Posts tagged ‘SOP de limpieza’

Quiero contarles un caso que me sucedió cuando trabaja en un Laboratorio Multinacional, mientras estábamos llevando adelante la validación de limpieza de una familia de productos legacy (se trataba de 3 suspensiones que tenían un API en común en distintas concentraciones, con distintos colores y sabores).

El API era una sustancia básica insoluble a pH neutro. El método de limpieza para todos los productos consistía de inmersión y agitación del tanque de mezcla con agua (por ejemplo llenar el tanque con agua y agitar durante 30 minutos). El resto de los equipos utilizados (molino de impacto, línea de transferencia y equipo de llenado) eran lavados usando sólo agua y de forma manual.

Un método analítico por HPLC fue desarrollado para cuantificar los residuos de activos de las muestras hisopadas, y los peores casos de ubicación de muestreo por hisopado fueron identificados sobre los equipos de elaboración.

El primer lote de producto fue elaborado y la limpieza fue completada. El equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado.

Los datos del ensayo analítico de validación de limpieza indicaban que no había residuos del API en ninguna de las muestras, sin embargo, aparecían algunos picos NO identificados sobre algunos cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado (algunos de estos picos estaban en niveles significativos).

El segundo lote del producto estaba siendo elaborado en esos momentos, se completó la elaboración y se siguieron los mismos pasos que en el primer lote, no hallándose API, pero si picos no identificados sobre algunos de los cromatogramas de las muestras del tanque de mezclado.

El management decidió reiniciar la validación de limpieza, usando el “mejor” SOP de limpieza disponible en la planta. Este procedimiento usaba un agente de limpieza alcalino.

Luego de la limpieza del tercer lote, el equipo estaba visualmente limpio y se efectuó el muestreo por hisopado. Los datos de los ensayos analíticos de la validación de limpieza nuevamente indicaban que no había API presente en las muestras de los hisopos, aunque otros picos no identificados sobre algunas de las muestras del tanque de mezclado fueron nuevamente observados en el cromatograma.

El nuevo procedimiento de limpieza NO fue exitoso en limpiar completamente el equipo de manufactura.

¿Cuáles son los problemas críticos a ser investigados?

  • ¿Por qué estaba sucio el equipo?
  • Los puntos de muestreo que tienen los picos desconocidos fueron consistentes en los 3 lotes. Estos puntos fueron localizados sobre la pared del tanque y la paleta del mezclador.
  • ¿Hubo otras áreas similares en el tanque mezclador que no fueron muestreadas y podrían no haber estado limpias?
  • ¿Efectuó correctamente / consistentemente el personal el procedimiento de limpieza?
  • 3 personas inspeccionaron el equipo y certificaron que estaba limpio. ¿El equipo fue inspeccionado adecuadamente? ¿Estaba seco el equipo cuando fue inspeccionado? ¿Por qué no fue visto el residuo?
  • ¿El SOP de limpieza era técnicamente sólido? Inicialmente se utilizó agua para lavar el equipo y en el último ensayo se utilizó un agente alcalino, ambos fueron NO satisfactorios.
  • ¿Cuál fue la fuente de los picos desconocidos? Las personas del laboratorio no tienen experiencia de haber visto esos picos anteriormente.

Investigación

La investigación requirió el involucramiento de varios grupos, por ejemplo Operadores de MFG, Quality Assurance, personal técnico responsable del procedimiento de limpieza y personal del laboratorio quien desarrolló el método analítico y efectuó el análisis de las muestras de limpieza. Fueron efectuadas entrevistas con estos grupos.

El personal de MFG confirmó que ellos efectuaron la limpieza como esta requerida en el SOP. El tanque de mezclado no requiere el involucramiento humano, dado que todas las etapas están automatizadas. Los equipos asociados que fueron manualmente limpiados no mostraron el pico desconocido. Todo el equipamiento estaba visualmente limpio. El supervisor de MFG verificó que el equipamiento estaba visualmente limpio.

El personal de la unidad de calidad que inspeccionó el equipo además verificó que estaba visualmente limpio y seco.

El personal técnico no tiene experiencia previa con el método de limpieza. El SOP fue establecido hace años y nunca requirió de soporte técnico.

El personal técnico recomendó estudios de laboratorio para evaluar agentes de limpieza alternativos, parámetros de proceso de limpieza y factores relacionados en una forma sistemática.

El personal de laboratorio analítico que desarrolló el método analítico para la validación de limpieza no ha visto estos picos extraños en cromatogramas previos. El personal del laboratorio recomendó que todo componente de las fórmulas sea testeado para determinar si otros componentes estaban asociados con los picos desconocidos.

Discusión

La información obtenida a través de las entrevistas y subsecuentes trabajos experimentales permitió entender el problema y llegar a la solución final. La limpieza fue hecha de acuerdo al SOP y el equipo estaba visualmente limpio. La performance del SOP de limpieza no contribuyó al problema.

El personal técnico condujo estudios de laboratorio usando agentes de limpieza ácidos, neutros y alcalinos. Estos ensayos incluyeron estudios sobre el API, como también sobre los componentes de la formulación completa. El API era un compuesto básico y era el componente primario de la formulación. El agente de limpieza ácido disolvió completamente cualquier residuo del API, mejorando significativamente el proceso de limpieza porque todo residuo insoluble fue eliminado. La limpieza de los otros componentes de la fórmula fue mejor realizada con el agente de limpieza alcalino. Las concentraciones de ambos agentes de limpieza (ácido y alcalino) fueron optimizadas en estudios de laboratorio.

Un nuevo procedimiento de limpieza fue desarrollado, en el cual el equipo de MFG fue inicialmente tratado con un agente de limpieza ácido, la solución de agente de limpieza conteniendo el residuo de API disuelto, fue lavada y descartada. La limpieza con el agente alcalino fue luego llevada a cabo, luego el equipo fue lavado y secado. Este nuevo procedimiento de limpieza fue exitosamente escalado.

El volumen del líquido de limpieza en el tanque fue exactamente especificado para sobrepasar el volumen de producto previamente elaborado. Esto asegura que los agentes de limpieza cubran toda la superficie del tanque en contacto con producto, anteriormente el SOP de limpieza simplemente decía “llene el tanque con agua” lo cual puede haber contribuido a la inadecuada limpieza del tanque de mezclado.

Muestras de todos los ingredientes de la formulación incluyendo el agente de suspensión, colores, sabores, fueron provistos por el laboratorio. Los testeos de todos los componentes usando el procedimiento HPLC para el API, indicó que los componentes de sabor correspondían con los picos desconocidos en los cromatogramas problema.

Estudios efectuados con el grupo de formulación solo con componentes de sabor indicaban que el nuevo procedimiento de limpieza podría limpiar exitosamente los componentes de sabor de la superficie del equipo.

Estudios de laboratorio con ingredientes individuales de la formulación demostraron la dificultad en ver el residuo problema sobre la superficie del equipo. El ingrediente presente fueron aceites hidrofóbicos claros que permanecían sobre la superficie de la pared del tanque o paleta de mezclado pero eran prácticamente invisibles.

Un nuevo procedimiento de examinación del equipo fue desarrollado en el cual las áreas problemas del equipo fueron cuidadosamente examinadas con luz adicional.

Cuáles fueron las CAPAs definidas y que conclusión podemos obtener a partir de esta experiencia. Espero sus comentarios para compartir los míos.

Continuando con el tema de Dirty Holding Time (DHT), la semana pasada, luego del artículo publicado tuve la oportunidad de discutir con un colega sobre este tema, claro que uno puede ir por el caso extremo de efectuar este estudio para todas las situaciones que se le presenten y efectuando estudios completos, de tres corridas, etc. y de esta forma estaríamos cubriéndonos, sin embargo surgieron algunas preguntas y posiciones que les muestro a continuación:

Según mi experiencia con los estudios de DHT, en primera instancia uno debe determinar la longitud del holding time sucio, esto es usualmente una decisión a tomar por el Site de elaboración, considerando cual es el tiempo que usualmente el equipo podría estar sucio bajo situaciones normales de trabajo. Luego una vez que este tiempo es demostrado a través de la validación debe ser incorporado a los procedimientos de limpieza.

DHT

El otro tema de importancia es: cuantas corridas efectuamos? Normalmente los protocolos de validación de limpieza tienen 3 corridas, sin embargo en mi experiencia pasada generalmente hemos efectuado una de esas tres corridas para demostrar el DHT, sin embargo esta decisión debería considerar los riesgos y claramente justificar el plan de testeos. Para algunos equipos puede ser necesario efectuar más de una corrida. Por ejemplo si nos referimos a un equipo secador de lecho fluido, donde el riesgo que quede producto en el equipo por tiempo es alto. Esto podría llevar a la decisión de efectuar 2 ó 3 corridas para el DHT.

También surgió la pregunta si es necesario tener validado el DHT para todos los equipos. Otra vez, esto sigue siendo una decisión basada en el riesgo y obviamente claramente documentada en el plan. Para procesos “húmedos” podríamos esperar que sea definido un DHT, sin embargo para procesos “secos” puede ser posible que sea justifique No tener un DHT. Pero todas estas definiciones, decisiones deben estar basadas en un racional científico y de conocimiento del producto y de sus riesgos.

Otro ejemplo que recuerdo es de una planta de USA que efectuaba empaque de productos, ellos no efectuaban el control microbiológico en la validación del proceso de sólidos orales, ya que luego de la limpieza los equipos eran secados completamente y los productos (comprimidos recubiertos) no permitían el crecimiento de microorganismos, el principal riesgo de calidad de estos productos es la contaminación cruzada química, no la microbiológica. Sin embargo dicha planta además elaboraba productos líquidos y para ellos si incluía el control de microbiología en la validación de los mismos.

Espero haber sido útil con estos comentarios.

El enfoque general será demostrar la efectividad de los procedimientos de limpieza para remover los residuos de productos y cualquier agente de limpieza hasta un nivel aceptable y seguro. Este nivel es calculado sobre la base del potencial residuo transportado a cada dosis del próximo producto elaborado utilizando el mismo equipamiento.
El objetivo de la limpieza es eliminar de las superficies de los equipos en contacto con producto, cualquier residuo de producto a agente de limpieza y eliminar cualquier potencial contaminación cruzada o adulteración de los productos durante el proceso.
Como estrategia para la validación de limpieza debemos considerar lo siguiente:
•    Los Productos, equipos y agentes de limpieza similares pueden ser agrupados para determinar el peor caso cuyo SOP de limpieza será validado.
•    El peor caso puede ser determinado por razones científicas, que se basa en propiedades físico químicas, tales como toxicidad, solubilidad, formulación, dosaje y dificultad de limpieza. El mismo debe ser definido prospectivamente.
•    El equipamiento mayor (más importante o central en el proceso productivo, como por ejemplo formulación y tanques de almacenamiento incluyendo las líneas de transferencia) será diferenciado del equipamiento menor (utensilios) que tiene o efectúa una tarea secundaria.
•    Los puntos de muestreo del equipo serán determinados fundamentalmente por las áreas difíciles de limpiar (Hot Spot).
•    El muestro directo mediante hisopado es el de elección siempre que sea posible.
•    Los métodos analíticos serán validados para todos los productos seleccionados, esto incluye a los agentes de limpieza.
•    Serán determinados factores de recuperación basados en la performance de los estudios de recuperación efectuados sobre materiales idénticos a los que presenta el tren del equipamiento
•    Todos los ensayos de validación deben ser conducidos utilizando protocolos preaprobados, los cuales incluyen los criterios de aceptación del estudio.
•    Los criterios de aceptación serán establecidos a partir de las propiedades del componente contaminante y considerando el impacto sobre los productos a elaborar posteriormente en el mismo tren de equipos.
•    Los protocolos deben desafiar el tiempo de espera o permanencia de los equipos antes y después de su limpieza.
•    El producto elegido como peor caso o componente activo de una formulación requiere que sean efectuados al menos 3 ensayos de validación de limpieza. Adicionalmente una simple validación de limpieza puede ser efectuada sobre otros productos representativos, además del desafío del peor caso, para darle mayor soporte a grupos de productos múltiples.
•    Eventos de elaboración única, tales como la elaboración de lotes de desarrollo que utilizan equipos de producción, descartar la posibilidad de llevar a cabo el requisito de 3 lotes de validación consecutivos. En tales casos, una verificación de limpieza será efectuada para documentar el esfuerzo de validación empleado y confirmar la remoción del residuo del producto y del agente de limpieza (si es requerido).
Conclusión:
La limpieza efectiva de los residuos de peor caso usando procedimientos de limpieza documentados proveerá aseguramiento de la validación para el uso de dichos procedimientos con los productos, equipos, superficies y agentes de limpieza que están dentro del alcance de los mismos.