Archivo del December, 2016

La semana pasada estuve en un laboratorio y comenzamos a hablar sobre la administración de los documentos y los problemas comunes que solemos tener, ellos me hablaban de correr escritorio tras escritorio para completar el circuito de firmas, la publicación de los documentos y las emisiones de copias controladas para cada sector, a lo cual yo agregaba y muchas veces las pérdidas de las mismas, con sus consecuentes desvíos, etc.

Realmente me hizo acordar a una época cuando trabajaba en un laboratorio donde la administración de los documentos era realmente una tarea ardua.

Bueno, pero afortunadamente en la actualidad hay disponibles sistemas de gestión de documentos o DMS (Document Management System).

Desde cGMPdoc le ofrecemos uno, el cual:

  • Permite administrar todos los documentos generados por la Organización para su control, revisión, publicación, actualización y consulta. Documentos tales como: SOPs, Acuerdos técnicos de Calidad, Protocolos e informes de validación, especificaciones y métodos analíticos, etc.
  • Es parametrizable de acuerdo a los requerimientos de las cGMP, estableciendo circuito de aprobación de los documentos en el sistema, publicación y el acceso de lectura de los usuarios a los documentos vigentes.
  • Permite la emisión de copias controladas y no controladas y el seguimiento de los vencimientos de los documentos. Entre otras funciones.

¿Cuáles son los Beneficios?:

  1. Reducción de costos, reduce aprox. un 85 % el consumo de papel, costo operativo del mantenimiento de impresora, fotocopias, etc.
  2. Incremento de productividad, reduce en un 30 % el tiempo de revisión y aprobación de los documentos
  3. Acceso y ediciones aseguradas, acceso 100 % seguro mediante un esquema de alcances, sólo los usuarios habilitados pueden acceder a la información requerida.
  4. Resguardo de la información, toda la información se resguarda en una única base de datos centralizada.

Si aún administra sus documentos en papel, no dude en consultarnos (info@cgmpdoc.com), podemos ofrecerle una solución a este tema.

Muchas veces escuchamos esta pregunta, ¿Porqué debemos calificar un equipo, un sistema computarizado, una instalación o nuestro personal? Voy a tratar de mostrar el racional.

Por ejemplo frente a un problema, un desvío de manufactura o un resultado OOS, la investigación conduce a la identificación de la causa raíz. Por ejemplo si efectuamos un Ishikawa, identificamos un número de elementos de la manufactura o del sistema del laboratorio, donde la variación en al menos uno de esos elementos podría llevar al desvío.

Estos elementos pueden incluir al equipo, las instalaciones, los servicios, materias primas, procedimientos, performance del personal, etc. Cada uno de esos elementos es revisado, y se van eliminando, hasta que uno (o más) permanece y ese elemento es considerado como la causa raíz.

Un elemento es removido de esta lista una vez que es determinado que no podría haber sido la causa raíz del desvío. Es aquí donde el proceso de calificación se convierte en importante. Una excelente forma de eliminar un elemento de la consideración adicional como una causa raíz de un problema es por medio de la calificación del elemento por adelantado.

Tomemos un equipo, por ejemplo, el IQ asegura que el mismo ha sido instalado dentro de las especificaciones del diseño. El OQ asegura que el equipo opera de acuerdo a las especificaciones de diseño y el URS (especificaciones de requerimiento del Usuario) y finalmente el PQ asegura que el equipo muestra una continua adecuación para sus fines de uso.

El IQ, OQ y PQ son críticos para los sistemas farmacéuticos, biotecnológicos y dispositivos médicos del laboratorio. Las Compañías deben instalar, operar y mantener los equipos utilizados en la elaboración y control de sus productos dentro de especificaciones, asegurando que sus operaciones son confiables y la calidad del resultado o producto es consistente.

Dado que no ha habido variaciones en el equipo desde que se ha calificado, no puede ser la causa raíz de la desviación de manufactura o del resultado OOS del laboratorio. A través del proceso de calificación, este elemento puede ser eliminado de la consideración en la investigación.

Este mismo enfoque puede ser aplicado para la performance del empleado. Al mismo tiempo los empleados que trabajan sobre el proceso que ha generado la desviación han sido entrenados sobre los SOPs pertinentes (o no), tipo de entrenamiento, entrenadores, material del entrenamiento, verificación de la efectividad del mismo, etc.

Cada elemento constituyente es considerado y eliminado de la consideración cuando es determinado que este no ha sido la causa raíz de la desviación. El proceso de calificación del empleado provee una importante forma de eliminar un elemento constituyente por adelantado. Estaba el entrenador calificado? Fueron los empleados calificados?

Esta discusión ha considerado el racional para calificación, resaltando el role que el proceso de calificación juega en las investigaciones de desvíos y análisis de causa raíz. La calificación del empleado prueba ser un tipo de entrenamiento relativamente caro cuando se lo compara con el entrenamiento convencional.

Cómo determina una organización cuáles procedimientos / procesos requieren calificación del empleado, y cuales solo requieren entrenamiento convencional? Esto plantea la cuestión de la criticidad del procedimiento.

Procedimientos complejos y críticos requieren calificación del empleado, requieren un alto nivel de habilidad, alto nivel de seguridad del empleado, o puede resultar en un riesgo de cumplimiento del negocio de la compañía si no es efectuado apropiadamente.

Esto usualmente requiere de un análisis de riesgo.

Si un procedimiento es o no considerado crítico debería guiarse por medio de tres preguntas:

  1. ¿Qué podría salir mal con el proceso asociado?
  2. ¿Cuál es la probabilidad que esto suceda?
  3. ¿Cuál es la severidad de las consecuencias si esto sucede mal?

De acuerdo a las ICH Q9 Gestión de riesgos de calidad, el nivel de esfuerzo, la formalidad y documentación del proceso de GRC debe ser conmensurado con el nivel de riesgo.

En el primer caso, cuando el proceso o procedimiento es crítico es esperado que el personal sea calificado en el mismo, y en los procesos de menor complejidad puede ser requerido un entrenamiento convencional, con evaluación del aprendizaje. Las situaciones intermedias deben ser evaluadas por el management, quién finalmente decidirá el tipo de entrenamiento requerido.

Por supuesto, el criterio y el proceso de decisión para seleccionar el tipo de entrenamiento debe ser incorporado a un procedimiento escrito.

Quiero contarles un caso que me sucedió cuando trabaja en un Laboratorio Multinacional, mientras estábamos llevando adelante la validación de limpieza de una familia de productos legacy (se trataba de 3 suspensiones que tenían un API en común en distintas concentraciones, con distintos colores y sabores).

El API era una sustancia básica insoluble a pH neutro. El método de limpieza para todos los productos consistía de inmersión y agitación del tanque de mezcla con agua (por ejemplo llenar el tanque con agua y agitar durante 30 minutos). El resto de los equipos utilizados (molino de impacto, línea de transferencia y equipo de llenado) eran lavados usando sólo agua y de forma manual.

Un método analítico por HPLC fue desarrollado para cuantificar los residuos de activos de las muestras hisopadas, y los peores casos de ubicación de muestreo por hisopado fueron identificados sobre los equipos de elaboración.

El primer lote de producto fue elaborado y la limpieza fue completada. El equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado.

Los datos del ensayo analítico de validación de limpieza indicaban que no había residuos del API en ninguna de las muestras, sin embargo, aparecían algunos picos NO identificados sobre algunos cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado (algunos de estos picos estaban en niveles significativos).

El segundo lote del producto estaba siendo elaborado en esos momentos, se completó la elaboración y se siguieron los mismos pasos que en el primer lote, no hallándose API, pero si picos no identificados sobre algunos de los cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado.

El management decidió reiniciar la validación de limpieza, usando el “mejor” SOP de limpieza disponible en la planta. Este procedimiento usaba un agente de limpieza alcalino.

Luego de la limpieza del tercer lote, el equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado. Los datos de los ensayos analíticos de la validación de limpieza nuevamente indicaban que no había API presente en las muestras de los hisopos, aunque otros picos no identificados sobre algunas de las muestras del tanque de mezclado fueron nuevamente observados en el cromatograma.

El nuevo procedimiento de limpieza NO fue exitoso en limpiar completamente el equipo de manufactura.

¿Cuáles son los problemas críticos a ser investigados?

  • ¿Por qué estaba sucio el equipo?
  • Los puntos de muestreo que tienen los picos desconocidos fueron consistentes en los 3 lotes. Estos puntos fueron localizados sobre la pared del tanque y la paleta del mezclador.
  • ¿Hubo otras áreas similares en el tanque mezclador que no fueron muestreadas y podrían no haber estado limpias?
  • ¿Efectuó correctamente / consistentemente el personal el procedimiento de limpieza?
  • 3 personas inspeccionaron el equipo y certificaron que estaba limpio. ¿El equipo fue inspeccionado adecuadamente? ¿Estaba seco el equipo cuando fue inspeccionado? ¿Por qué no fue visto el residuo?
  • ¿El SOP de limpieza era técnicamente sólido? Inicialmente se utilizó agua para lavar el equipo y en el último ensayo se utilizó un agente alcalino, ambos fueron NO satisfactorios.
  • ¿Cuál fue la fuente de los picos desconocidos? Las personas del laboratorio no tienen experiencia de haber visto esos picos anteriormente.

Investigación

La investigación requirió el involucramiento de varios grupos, por ejemplo Operadores de MFG, Quality Assurance, personal técnico responsable del procedimiento de limpieza y personal del laboratorio quien desarrolló el método analítico y efectuó el análisis de las muestras de limpieza. Fueron efectuadas entrevistas con estos grupos.

El personal de MFG confirmó que ellos efectuaron la limpieza como esta requerida en el SOP. El tanque de mezclado no requiere el involucramiento humano, dado que todas las etapas están automatizadas. Los equipos asociados que fueron manualmente limpiados no mostraron el pico desconocido. Todo el equipamiento estaba visualmente limpio. El supervisor de MFG verificó que el equipamiento estaba visualmente limpio.

El personal de la unidad de calidad que inspeccionó el equipo además verificó que estaba visualmente limpio y seco.

El personal técnico no tiene experiencia previa con el método de limpieza. El SOP fue establecido hace años y nunca requirió de soporte técnico.

El personal técnico recomendó estudios de laboratorio para evaluar agentes de limpieza alternativos, parámetros de proceso de limpieza y factores relacionados en una forma sistemática.

El personal de laboratorio analítico que desarrolló el método analítico para la validación de limpieza no ha visto estos picos extraños en cromatogramas previos. El personal del laboratorio recomendó que todo componente de las fórmulas sea testeado para determinar si otros componentes estaban asociados con los picos desconocidos.

Discusión

La información obtenida a través de las entrevistas y subsecuentes trabajos experimentales permitió entender el problema y llegar a la solución final. La limpieza fue hecha de acuerdo al SOP y el equipo estaba visualmente limpio. La performance del SOP de limpieza no contribuyó al problema.

El personal técnico condujo estudios de laboratorio usando agentes de limpieza ácidos, neutros y alcalinos. Estos ensayos incluyeron estudios sobre el API, como también sobre los componentes de la formulación completa. El API era un compuesto básico y era el componente primario de la formulación. El agente de limpieza ácido disolvió completamente cualquier residuo del API, mejorando significativamente el proceso de limpieza porque todo residuo insoluble fue eliminado. La limpieza de los otros componentes de la fórmula fue mejor realizada con el agente de limpieza alcalino. Las concentraciones de ambos agentes de limpieza (ácido y alcalino) fueron optimizadas en estudios de laboratorio.

Un nuevo procedimiento de limpieza fue desarrollado, en el cual el equipo de MFG fue inicialmente tratado con un agente de limpieza ácido, la solución de agente de limpieza conteniendo el residuo de API disuelto, fue lavada y descartada. La limpieza con el agente alcalino fue luego llevada a cabo, luego el equipo fue lavado y secado. Este nuevo procedimiento de limpieza fue exitosamente escalado.

El volumen del líquido de limpieza en el tanque fue exactamente especificado para sobrepasar el volumen de producto previamente elaborado. Esto asegura que los agentes de limpieza cubran toda la superficie del tanque en contacto con producto, anteriormente el SOP de limpieza simplemente decía “llene el tanque con agua” lo cual puede haber contribuido a la inadecuada limpieza del tanque de mezclado.

Muestras de todos los ingredientes de la formulación incluyendo el agente de suspensión, colores, sabores, fueron provistos por el laboratorio. Los testeos de todos los componentes usando el procedimiento HPLC para el API, indicó que los componentes de sabor correspondían con los picos desconocidos en los cromatogramas problema.

Estudios efectuados con el grupo de formulación solo con componentes de sabor indicaban que el nuevo procedimiento de limpieza podría limpiar exitosamente los componentes de sabor de la superficie del equipo.

Estudios de laboratorio con ingredientes individuales de la formulación demostraron la dificultad en ver el residuo problema sobre la superficie del equipo. El ingrediente presente fueron aceites hidrofóbicos claros que permanecían sobre la superficie de la pared del tanque o paleta de mezclado pero eran prácticamente invisibles.

Un nuevo procedimiento de examinación del equipo fue desarrollado en el cual las áreas problemas del equipo fueron cuidadosamente examinadas con luz adicional.

Cuáles fueron las CAPAs definidas y que conclusión podemos obtener a partir de esta experiencia. Espero sus comentarios para compartir los míos.