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El enfoque de PPQ (Proces Performance Qualification o Calificación de Performance del Proceso) debería estar basado sobre una fuente científica y el nivel general actual de entendimiento del producto y proceso y control demostrable. Los datos acumulados de todos los estudios relevantes (ej. Experimentos de diseño, laboratorio, pilotos, y lotes comerciales) deberían ser usados para establecer las condiciones de elaboración en el PPQ. No es típicamente necesario explorar el rango de operación entero a escala comercial si puede ser provisto aseguramiento a partir de los datos del diseño del proceso. Experiencias previas creíbles con productos / procesos suficientemente similares puede ser además ventajoso. Mediciones objetivas (ej. Métricas estadísticas) deberían ser empleadas, siempre que sea posible y significativo para alcanzar un adecuado aseguramiento.

En muchos casos, el PPQ tendrá un alto nivel de muestreo, testeos adicionales y un examen más profundo de la performance del proceso que lo que debería ser típicamente de rutina de producción comercial. El nivel de monitoreo y testeos debe ser suficiente para confirmar la uniformidad de calidad del producto a lo largo del lote. El nivel aumentado de muestreo, inspección y testeos, debe continuar a lo largo de los lotes de verificación del proceso, para establecer niveles y frecuencia de muestreos de rutina y monitoreo para el producto / proceso particular. Consideraciones para la duración de un muestreo aumentado y período de monitoreo puede incluirse, pero no está limitado a, volumen de producción, complejidad del proceso, nivel de conocimiento del mismo y experiencia con productos y procesos similares.

Un proceso de elaboración que usa PAT puede garantizar un enfoque de PPQ diferente. Los procesos PAT están diseñados para medir en tiempo real los atributos de un material en procesos y entonces ajustar el proceso en un loop de control para los atributos medidos. No olvidar, el objetivo de la validación de todo proceso de manufactura es el mismo: establecer evidencia científica que el proceso es reproducible y proveerá consistentemente un producto de calidad.

TOP 10 – de las deficiencias más frecuentemente citadas en los informes nacionales de inspección de ANVISA (Abril 2012)

1. Diseño y mantenimiento de instalaciones, equipos y servicios
   • Sistema de aire: tipo de equipo e instalaciones inadecuadas, monitoreo microbiológico y de partículas inadecuados, calificaciones no realizadas.
   • Sistema de agua: falta de revisión del sistema, no hay análisis de tendencias, diagramas técnicos inexistentes, calificaciones incompletas o inadecuadas.
   • Aire comprimido: Sin calificación. No hay filtración en línea.
2. Asuntos Regulatorios
   • Los planos de la planta no han sido aprobados por la Autoridad Regulatoria.
3. Gestión y Control de Cambios
   • Identificación de los cambios en equipos, sistemas, procesos o procedimientos calificados / validados cuyo impacto no ha sido previamente validado y manejado vía un procedimiento de control de cambios.
4. Auditoría y Calificación de Proveedores
   • Uso de proveedores no calificados de acuerdo con los requerimientos del procedimiento de calificación, no hay un plan de evaluación de proveedores en vigencia.
5. Validación de la limpieza
   • Validación de limpieza no completada para todas las líneas de producción. No existe una definición de criterios para los tiempos de espera (sucio, limpio, campañas).
6. Documentación – Procedimientos.
   • Falta de procedimientos, procedimientos incompletos, o no hay registro de actividades observadas.
7. Validación de procesos
   • No completa, el proceso validado ya no corresponde completamente al que se elabora comercialmente.
8. Validación de métodos analíticos
   • No finalizados. El uso de los métodos de Farmacopeas sin verificar si los mismos son adecuados (Sección 209 – Sección primera).
9. Muestreo
   • No se efectúa el test de identidad del 100% de los recipientes de la materia prima ingresante.
10. Calificación de equipos
    • Equipos no calificados, no existen criterios para la recalificación de los mismos.

Una distinción importante entre resolución de un problema al azar y un análisis de causa raíz estructurada es la extensión (o la cantidad) de los datos que son recolectados y usados.
Mientras el primero tiende es resultar en “disparos en la oscuridad”, el análisis de la causa raíz estructurado basado en hechos tiene una mayor chance de cumplir con los objetivos.
Así, la recolección sistemática de datos confiables es una actividad importante en el análisis de causa raíz.
Datos representativos
Quiero comentarles una situación real que puede graficar lo que les mencioné antes.
El dueño de un pequeño restaurante recibió una queja de un cliente sobre el sistema de reservas que tenía en uso, dado que cuando el llegaba NO solía haber mesas disponibles, el dueño inmediatamente eliminó el sistema de reservas, pero al poco tiempo pudo comprobar que su negocio comenzó a declinar gradualmente, debido a que muchos de sus antiguos clientes fueron desplazados por dicha medida.
La pregunta es: tuvo el dueño del restaurante datos representativos como para justificar la toma de dicha acción? La respuesta es NO, y por supuesto que podría haber evitado las consecuencias de dicha acción.
Tipos de muestreo
La toma de datos podría llevar largo tiempo, y/o requerir mucho esfuerzo.
El principal objetivo del muestreo es tomar conocimiento de una situación a partir de una serie de muestras o datos representativos de la misma.
Algunos de los tipos más comunes de muestreo incluyen:
•    Muestreo al azar: números al azar son usados para determinar cuales unidades serán muestreadas a partir de la población total. Estos números aleatorios pueden ser encontrados en tablas especiales, mediante el uso de una computadora para generarlos, o mediante el lanzamiento de dados.
•    Muestreo sistemático: En el muestreo sistemático, mediciones son hechas a intervalos de tiempo fijos, números, longitud, etc. Por ejemplo, control de peso de un comprimido cada 30 minutos.
•    Muestreo estratificado: es una herramienta necesaria cuando se conoce que hay diferencias dentro de la población entera.
•    Muestreo Cluster: un enfoque adecuado cuando la población es conocida como estable y sin mucha variación. En este caso, un grupo de las unidades es tomada para representar la población entera, por ejemplo, el lote entero de partes producidas durante una hora puede representar la producción entera del día.
Check list para muestreo
•    Antes de muestrear, analizar la población de la muestra para asegurar que estamos utilizando un método de muestreo adecuado.
•    Recolectar las muestras o datos de acuerdo al enfoque de muestreo elegido.
•    Después de un período de muestreo, asegurar que la muestra, de hecho, representa una exacta imagen de la población entera.
Aún después de decidir sobre un tipo de muestreo, es necesario considerar:
•    Cuántas muestras necesitan ser colectadas?
•    Cuál es el tamaño de las mismas?
No hay una simple manera de responder estas dos preguntas, pero hay algunos factores que impactan en las decisiones, incluyendo:
•    Si los datos colectados serán discretos, esto es. Correcto/erróneo, si/no, etc. o continuos, esto es, medible en pulgadas, libras, volts, etc.
•    El tamaño de la población total
•    La dificultad y lo costoso de la recolección de los datos
•    El nivel esperado de variación en la población muestreada
•    Cuáles podrían ser las consecuencias de la toma de datos inexactos

Dependiendo del propósito del muestreo, hay además estándares disponibles que especifican el tamaño de la muestra y la frecuencia.

Les dejo algunos estándares disponibles como: Military Standars, ANSI standars, e ISO standars, para su consulta.

El enfoque general será demostrar la efectividad de los procedimientos de limpieza para remover los residuos de productos y cualquier agente de limpieza hasta un nivel aceptable y seguro. Este nivel es calculado sobre la base del potencial residuo transportado a cada dosis del próximo producto elaborado utilizando el mismo equipamiento.
El objetivo de la limpieza es eliminar de las superficies de los equipos en contacto con producto, cualquier residuo de producto a agente de limpieza y eliminar cualquier potencial contaminación cruzada o adulteración de los productos durante el proceso.
Como estrategia para la validación de limpieza debemos considerar lo siguiente:
•    Los Productos, equipos y agentes de limpieza similares pueden ser agrupados para determinar el peor caso cuyo SOP de limpieza será validado.
•    El peor caso puede ser determinado por razones científicas, que se basa en propiedades físico químicas, tales como toxicidad, solubilidad, formulación, dosaje y dificultad de limpieza. El mismo debe ser definido prospectivamente.
•    El equipamiento mayor (más importante o central en el proceso productivo, como por ejemplo formulación y tanques de almacenamiento incluyendo las líneas de transferencia) será diferenciado del equipamiento menor (utensilios) que tiene o efectúa una tarea secundaria.
•    Los puntos de muestreo del equipo serán determinados fundamentalmente por las áreas difíciles de limpiar (Hot Spot).
•    El muestro directo mediante hisopado es el de elección siempre que sea posible.
•    Los métodos analíticos serán validados para todos los productos seleccionados, esto incluye a los agentes de limpieza.
•    Serán determinados factores de recuperación basados en la performance de los estudios de recuperación efectuados sobre materiales idénticos a los que presenta el tren del equipamiento
•    Todos los ensayos de validación deben ser conducidos utilizando protocolos preaprobados, los cuales incluyen los criterios de aceptación del estudio.
•    Los criterios de aceptación serán establecidos a partir de las propiedades del componente contaminante y considerando el impacto sobre los productos a elaborar posteriormente en el mismo tren de equipos.
•    Los protocolos deben desafiar el tiempo de espera o permanencia de los equipos antes y después de su limpieza.
•    El producto elegido como peor caso o componente activo de una formulación requiere que sean efectuados al menos 3 ensayos de validación de limpieza. Adicionalmente una simple validación de limpieza puede ser efectuada sobre otros productos representativos, además del desafío del peor caso, para darle mayor soporte a grupos de productos múltiples.
•    Eventos de elaboración única, tales como la elaboración de lotes de desarrollo que utilizan equipos de producción, descartar la posibilidad de llevar a cabo el requisito de 3 lotes de validación consecutivos. En tales casos, una verificación de limpieza será efectuada para documentar el esfuerzo de validación empleado y confirmar la remoción del residuo del producto y del agente de limpieza (si es requerido).
Conclusión:
La limpieza efectiva de los residuos de peor caso usando procedimientos de limpieza documentados proveerá aseguramiento de la validación para el uso de dichos procedimientos con los productos, equipos, superficies y agentes de limpieza que están dentro del alcance de los mismos.

En uno de nuestros artículos anteriores hablamos sobre la resolución de problemas en general y la importancia del análisis de causa raíz en la práctica de resolución de problemas.

Podríamos decir que el análisis de la causa raíz es una investigación con cierta estructura para encontrar la causa del problema y luego tomar las acciones correctivas para evitar que el problema vuelva a suceder.

Si bien esto suena sencillo, veremos muy pronto que el análisis de causa raíz no es conducido usando una simple herramienta o estrategia, sino que generalmente requiere de la aplicación de una combinación de ellas.

Por lo tanto, el análisis de causa raíz es uno de los bloques centrales de una organización que se esfuerza por la mejora continua.

Ahora vayamos a ver las herramientas, son variadas y la idea es familiarizarse con las ellas y aplicar la apropiada para hacer frente a un específico problema.

Herramientas de análisis de causa raíz

Podemos agrupar las distintas herramientas de análisis de causa raíz de acuerdo a su propósito:

• Conocer del problema: métodos que nos ayudan a entender el problema, llegar al fondo del mismo, son fundamentales antes de empezar el análisis. Como ejemplo mencionaremos:
• Flowcharts: cartas usadas para dibujar el proceso con sus distintas etapas.
• Hacer un Brainstorming de la causa del problema: puede ayudar a generar ideas acerca de posibles causas. Ej.
• Brainstorming: sesión de aporte de libre aporte de ideas.
• Recolectar datos de la causa del problema: herramientas usadas para colectar datos relacionados a un problema y sus causas probables. Ej.
• Muestreo: usado para conjeturar datos de una larga población mediante la toma de una pequeña muestra.
• Analizar los datos de la causa del problema: herramientas usadas para hacer la mejor interpretación de los datos recolectados sobre el problema. Cuando analizamos los mismos datos desde distintos ángulos, pueden surgir distintas conclusiones.
• Histograma: un diagrama visual fácil de usar que ayuda a identificar patrones o anormalidades.
• Identificar la causa raíz: el corazón del análisis de la causa raíz.  Podemos usar estas herramientas para un análisis más profundo de las causas raíces de los problemas. Ej.
• 5 porqués: un enfoque usado para ahondar aún más profundamente en las relaciones causales.
• Eliminar la causa raíz: la elaboración de soluciones que removerán la causa raíz y así, la eliminación del problema. Ej.
• Seis sombreros para pensar: una técnica para que la gente cambie su perspectiva y pensar de acuerdo a diferentes roles.
• Implementar la solución: técnica y dispositivos para ayudar el proceso de cambio de la implementación de la solución.
• Diagrama de árbol: usado para planificar un proyecto, por ejemplo implementación de mejoras.

Generalmente un análisis de causa raíz requiere aplicar varias de estas herramientas. Al final, buscar la verdadera causa raíz puede involucrar varias rondas de “perforación hacia abajo” dentro del problema y sus niveles de síntomas y causas.

Hay algunas pistas muy útiles para llevar a cabo el análisis de la causa raíz:

• Los equipos de trabajo tienen que tener roles y responsabilidades definidas.
• La clasificación que le hemos dado a las herramientas es un indicativo de su propósito primario, durante el análisis el equipo debe definir cuales de ellas son las apropiadas para el caso en estudio.
• Cualquiera de las herramientas de análisis de causa raíz puede ser usada por una sola persona. No obstante, el resultado en general es mejor cuando son aplicadas por un grupo de personas los cuales trabajan en equipo para hallar o encontrar las causas de los problemas.

El proceso de análisis de causa raíz es difícil enmarcarlo en una operatoria estructurada, sin embargo a modo de ejemplo, les dejo el siguiente flujograma con los pasos de un típico diseño de un análisis de causa raíz en una organización:

Espero que les resulte útil.