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El Subcomité Conjunto de Empaque y Distribución de la USP publicó una propuesta para el desarrollo de un nuevo Capítulo General <1xxx> Calificaciones de Proveedores. El Subcomité Conjunto hará recomendaciones al Comité de Expertos en Empaque y Distribución de los Capítulos Generales (CG), que será responsable de esta nueva norma. La fecha límite de entrada es el 25 de abril de 2021. Se espera que la propuesta final se publique para comentarios en el Pharmacopeial Forum (PF) 47 (5) [septiembre / octubre de 2021].

Calificación de proveedores basada en la gestión de riesgos y acuerdos técnicos.

Las diversas fuentes de material de empaque incluyen proveedores externos, locales y globales. Los proveedores externos con frecuencia también brindan servicios adicionales como ensamblaje, análisis, empaque, almacenamiento, transporte, distribución, etc. Esto significa que los componentes de empaque utilizados en el producto final deben fabricarse de acuerdo con las normas apropiadas (GMP). También significa que los procesos en la cadena de suministro de un material o servicio deben cumplir con las regulaciones relevantes y los requisitos (GDP-) (si corresponde).

Según la USP, los fabricantes de productos farmacéuticos deben tener procesos para evaluar sistemáticamente a los proveedores de envases sobre:

  • El riesgo para la calidad del material o servicio suministrado,
  • Cumplimiento de los sistemas de calidad con las regulaciones relevantes y los requisitos (GMP / GDP-), si corresponde,
  • La confiabilidad del proveedor para evitar desviaciones de calidad y escasez de componentes y / o materiales de empaque,
  • Un contrato de suministro o acuerdo de calidad.

El enfoque incluye la identificación y selección, evaluación y aceptación, monitoreo del desempeño y descalificación de proveedores de materiales de empaque (por ejemplo, empaque primario, secundario, auxiliar y de envío) y proveedores de servicios (por ejemplo, proveedores de logística para almacenamiento y transporte, servicios analíticos).

Se puede encontrar más información en el anuncio de la USP para el nuevo Capítulo General <1xxx> Calificaciones de proveedores.

Tomado de la News Letter de la ECA, 7 de abril de 2021

Al igual que otras autoridades de vigilancia, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido, MHRA, había suspendido su programa de inspección GxP in situ a raíz de la pandemia y las restricciones relacionadas.

Ahora, las inspecciones nacionales in situ se llevarán a cabo nuevamente a partir del 29 de marzo de 2021. Para este propósito, se utilizará una combinación de enfoques de inspección remota e in situ después de una evaluación de riesgos adecuada. Al hacerlo, la MHRA desea reducir la carga regulatoria sobre las empresas tanto como sea posible durante la pandemia de COVID 19, pero enfatiza que esto “no debería afectar los poderes regulatorios de la Agencia para inspeccionar”.

La MHRA ahora describe las expectativas a ser consideradas durante las inspecciones en el sitio y su preparación, teniendo en cuenta la orientación gubernamental actual sobre la minimización del riesgo para la seguridad personal. La MHRA continuará dando prioridad a las inspecciones relevantes para la respuesta a una pandemia o con posibles riesgos graves para la salud pública.

¿Cuáles son los puntos clave de la Orientación?

• Las inspecciones generalmente se anuncian con 14 días de anticipación (son posibles excepciones justificadas),

• Discusión de la evaluación de riesgos, la logística y las posibles dificultades entre el inspector principal y el sitio inspeccionado a partir de entonces,

• Determinar qué se puede evaluar de forma remota y cómo. Para ello, se solicita con antelación tanta documentación como sea posible; parte de ella se verifica fuera del sitio, si es necesario mediante acceso remoto a la información necesaria,

• Debe haber suficiente personal disponible (de forma remota si es necesario) para facilitar la inspección,

• Se necesita un área de trabajo dedicada en el sitio que permita el distanciamiento social. Las visitas al sitio se discuten de antemano,

• La asistencia a las reuniones de apertura y cierre cara a cara y las entrevistas de inspección necesarias se mantendrá al mínimo.

• Las entrevistas están programadas para períodos de tiempo más largos, si es posible, y también pueden tener lugar a través de videoconferencias. Las entrevistas necesarias con poca antelación también pueden realizarse por teléfono u otras tecnologías.

• Minimizar la cantidad de personal que acompaña a las visitas al sitio,

• También se prefiere el suministro in situ de documentos por medios electrónicos (uso de computadoras portátiles MHRA).

Publicado en la news letter de la ECA, 31 de marzo 2021.

El Tampering (manipulación o alteración), podríamos decir que es una trampa de la actividad de mejora, sin entender la variación.

Según wikipedia: Tampering (control de calidad), es el cambio de un proceso industrial en un intento de mejorar la producción pero con el efecto contrario.

Se trata de reaccionar a la variación de causa común (alteración), agregando más variación. De esta manera, tomamos acciones inapropiadas y desperdiciamos recursos de mejora. Vemos tendencias donde no las hay. No logramos entender el rendimiento pasado y, por lo tanto, no podemos predecir el rendimiento futuro.

Veamos este ejemplo en la siguiente gráfica:

Como se ve, el seteo de la máquina se efectuó cada vez con el objetivo de compensar la variación que se observó en el resultado anterior. Sin embargo, luego de interrumpir el ajuste, muestra otros 25 resultados generados bajo condiciones “ideales”.

IMPORTANTE: Investigar y hacer cambios cuando la variación es simplemente rutina, empeora las cosas. Debemos aceptar que la variación es rutinaria y que, a menos que realicemos algún cambio fundamental en el proceso, no podemos hacerlo mejor.

Espero que le resulte de utilidad.

En la Guía de la FDA para la industria sobre validación de procesos, también hay una sección breve sobre validación concurrente. La validación concurrente debe usarse en raras ocasiones, pero puede ser posible si, por ejemplo, los productos se fabrican con poca frecuencia o si se necesitan productos médicamente necesarios para el suministro de mercado a corto plazo.

Una Warning Letter (WL) reciente subraya la declaración de la guía sobre la validación concurrente

Un fabricante de comprimidos fue criticado en una WL reciente por no validar el proceso de mezcla. Durante la inspección de la FDA se descubrieron comprimidos con dosis insuficientes, incluso en los lotes de validación. En la carta de respuesta posterior a la inspección, la empresa anunció su intención de realizar una validación concurrente para obtener datos suficientes.

La FDA rechazó esto porque la compañía no proporcionó datos suficientes para mostrar de dónde proviene la variabilidad en el proceso de mezcla y cómo se controla. Esto debe hacerse antes de la revalidación. Por lo tanto, el uso de la validación concurrente es inapropiado porque no existe un conocimiento sólido de las fuentes que conducen a las variabilidades. Luego, la FDA afirma que la validación concurrente solo debe usarse en raras ocasiones.

En el sitio web de la FDA puede encontrar la WL completa para Allay Pharmaceuticals.

Publicado en la News Letter de la ECA, 11 de marzo de 2021

Muchas personas todavía piensan que la estadística no es relevante para sus actividades. Esto se debe a que ven a la estadística como un conjunto de técnicas complicadas y de aplicación limitada.

La estadística tiene amplios alcances en la gestión de la calidad, para la cual funciona como una herramienta útil.

El pensamiento estadístico está basado en la teoría del Dr. Deming, quién desarrolló el Sistema de Conocimiento Profundo, el cual contiene la esencia de los tres principios del pensamiento estadístico.

La División de Estadística de la American Society for Quality Control (ASQC) en 1996, desarrolló y publicó una definición operacional del pensamiento estadístico.

El pensamiento estadístico es una filosofía de aprendizaje y acción basada en los tres principios inevitables siguientes:

1. Todo trabajo ocurre en un sistema de procesos interconectados;

Se refiere al entendimiento de la actividad.

2. Hay variación en todos los procesos

La presencia de la variación crea la necesidad del pensamiento estadístico (Dransfield et. al. 1999). Si no hubiera variación, todos los productos serían iguales.

3. Entender y reducir la variación son las claves del éxito.

La meta debe ser controlar y reducir la variabilidad, de forma tal que los procesos sean estables, consistentes y predecibles.

Relación entre pensamiento estadístico y métodos estadísticos (Fuente: ASQC, 1996b; Snee, 1999)

La estadística ha demostrado que las variaciones de un proceso pueden medirse, con lo cual se puede determinar el comportamiento del proceso.

Podemos pensar que el pensamiento estadístico es un método que consiste en la identificación de los procesos más importantes en una empresa, la determinación de variables, la obtención de datos y finalmente el análisis de los mismos utilizando herramientas estadísticas, desde las más simples hasta quizás otras muy complejas.

Muchos de los requisitos establecidos en las regulaciones GMP de los Estados Unidos de NA  (21 CFR 210/211) no son muy específicos. Sin embargo, se concretan, entre otras cosas, en las Guías y en las Cartas de Advertencias o Warning Letters (WL). Estas últimas en particular muestran muy claramente cómo la FDA interpreta sus regulaciones GMP. Una WL actualizada proporciona información sobre las tareas de la Unidad de Garantía de Calidad.

En una WL actual con fecha del 22 de enero de 2021, la FDA criticó las deficiencias en la Unidad de Garantía de Calidad de un fabricante chino de medicamentos de venta libre (OTC).

En particular, la FDA criticó la falta de procedimientos escritos sobre las responsabilidades de la Unidad de Calidad con respecto a:

  • Revisión de registros por lotes (BRR)
  • Calificación de proveedores
  • Calificación de equipos
  • Calibración
  • Validación de procesos
  • Validación de limpieza
  • Revisión anual de productos (APR)

Un plan de acción para corregir las deficiencias debe demostrar que las instrucciones de procedimiento en la empresa son adecuadas y “sólidas”. Se deben tomar medidas para garantizar que la Unidad de Garantía de Calidad pueda aplicar su “Supervisión de la Calidad” de manera amplia. En particular, las investigaciones y, si es necesario, la clasificación de las mercaderías con respecto a su identidad, calidad y pureza se abordan como tareas de la Unidad de Garantía de Calidad.

Además, la FDA criticó que no se hayan realizado pruebas sobre los materiales de partida y los productos finales con respecto a la identidad y el contenido. También se quejó de la falta de datos de estabilidad que confirmen la vida útil de los productos.

Todo esto resultó en una clara referencia a la Guía de la FDA “Enfoque del sistema de calidad para las regulaciones farmacéuticas cGMP”. La FDA también recomienda contratar a un consultor, teniendo en cuenta los requisitos de 21 CFR 211.34. Este consultor primero debe realizar una auditoría de todas las actividades relevantes de GMP y verificar la implementación y efectividad de las medidas CAPA basadas en la WL. Solo después de eso, la compañía debe comunicarse nuevamente con la FDA. La WL enfatiza expresamente que la Alta Dirección es responsable de remediar las deficiencias.

Conclusión: En esta WL, la FDA proporciona información muy clara sobre las tareas integrales de una Unidad de Garantía de Calidad, incluida una “Supervisión de la Calidad”, de acuerdo con las regulaciones de GMP de EE. UU.

Consulte la WL completa de la FDA a Yuyao YiJia Daily Chemical Co. para obtener información más detallada.

Artículo tomado de la News Letter de la ECA (24 de febrero de 2021)

El capítulo 1 de las Directrices sobre las GDP de la UE (Directrices del 5 de noviembre de 2013 sobre buenas prácticas de distribución de medicamentos para uso humano) requiere un sistema de calidad. En general, el Sistema de Calidad debe tener procedimientos escritos, por ejemplo, un Manual de Calidad y sus SOPs, sobre cómo se implementará en la empresa cada requisito de las Directrices de GDP de la UE.

Por lo tanto, los distribuidores deben asegurarse de que sus sistemas de gestión de calidad (SGC) estén alineados con los requerimientos de las GDP, de lo contrario, esto puede conducir a un Informe de incumplimiento de las GDP, como muestra un ejemplo reciente.

La autoridad competente de Rumanía (Agencia Nacional de Medicamentos y Productos Sanitarios de Rumanía) ha introducido un nuevo Informe de incumplimiento de GDP con fecha 22 de enero de 2021 en la base de datos EudraGMDP.

Durante una inspección realizada en noviembre de 2020, se supo que la empresa no cumple con los principios del GDP en varios aspectos. La autoridad rumana enumera las siguientes fallas:

  • No se ha implementado ningún sistema de control de cambios.
  • Los desvíos no se documentaron.
  • No se realizaron autoinspecciones.
  • No se pudo proporcionar información sobre la formación del personal.

Como consecuencia, se suspendió el permiso del distribuidor.

Según la información obtenida durante la inspección, la empresa solo suministró medicamentos a clientes rumanos. Según la autoridad, no es necesario retirar los medicamentos distribuidos por este mayorista.

Fuente: Base de datos EudraGMDP (Número de informe: NCD / 010 / RO)

Tomado del boletín GMP ECA, 10 de febrero de 2021

La Agencia Japonesa de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos (PMDA) ha publicado una versión en inglés de su “Procedimiento para la inspección remota como parte de la inspección de cumplimiento de medicamentos y productos médicos regenerativos”.

El documento describe el procedimiento concreto de una inspección remota, aclara cómo proceder con los documentos necesarios y refleja las expectativas de los sistemas de videoconferencia.

La PMDA establece un plazo claro para las solicitudes de documentos: “a las 10:00 am, 13 días hábiles antes de la inspección principal”, el inspector debe informar al auditado (“solicitante”). Luego, el solicitante tiene tres días para proporcionar los documentos. Esto conduce a una llamada inspección previa, en la que el inspector verifica los documentos. En la inspección principal, que luego se realiza como una videoconferencia, el inspector puede solicitar más documentos, pero se ocupará principalmente de inquietudes y posibles preguntas sobre los documentos ya solicitados. Cómo se pueden presentar todos estos documentos se explica en detalle en el documento.

El solicitante es responsable de los costos, la calidad, la configuración y la seguridad de la transmisión de datos y la videoconferencia. Esto también se describe en detalle.

Tomado de la News Letter de la ECA, 3 de febrero de 2021.

Antes de la pandemia de COVID-19, casi todas las auditorías e inspecciones realizadas se llevaban a cabo en el sitio. De vez en cuando, los auditores utilizaron cuestionarios y listas de verificación. Pero estos fueron o son más o menos un complemento en el proceso general de calificación de proveedores. Cuando se redactaron e introdujeron las directrices de BPF, nadie había pensado en una pandemia ni nada por el estilo. Por lo tanto, algunos de los requisitos para realizar auditorías in situ son claros, por ejemplo, en el artículo 46 (f) de la Directiva de la UE 2001/83 / CE: “el titular de la autorización de fabricación deberá verificar el cumplimiento por parte del fabricante y los distribuidores de sustancias activas de las buenas prácticas de fabricación y las buenas prácticas de distribución mediante la realización de auditorías en los lugares de fabricación y distribución …”

Evaluaciones distantes, como las entendemos recientemente, por ej. con comunicación directa de video y audio, no se han abordado ni siquiera regulado hasta ahora. El año pasado, para la ocasión dada, se preparó un documento de preguntas y respuestas en la UE, que al menos aborda evaluaciones a distancia realizadas por las autoridades. La pregunta y respuesta 2.2 trata de los certificados GMP y las autorizaciones de fabricación / importación. Debido a las dificultades actuales para llevar a cabo inspecciones GMP in situ, a menudo las autoridades no pueden extender la validez de los certificados GMP en consecuencia. Esto debería ser posible ahora para evitar dificultades en la disponibilidad de medicamentos, hasta finales de 2021. La validez de las licencias de fabricación / importación también debería ampliarse (si tienen un límite de tiempo). También para los nuevos sitios, una evaluación a distancia por parte de una autoridad competente de la UE / EEE puede ser una opción. Luego, se puede emitir un certificado GMP dependiendo del resultado de la evaluación. Sin embargo, cabe señalar que el certificado se emitió sobre la base de una evaluación a distancia. Además, debe realizarse una inspección in situ tan pronto como las circunstancias lo permitan. Las inspecciones in situ limitadas o breves en el EEE también deben considerarse en este momento si son compatibles con las restricciones de viaje, las medidas sanitarias y otras limitaciones. Debido a la pandemia, casi todas las inspecciones han pospuesto las inspecciones de rutina. También se utilizaron cada vez más enfoques alternativos, incluidas las evaluaciones a distancia. No se pudo discernir un procedimiento uniforme durante algún tiempo. Luego, en noviembre, la EMA publicó un documento de orientación GMP / GDP (EMA / 335293/2020) para evaluaciones tan distantes, que está destinado a brindar orientación a los inspectores. Además de una definición detallada, también se describen los requisitos previos y los puntos más importantes en la preparación e implementación. Sin embargo, los autores señalan claramente que las evaluaciones a distancia no están destinadas a sustituir las inspecciones in situ fuera de situaciones de crisis y que las inspecciones in situ deben realizarse tan pronto como las circunstancias lo permitan nuevamente.

¿Y cómo ve la industria las evaluaciones a distancia?

Actualmente, las propias empresas no tienen más remedio que recurrir también a estas opciones. Es aconsejable que cada empresa realice una evaluación de riesgos individual y documente con precisión el resultado obtenido. Esto también debe incluir planes sobre qué hacer cuando se levanten las restricciones para garantizar que las auditorías in situ se reanuden y se repitan de manera oportuna. Cuando no sea posible realizar auditorías in situ propias, el QP puede remitir evaluaciones a distancia y también tener en cuenta los resultados de las inspecciones de las autoridades competentes. Las decisiones deben basarse en una base científica y una evaluación de riesgos adecuada y documentada. Por lo tanto, una evaluación a distancia es una forma posible (y actualmente razonable) de evaluar el cumplimiento de las GMP de un proveedor o CMO cuando una auditoría in situ no es posible. Esto también se aplica al futuro. En el marco de una calificación de proveedor basada en el riesgo, las evaluaciones a distancia ciertamente se llevarán a cabo cada vez más, pero no pueden ni deben reemplazar las auditorías in situ.

Tomado de la Newsletter de la ECA, 20 de enero 2021.

Para garantizar que las muestras sean verdaderamente representativas del lote, se debe utilizar un plan de muestreo. Un plan de muestreo basado en criterios estadísticos puede proporcionar la confianza de que la muestra analizada es representativa de la calidad del material. Podemos tener dos enfoques, uno NO estadístico y otro estadístico.

1. Enfoques no estadísticos

Enfoque √N + 1 Este enfoque para determinar el número de muestras no tiene base en Estadísticas. Sin embargo, esto se ha utilizado comúnmente en la industria farmacéutica. industria durante varias décadas. El método se basa en la fórmula n = √N +1, donde N es el número de unidades de muestreo en el lote. Para las materias primas, este se considera el contenedor en el que se envasa la materia prima. El valor de n (número de recipientes de donde tomar la muestra) se obtiene mediante redondeo simple.

Normalmente, las muestras tomadas se combinan para formar una muestra compuesta para pruebas, aunque también pueden testearse individualmente.

2. Enfoques estadísticos

Varias normas ANSI / ISO proporcionan planes de muestreo basados ​​en estadísticas que proporcionar una estimación de los riesgos asociados con ellos. Por el contrario, basado en el riesgo aceptable para cualquier materia prima y / o CQA en particular, se puede desarrollar un plan de muestreo que cumpla o supere el criterio de riesgo. El riesgo aceptable se traduce en valores AQL / RQL que luego se utilizan para encontrar el plan de muestreo adecuado.

Los planes de muestreo basados ​​en estadísticas requieren que las muestras individuales se analicen por separado. Como tal, una muestra compuesta no debe usarse en el muestreo basado en estadísticas.

Ejemplos:

ANSI Z1.4 / ISO 2859-1: 1999 (E), estos estándares están destinados a ser utilizados para materiales que presentan ellos mismos como componentes individuales o unidades tales como envases. No son estrictamente apropiados para materias primas. Los planes de muestreo proporcionan el número de unidades a muestrear y el criterio de aceptación para el número de Unidades “buenas” para aceptar el lote. La unidad en este caso es el envase. La muestra de cada recipiente se analiza para determinar si cumple o no cumple con las especificaciones y determina si es un envase “bueno”. El lote es aceptado si el número de envases que cumplen con las especificaciones criterio de aceptación.

ANSI Z1.9 / ISO 3951-1: 1999 (E), similar a la anterior, aunque también se han utilizado en la industria para materias primas.

ISO 10725, esta norma está destinada específicamente a planes de muestreo de materias primas. Se determinan en función de la variabilidad de la materia prima, el muestreo y el método de ensayo.