, los tanques de producción llenos de varios productos diferentes no se limpiaron y desinfectaron de acuerdo con las instrucciones de limpieza y desinfección aprobadas. Por ejemplo, no se observaron las temperaturas y alturas de llenado que debían mantenerse. La gerencia sabía que algunos empleados no sabían cómo debían limpiarse los tanques. También se criticó la falta de documentación dentro del programa de limpieza. Se mencionó específicamente que se usó un recipiente de solución de limpieza sin ninguna etiqueta. Además, no había documentación sobre la producción de la solución de limpieza con información sobre las cantidades de producto químico para alcanzar la concentración requerida. Tampoco había ninguna indicación en las instrucciones de limpieza sobre cómo / cuándo las áreas que son difíciles de limpiar pueden evaluarse como limpias.

La respuesta del fabricante farmacéutico para volver a capacitar a su personal estuvo lejos de ser suficiente para la FDA. En una WL, la FDA requiere:

  • Una evaluación del riesgo de los “hallazgos” con respecto al potencial de contaminación cruzada con respecto a la calidad del producto.
  • Evidencia de que se han subsanado las deficiencias (incluido un plan CAPA)
  • Un resumen detallado de las debilidades en la gestión del ciclo de vida con respecto a la limpieza y desinfección de equipos.
  • Una descripción de las mejoras del programa de limpieza y desinfección (se mencionan explícitamente la eficacia de la limpieza y una verificación continua de la limpieza en sí)

La FDA también exige mejoras en el programa de limpieza, teniendo en cuenta los peores escenarios. Estos worst cases deberían incluir:

  • Sustancias Activas con mayor toxicidad
  • Sustancias Activas con mayor potencia farmacológica
  • Fármacos de menor solubilidad en sus disolventes de limpieza
  • Sustancias Activas con características que los hacen difíciles de limpiar.
  • Lugares que son más difíciles de limpiar
  • Tiempo máximo de mantenimiento antes de limpiar (dirty holding time)

Por último, la FDA está a la espera de un resumen de los procedimientos operativos estándar actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procedimientos de limpieza con respecto a productos, procesos y equipos.

Conclusión: Una limpieza y desinfección validadas y bien documentadas del equipo es importante para la FDA. En este caso no bastaba con una formación “simple” repetitiva del personal para subsanar las deficiencias.

Puede encontrar la WL completa en el sitio web de la FDA.

Tomado de la ECA Newsletter, 11 de noviembre de 2020.

Les dejo algunos ítems que deberíamos tener en cuenta en nuestro proceso de validación de limpieza:

• Es aceptable un enfoque matricial por productos fabricados en equipos comunes (con métodos / materiales de limpieza comunes).

• Tres “lotes” no se consideran un requisito fijo para la validación, es posible que se requieran más de tres limpiezas para tener en cuenta todas las variables, como la limpieza manual por parte del personal.

• Asegúrese de que antes de comenzar la validación, se desarrolle el método de limpieza (acorde a los niveles que debemos verificar) y se identifiquen las áreas del equipo que se desmantelarán para la limpieza (ejercicio QRM).

• Tenga los métodos analíticos validados y las recuperaciones de muestras establecidas.

• Tenga en cuenta los tiempos de espera (Dirty Holding Time y Cleaning Holding Time) y la duración máxima de la campaña de fabricación.

• Establezca la estrategia continua para realizar pruebas en el cambio de producto en el equipo después de completar la validación.

• Determine la frecuencia continua para la reevaluación de la capacidad de limpieza.

• Asegúrese de que cualquier falla en la limpieza por parte de los Operadores, si se identifica por la verificación visual de producción en segunda persona, por la verificación visual QA / QC o por pruebas analíticas, se registre a través de un proceso de tipo desviación. Esto permitiría evaluar la eficacia de la limpieza durante la revisión de reevaluación o en tiempo real si se producen problemas importantes.

• Entrene a todo el personal relevante, si es posible mediante demostraciones prácticas, como por ejemplo actividades de desmantelamiento del equipo, limpieza del equipo, inspección visual, muestreo por hisopado o enjuague.

• La validación de la limpieza debe basarse en el riesgo con una justificación clara basada en la ciencia registrada para el alcance del enfoque adoptado.

Finalmente, recuerde que los HBEL (límites de exposición basados en la salud) no son solo para establecer límites de limpieza, sino que deben ser una base integral de su control de riesgo de la contaminación cruzada.

Factores a ser evaluados durante un holding time sucio (tiempo de permanencia del equipo sucio antes de ser limpiado)

Análisis de riesgo microbiológico

Introducción:

El secado de los residuos sobre las superficies de los equipos puede hacer que sea más difícil removerlos y de este modo se modifique la capacidad del procedimiento de limpieza para la remoción exitosa de los mismos.

Además, permitiendo que los residuos del proceso permanezcan en el equipo por un período de tiempo prolongado o expuestos al medio ambiente puede ocurrir una proliferación microbiana. Esto además podría desafiar la capacidad del ciclo de limpieza para remover la carga microbiana de forma satisfactoria.

Resumen:

Conceptualmente, esto puede ser un aumento del Bioburden microbiano con el correr del tiempo en el equipo sucio, sin embargo hay varios factores que pueden influenciar este proceso:

  • Los microorganismos involucrados
  • El nivel de contaminación original
  • Las condiciones de almacenamiento previas a la limpieza
  • El riesgo de contaminación extrínseca
  • Las propiedades de la formulación
  • Los materiales de construcción

El crecimiento microbiológico potencial del producto y otras soluciones de elaboración puede ser determinado por medio de estudios de desafío o crecimiento microbiano durante el desarrollo del producto. Estos estudios son similares a las curvas de crecimiento microbiano a temperaturas y tiempos específicos. La actividad de agua es otra herramienta para evaluar el crecimiento microbiano potencial de una sustancia, particularmente en las formas no estériles.

Esta información puede ser usada para predecir el crecimiento microbiano potencial de una solución de un producto elaborado y establecer límites de holding time para su almacenamiento previo al uso y holding time sucios previo a la limpieza.

A partir del análisis anterior el riesgo de crecimiento bacteriano derivado de holding times prolongados y el posible impacto sobre el proceso de limpieza validado podría ser considerado bajo. Esta conclusión está basada en lo siguiente:

  • La remoción de los residuos químicos removerá además al mismo tiempo cualquier contaminación microbiana
  • El agua y los detergentes son muy efectivos para remover el grueso de la contaminación
  • Asumiendo que el equipo limpio es dejado seco la probabilidad de proliferación de residuos microbianos es baja
  • La formación de biofilm es poco probable durante el tiempo de almacenamiento del equipo sucio
  • Elevada temperatura de limpieza matará las bacterias sensibles a la temperatura
  • La limpieza manual es generalmente efectiva en reducir la carga microbiana

Aunque visto como bajo riesgo, un número de precauciones simples podrían ser implementadas para prevenir problemas potenciales, esto incluye:

  • Lavar el equipo tan pronto como sea posible después del uso
  • Cubrir el equipo para reducir el riesgo de que la contaminación ambiental acceda al equipo
  • Almacenar el equipo sucio en un lugar adecuado antes de limpiarlo
  • Conservar en condiciones anaeróbicas (si aplica)

 

Temas a considerar Riesgo Mitigación Riesgo (A, M, B)
Tipo de formulación:

Base oleosa, acuosa, con solventes, conservantes, azúcares, etc.

La formulación puede actuar como medio de crecimiento para cualquier contaminación existente o extrínseca introducida. Las formulaciones acuosas conteniendo azúcar / nutrientes simples quizás supone un mayor potencial de crecimiento microbiano. Los solventes orgánicos pueden inhibir el crecimiento, sin embargo su efecto puede disminuir con el tiempo a medida que se evapora.

Las formulaciones secas son menos propensas a contaminarse durante el almacenamiento, sin embargo condensación de agua en el equipo podría llevar a puntos de riesgo de contaminación.

La limpieza efectiva de todas las superficies siguiendo el procedimiento de limpieza validado debería ser efectiva en cuanto a la remoción de los residuos químicos y por lo tanto cualquier contaminación asociada. Dejar el equipo limpio y seco, previene la contaminación.

Bajo para productos secos.

Medio para líquidos y cremas, dependiendo de la fórmula y del período de espera.

Conservantes de la formulación Sólo efectivo a la potencia requerida contra organismos específicos. Actividades previas a la limpieza o exposición al medio ambiente puede reducir su efectividad. Los conservantes son generalmente estables por un largo período de tiempo y podrían prevenir el crecimiento de los microorganismos para los cuales fueron considerados. Bajo
Características físicas de la formulación que previenen / inhiben el crecimiento. Por ej. pH, nivel de sales, presión osmótica. Generalmente efectivas contra organismos específicos, sin embargo la exposición al medio ambiente puede introducir microorganismos que no son inhibidos. La efectiva limpieza de todas las superficies siguiendo las etapas de un procedimiento de limpieza validado debería ser efectiva para remover los residuos químicos y por lo tanto cualquier contaminación microbiana asociada. Dejar el equipo limpio y seco, previene la contaminación. Bajo
Temperatura de almacenamiento del equipo sucio (ambiente, calor, frío). El almacenamiento a temperaturas altas podría potencialmente conducir a crecimiento microbiano, a temperaturas menores podrían crecer hongos y levaduras. Si hay una probabilidad de crecimiento microbiano entonces el equipamiento debe ser limpiado tan pronto como sea posible luego de su uso. Bajo
Protección del equipo de la contaminación ambiental durante el almacenamiento. Por ej. Cubierto. Si el equipo es dejado abierto entonces la contaminación microbiana será más probable. El equipamiento debería ser cubierto si hay probabilidades de que permanezca un tiempo prolongado de espera. Aunque la limpieza sea efectiva hay grandes posibilidades de que aumente el bioburden. Medio
Material del recipiente de almacenamiento (Acero inoxidable, plástico, vidrio). Dependiendo de la superficie la contaminación microbiana puede ser más difícil de remover. El acero inoxidable es generalmente la más apropiada para resistir mayores temperaturas durante la limpieza, compara con los plásticos.

Vidrio y plástico, más propensos para limpieza manual.

La dificultad para la limpieza de los equipos debería ser resuelta.

Bajo, sin embargo los procedimientos de limpieza deberían ser apropiados para el equipo.

Acero inoxidable o plástico muy rayado será más difícil de limpiar.

Sellos o válvulas del equipo Prolongada exposición a microorganismos pude llevar a decoloración de los sellos. Limpiar el equipo tan pronto como sea posible. Sacar afuera los sellos y reemplazarlos si no alcanzan el nivel requerido. Bajo
Contaminación por contacto humano El contacto humano con los residuos de la formulación aumentará el riesgo de contaminación. Restringir el contacto humano con los residuos. Cubrir o sellar el equipo antes de limpiar. Medio
Lugar de almacenamiento del equipo antes de su limpieza Las condiciones de almacenamiento del equipo influenciarán en el crecimiento de la flora microbiana existente. No almacenar el equipo en áreas las cuales podrían facilitar el crecimiento microbiano, por ej. Cercano a fuentes de calor, en áreas sin control ambiental. Bajo
Tipo de microorganismos que es probable encontrar en los residuos de la formulación (Gram -, Gram +, hongos, levaduras). A pesar de que la carga microbiana es posible que sea baja o tendiendo a cero, un conocimiento del Bioburden inicial ayudará a determinar una estrategia de control. No. Bajo
Temperatura del ambiente de llenado (frío o cálido) Las formulaciones llenadas en caliente, son más probables que sufran condensaciones en el equipo después que el llenado ha concluido. Permitir que el equipo se enfríe antes de cubrirlo o sellarlo. Bajo
Actividad de agua La actividad de agua es una medida clave para el potencial crecimiento microbiano, a > agua libre disponible > potencial crecimiento microbiano. Para formulaciones de alta actividad de agua la limpieza debería ser llevada a cabo tan pronto como sea posible luego del llenado, asumiendo que no hay conservantes en la fórmula. Bajo

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