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El miércoles pasado estaba en un laboratorio trabajando en un taller de ciclo de vida de los sistemas computarizados, y en el break tuve la oportunidad de dialogar con el Gerente de Calidad quien me manifestaba con cierta mezcla de disconformidad y frustración “ahora tenemos que usar el análisis de riesgos en todo lo que hacemos, esto se está tornando complejo y por momentos burocrático…”.

Inicialmente le dije que desde mi posición entendía a la Gestión de Riesgos de Calidad (GRC) como una herramienta para trabajar inicialmente sobre los temas críticos y así optimizar recursos, pero además le pregunté:

¿No te gustaría tener dentro de tu empresa una organización con una cultura fundamentalmente preventiva, donde las personas piensen más en evitar los problemas que en solucionarlos?

Su respuesta fue un claro si, pero además agregó, pero así como lo decís es muy fácil.

Bueno, le comenté, aclarándole que no es fácil, te voy a estar enviando un pequeño documento como para darte algunas ideas para empezar a trabajar.

Desarrollo de la GRC en el laboratorio

Objetivo:

Desarrollo de una cultura preventiva en el laboratorio soportada por la gestión de riesgos de calidad (GRC) y Heat Maps para asegurar productos de calidad y la protección a los pacientes.

Fundamentos:

Una estrategia imperativa para una Organización (que elabora y provee productos para la salud) es crear un clima y una cultura organizacional que valora y apoya una mentalidad preventiva y una filosofía operativa.

La prevención de problemas y defectos, y la mejora resultante en calidad, provisión y cumplimiento es el corazón para sostener y mejorar la performance en las operaciones.

Oportunidad:

La implementación de un proceso de GRC debe ser iniciada en el laboratorio, si es que aún no lo ha hecho, sin embargo son requeridos esfuerzos adicionales y colocar el foco sobre la construcción de capacidades en la identificación de riesgos, su valoración, el control y el proceso de revisión y manejarlos consistentemente a lo largo de todos los sectores del laboratorio.

Cuál es la situación actual?

Seguramente hay diferentes niveles de madurez y capacidad en cuanto a la incrustación de este concepto y la forma de efectuar consistentemente las evaluaciones de riesgos de calidad actualmente.

Los enfoques de análisis de riesgos de calidad (ARC) no están completos o formalmente integrados dentro de los procesos del sistema de gestión de calidad (SGC).

La calidad y formalidad de un ARC no es consistentemente conmensurada con el cambio que está siendo evaluado.

Hay variabilidad en la ejecución, documentación, escalado y/o planes de mitigación de riesgos en los distintos sectores de los distintos laboratorios.

Es posible que no esté indicada esta revisión dentro de la revisión por el Management.

La GRC está vista primariamente como una actividad relacionada a la organización de calidad.

Objetivos – Targets:

  • Asegurar el cumplimiento de las cGMP (ej. Anexo 8 Gestión de riesgos para la calidad de la Disposición 3827/2018 de la ANMAT)
  • Integrar un enfoque de GRC dentro de los SGC y otros procesos aplicables
  • Desarrollar capacidad para el uso de las herramientas de GRC (identificación, valoración, control y seguimiento)
  • Continuar con la revisión efectiva de la GRC por medio del monitoreo de targets y de KPIs
  • Incorporar la GRC a la revisión por el Management
  • Asegurar que el proceso es aplicado consistentemente a lo largo de todos los sectores

¿Qué buscamos para el futuro?

Tener una GRC integrada a los diferentes procesos que comprenden el SGC

Tener capacidad y estandarización en cada sector para la identificación y valoración de los riesgos de calidad

Disponer de líderes con las habilidades para el uso del enfoque de GRC

Disponer de una metodología de GRC que incluya el uso de informes como parte de la revisiones y discusiones en el comité de calidad y un enfoque para mitigaciones de issues potenciales de calidad (por ej. CAPAs, etc.) y un efectivo y transparente proceso de escalado

Registros de riesgos de calidad y Heat Maps

Propuesta

  • SOP para la GRC y herramientas
  • Entrenar a entrenadores
  • Entrenamiento en el uso de FMEA con ejemplos del laboratorio
  • Comunicar los resultados del proyecto

¿Es necesario que exista un procedimiento para eliminar los datos?

Eliminar datos relevantes de GMP se considera crítico. La eliminación de los datos relevantes de GMP en un sistema computarizado debe ser registrada por un Audit Trail. El Anexo 11 de la EU-GMP  establece que Los sistemas de gestión de datos y documentos deben diseñarse para registrar la identidad de los operadores que ingresan, cambian, confirman o eliminan datos, incluida la fecha y la hora.

Básicamente, debe ser posible reconocer quién está eliminando datos dentro de tales sistemas. Eliminar datos pone en peligro la integridad de los datos y es un paso crítico. Los pasos de trabajo se deben describir en los procedimientos operativos estándar (SOP): el Capítulo 4 de la EU-GMP, sobre  Documentación GMP requerida: “Procedimientos: (también conocidos como Procedimientos Operativos Estándar, o SOP), brindan instrucciones para realizar ciertas operaciones”.

Se permite eliminar datos que ya no son necesarios. La eliminación es el último paso en el ciclo de vida de los datos. Deben establecerse procedimientos seguros para la eliminación de datos GMP.

Normalmente, los datos solo se deben eliminar después del final de su período de retención. Hay muy pocas excepciones en cuanto a cuándo se pueden eliminar los datos antes del final de su período de retención. Esto incluye, por ejemplo, datos que se han migrado a otro sistema. La eliminación de datos se debe describir en detalle en un SOP relevante.

Les dejo el link de las 2 guías:

Guía GMP de la UE – Capítulo 4

Guía GMP de la UE – Anexo 11

Tomado de la Newsletter de la ECA (27/6/2019)

Hoy quiero referirme al sistema de gestión documental del laboratorio. Este caso de estudio está basado en la situación existente en un laboratorio hace aprox. 3 años, me estoy refiriendo a un laboratorio con una dotación de unas 150 personas cuyas actividades principales eran la elaboración y el empaque de productos medicinales de uso humano, elaborando parte de su producción para terceros.

Si bien el sistema documental (en papel) está maduro en cuanto al diseño y el contenido de los procedimientos, no podía evitar las situaciones clásicas, como por ejemplo:

  • Disponer de una persona de Aseguramiento de Calidad (QA) con experiencia, dedicada a la administración del sistema
  • Tener demoras en revisión y aprobación de los documentos, con una inversión de tiempo parte de QA en efectuar este seguimiento
  • La pérdida de copias controladas de los documentos, con la consecuente generación de desvíos, investigaciones y CAPAs
  • Inconsistencias en el sistema documental, al tener copias controladas en uso correspondientes a versiones que ya no están vigentes
  • Etc.

Recuerdo que cuando hablamos con el responsable de Calidad del laboratorio sobre este tema, además me aportó algunos números aprox. más como:

  • Cantidades de SOPs y Registros asociados: 2.000
    • 800 SOPs
    • 1.200 Registros
  • Cantidades de copias controladas /año: 3.600 (3×800 + 1×1.200)
    • N° de hojas promedio/documento: 6/SOP y 1/registro: 15.600 (2.400 x 6 + 1.200 x 1)

A esto hay que agregarle que tenían una persona dedicada part time para esta actividad.

Además de los SOPs el laboratorio tiene otros documentos como: protocolos de calificación y sus reportes, contratos técnicos, Master Batch Records, etc., documentos que requieren ser controlados y revisados /aprobados a través de un circuito de aprobación. Documentos vitales para cualquier proceso de auditoría.

En cuanto a los documentos de calificación / validación, solía darse que se les acumulaban quedando pendientes de firmas y caían en la práctica de “Backdating” para que los documentos no reflejaran los atrasos en las firmas de los mismos.

El responsable de Calidad se propuso dar un giro a esta situación, buscando un software (herramienta) que le permitiera al laboratorio mejorar esta administración.

Luego de evaluar distintas alternativas, llego un DMS el cual les permitió con una inversión moderada y un período de entrenamiento del personal:

  1. Reducir el número de copias controladas en un 85 % (solo siguieron emitiendo copias controladas en los sectores donde no tenían disponible PCs en red). Ellos pasaron de 15.600 hojas/año a menos de 2.400/año, reduciendo así también el tiempo de emisión y recuperación de la versión obsoleta, además de los costos de papel y toner, etc.)
  2. Disminuir notablemente el número de desvíos generados por la pérdida de copias controladas
  3. Disponer de los documentos vigentes de manera confiable y segura
  4. Tener un sistema de seguimiento y notificación de las actividades pendientes de cada colaborador, así como notificaciones de los documentos vencidos
  5. Disponer de un sistema de seguimiento de la lectura de los SOPs por parte del personal asignado
  6. Escalar las situaciones cuando sea requerido al superior del operador
  7. Alcanzar lo que parecía imposible, que los documentos de validación fueran firmados en tiempo, reduciendo los tiempos de actividad notoriamente

Ahora el laboratorio que como todos, suele estar necesitado de recursos a partir de la implementación del DMS, cuenta con un recurso diario disponible para destinarlo a otras actividades de QA.

Si aún estás trabajando administrando tus SOPs y otros documentos en formato en papel, podemos darte una mano: implementar un DMS con las funcionalidades, validado y con los beneficios mencionados.

(*) DMS: Document Management System o sistema de gestión de documentos

En mayo, la FDA publicó una Warning Letter a un fabricante estadounidense de medicamentos oftálmicos estériles que destaca deficiencias graves, especialmente en la producción estéril y en la comprensión general de las GMP.

Los productos oftalmológicos deben ser estériles, ya que la NO esterilidad puede provocar problemas graves para el paciente, hasta la pérdida de la visión. Durante la inspección del fabricante oftálmico, la FDA determinó que el llenado de los medicamentos oftálmicos no solo es inadecuado con respecto a la esterilidad, sino que los productos no están llenos de manera aséptica. A solicitud, el fabricante declaró que no había procedimientos para el llenado estéril de medicamentos oftálmicos. Los productos no se esterilizan ni antes ni después del llenado y no se produce un llenado aséptico. La FDA afirmó que faltan locales adecuados (paredes lisas de techos, pisos); no hay calidad de aire adecuada (no se filtra el aire con filtros HEPA); No hay monitoreo ambiental adecuado; y la limpieza / desinfección requerida de los locales y equipos es inexistente. El fabricante opera como un contratista para el llenado de preparaciones oftálmicas y pudo presentar un documento que informaba al cliente que el llenado NO era estéril. En su Warning Letter, la FDA señaló que la responsabilidad de cumplir con las GMP en la fabricación de productos medicinales no puede ser eliminada. En su respuesta a la FDA, el fabricante declaró que no fabrican productos farmacéuticos, sino que solo los “re-envasan”, lo que deja a la FDA aún más en duda sobre la comprensión básica de las buenas prácticas de fabricación del fabricante contratado. Por supuesto, el llenado y el embalaje también se consideran pasos de fabricación farmacéutica y están completamente sujetos a las regulaciones GMP.

Otra deficiencia en la inspección consistió en la liberación de lotes de la preparación oftálmica, donde se observó una impureza de partículas blancas. Después de la comunicación por correo electrónico con el cliente, se continuó con la producción y se lanzó el producto sin investigar la causa raíz o los posibles efectos. Para la FDA, la suposición del cliente de que la contaminación es la precipitación del producto no es aceptable. Tampoco lo fue la declaración del llenado del contrato que las partículas no estaban microbiológicamente contaminadas, especialmente porque los métodos de prueba microbiológicos también resultaron ser inadecuados.

Otra deficiencia se relaciona con la falta de evaluación del producto, es decir, la Revisión Anual del Producto. En la Warning Letter de la FDA, el fabricante no estaba al tanto de la necesidad de preparar dicho informe al menos una vez al año.

Les dejo aquí el link a la Warning Letter para el fabricante de oftalmología en el sitio web de la FDA.

Artículo tomado de la News Letter de la ECA (5/junio/2019)

Si miramos las observaciones de las agencias como la FDA y la EMA, la validación de procesos y la calificación de equipos están dentro del top ten de deficiencias encontradas. Además de deficiencias relacionadas con el diseño de locales y equipos, y pobres instrucciones sobre calibración, limpieza y mantenimiento de los equipos.

¿Cómo podemos llevar a cabo una calificación que cumpla con las cGMP y, además sea eficiente?

Matthias Klein de CSL-Behring, reconoce que la clave del éxito radica en el uso eficiente de los documentos y procesos existentes (incluidos los sistemas de control de cambio y calibración) en las compañías farmacéuticas. La minimización del gasto también es posible aplicando de manera consistente las GPE de acuerdo con la Guía de referencia del ISPE sobre commissioning y calificación como un concepto de calificación integrado. Podemos mencionar los documentos de pruebas de aceptación de fábrica (FAT) o las pruebas de aceptación del sitio (SAT). Estas pruebas efectuadas por personal capacitado, y documentadas adecuadamente, nos permitirá evitar la duplicación de trabajo.

Para una efectuar una calificación eficiente y pragmática debemos usar el análisis de riesgos del proceso de manera apropiada (la ICH Q9 da los lineamientos y una serie de herramientas, entre las que mencionamos el FMEA).

El análisis de riesgos apropiado reduce aún más el esfuerzo de calificación.

Un análisis de riesgo general es la base para la calificación de diseño (DQ). Los componentes relevantes para la calificación son identificados y el grado de la calificación se determina mediante un análisis detallado del riesgo. El análisis de riesgo también debe considerarse durante el curso de la calificación y en la operación de rutina.

Durante el proyecto de calificación, el control de cambios se puede manejar de manera casi pragmática.

Las razones para las pruebas de calificación se cuestionan cada vez más en el contexto de las inspecciones y auditorías en las que el concepto integrador y una matriz de trazabilidad adecuada pueden garantizar que solo se realicen las pruebas que provienen del análisis de riesgos.

En cuanto a la recalificación ahora se requiere una evaluación periódica de los locales, sistemas, equipos y servicios en relación con el estado de calificación. También se deben evaluar pequeños cambios. La frecuencia de esta evaluación debe ser justificada.

La Guía de la FDA ya no contiene el término revalidación. Con el enfoque del ciclo de vida, el tema continúa en la etapa 3 Verificación continua del proceso, cuyo objetivo es mostrar que el proceso permanece en un estado validado durante la producción de rutina. Para este propósito, se solicita un sistema que detecte desviaciones de proceso no planificadas. El proceso no debe salirse de control. Aquí se hace una referencia directa a la Revisión Anual del Producto (21 CFR 211.180) para apoyar este programa en curso. Y se atribuye gran importancia a las estadísticas.

¿Y el futuro?

El ISPE y la ASTM (Sociedad Americana de Pruebas y Materiales) apuntan a una “calificación de valor agregado”. Debemos enfocarnos en las especificaciones de requisitos del usuario (URS) y la Calificación de proceso (PQ).

El ISPE resume los “Principios para la Calificación del Siglo 21” en diez puntos, que es un excelente resumen de los principios descritos en la norma ASTM E2500:

  1. Enfoque en la calidad del producto.
  2. “Requisitos del usuario” basados en el proceso. Se confirman como satisfechos en el PQ (IQ y OQ están subordinados en importancia).
  3. “Evaluaciones de riesgo”: el desarrollo del proceso y el diseño experimental son los elementos clave para identificar funciones y parámetros críticos.
  4. Solo se utilizarán los parámetros críticos del proceso como base para la calificación.
  5. Todas las actividades deben aportar valor al proceso (“No haremos nada solo por el cumplimiento de la normativa”).
  6. Actividades de calificación basadas en el riesgo. Ej. clasificación GAMP.
  7. “Documentos de valor agregado”.
  8. Uso de la documentación del proveedor, si es posible.
  9. Pruebas: por regla general, deben realizarse una sola vez. Pero puede ser necesario repetir algunas pruebas que se han llevado a cabo en una etapa anterior del desarrollo.
  10. Fomento de la innovación: se requiere la flexibilidad de los programas de calificación para poder implementar nuevas tendencias.

Todo esto requeriría grandes cambios organizativos en las empresas (probablemente uno de los mayores obstáculos) que a menudo tienen conceptos relativamente rígidos de calificación y validación.

El riesgo para la calidad del producto se deberá basar en el conocimiento del proceso.

Este proceso tiene lugar bajo el paraguas de las Buenas Prácticas de Ingeniería y sobre la base de la gestión de riesgos, la gestión de cambios y la revisión del diseño. El input al proceso es el conocimiento del producto, el conocimiento del proceso, los requisitos reglamentarios y los requisitos de calidad de la empresa.

El output esperado, es la operación y la mejora continua.

En la Guía de Validación de Procesos de la FDA, las actividades de calificación son parte de la Etapa 2 del ciclo de vida de validación del proceso de calificación del proceso. Los términos DQ, IQ y OQ ya no se usan en el documento. Esto es consistente con la Guía Estándar ASTM E2500 y GAMP 5. Ambos documentos se abstienen de usar estos términos y los sustituyen por “verificación”. La intención es dejar claro que las prácticas de la industria de DQ, IQ y OQ, etc. no son un requisito reglamentario y fomentar una aplicación más sólida de las Buenas Prácticas de Ingeniería (GEP).

La revisión del Anexo 15 va en la dirección de las GEP y el FAT y SAT, y si bien menciona etapas de calificación como DQ, IQ, OQ, PQ las mismas no son obligatorias.

De acuerdo a la Guía de Validación de Procesos de la FDA los lotes de la Calificación de Rendimiento del Proceso (PPQ), deben ser llevados a cabo por empleados de producción calificados utilizando instalaciones y equipos calificados; bajo las condiciones de fabricación comerciales y, en última instancia, pueden ser lanzados como lotes comerciales normales, dependiendo de un resultado de Calificación de Proceso global exitoso.

De acuerdo a la FDA “Una PPQ exitosa confirmará el diseño del proceso y demostrará que el proceso de fabricación comercial funciona como se esperaba”. Por lo tanto, la terminación de PQ antes de la comercialización es obligatoria.

La FDA considera PPQ en el sentido del documento PIC / S PI 006. Ha igualado PQ y la validación de procesos desde 1996. En el Anexo 15 revisado, PQ y Process Validation se pueden combinar.

Conclusión

El futuro de la calificación parece residir en una calificación aún más integrada que involucra a ingenieros y calificadores, en un proyecto estructurado basado en el análisis de riesgos e involucrando la mayor cantidad posible de documentos GEP. Las pruebas de los preceptos URS en el PQ serán la base para las principales pruebas de calificación. Seguramente el nuevo modelo de “verificación” de la norma ASTM E2500 reemplazará las etapas de calificación clásicas.

El futuro de la validación estará enfocado en la comprensión del proceso. Las estadísticas serán útiles para apoyar estos aspectos.

En Europa, el enfoque “tradicional” seguirá estando disponible como se indica en la Guía de la Validación de Procesos de la EMA y en el Anexo 15 revisado. Este enfoque tradicional ya no se menciona en la Guía de la FDA.

¿Qué hay de los productos heredados (productos antiguos)? La FDA dice que comienza con la etapa 3 “Verificación continua del proceso”. En el Anexo 15 revisado no hay pistas sobre productos heredados, aunque el enlace a PQR indica que los productos heredados también están en el foco de la verificación del proceso en curso.  El enfoque de EMA es muy intensivo en la “verificación continua del proceso” ahora, más que en la Guía de la FDA.

Hasta ahora, a menudo se consideraba que la PQ estaba relacionada principalmente con el equipo. La perspectiva cambió en la guía de la FDA, con la nueva expresión PPQ como parte de PQ (ahora conocida como Calificación de rendimiento del proceso).

Tomado de: ECA Validation Good Practice Guide

Las regulaciones de la FDA con respecto a la validación de limpieza ahora son relativamente antiguas. UNA GUÍA PARA LA VALIDACIÓN DE INSPECCIONES DE LOS PROCESOS DE LIMPIEZA se remonta a principios de los años 90. En este contexto, las cartas de advertencia muestran el “pensamiento actual” de la FDA.

Un ejemplo de esto es una carta de advertencia actual de Anicare. ¿Qué ha sido criticado?

Con referencia al 21 CFR 211.67 (b), la FDA criticó que el informe de validación de la limpieza confirmara que se habían cumplido los criterios de aceptación para los residuos, aunque había valores que excedían el límite. Además, se encontró un límite excedido en la producción de rutina, que no se había investigado. El exceso de límite fue identificado por la FDA como crítico con respecto a la contaminación cruzada para el tanque correspondiente.

Anicare respondió que validarían un nuevo procedimiento de limpieza.

Esta simple respuesta no fue suficiente para la FDA. La FDA espera una consideración más amplia, también con respecto a otros procesos de validación de limpieza y un calendario para completar las ejecuciones de validación de limpieza. Se requiere explícitamente proporcionar:

Un plan que muestre cómo los procesos de limpieza, las prácticas y los resultados del estudio de validación se evalúan para cada equipo de fabricación multipropósito.

Una razón científica para la estrategia de validación de limpieza que muestra que los procesos de limpieza son efectivos.

Un resumen sobre la actualización del protocolo de validación de limpieza con, al menos, los peores escenarios:

– Evaluación de los medicamentos con mayor toxicidad.

– Evaluación de medicamentos con respecto a la menor solubilidad en sus productos de limpieza.

– Evaluación de las características de los medicamentos difíciles de limpiar.

– Muestreo de hisopado de los lugares más difíciles de limpiar.

La FDA también requiere una descripción general de los SOP actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procesos de limpieza de nuevos productos, procesos y equipos.

Retrospectivamente, la compañía debe proporcionar a la FDA una evaluación de riesgo de los medicamentos afectados por el programa de limpieza inadecuado y aún en el mercado estadounidense dentro de la fecha de vencimiento.

Independientemente de las deficiencias en la validación de la limpieza, también se criticó la validación insuficiente del proceso con respecto a la homogeneidad dentro de un lote. Como medida correctiva, la FDA requiere un programa de validación basado en datos y fundamentado científicamente que identifique las fuentes de variabilidad y también demuestre su control. Esto se aplica a los procesos de fabricación y envasado. Esto incluye demostrar la idoneidad del equipo, la calidad constante de las materias primas y la determinación de las capacidades y la confiabilidad de cada paso de fabricación.

Puede encontrar la Carta de advertencia completa en el sitio web de la FDA.

Publicado en la Newsletter de la ECA (10/04/2019)

De acuerdo a la FDA, la Validación de procesos es un ciclo de 3 etapas, con el objetivo de asegurar que el proceso validado permanece en un estado de control.

Las 3 etapas son:

  • Diseño del proceso
  • Calificación del proceso
  • Verificación continua del proceso

Veamos en cada una de ellas, la importancia del Risk Assessment.

1. Diseño del proceso

El diseño del proceso, o la etapa 1 del enfoque del ciclo de vida para la validación del proceso, es donde se define el proceso de fabricación. El proceso de fabricación se basará en datos científicos sólidos de actividades de desarrollo y scale up. La evaluación del riesgo en esta etapa incluye la forma del producto, la población de pacientes y la evaluación del riesgo en materiales, equipos, flujo de proceso y operaciones unitarias.

La evaluación de riesgos en esta etapa comenzará con el entendimiento de las fuentes de variación en el proceso; Esto identificará el riesgo. Al definir el proceso a validar, identifique los parámetros críticos de control de proceso (CPP) y los atributos de calidad crítica (CQA). La comprensión del riesgo asociado con cada parámetro se puede determinar haciendo las siguientes preguntas:

  • ¿Qué pasa si el parámetro está fuera de control?
  • ¿Qué parámetros realmente afectan el proceso?

Identificar el riesgo de tal manera ayudará a definir el alcance de la validación.

También se debe evaluar el riesgo para cada operación de la unidad (por ejemplo, mezcla, molienda). Se deben establecer los controles necesarios para reducir el riesgo. Los atributos o parámetros de mayor riesgo requerirán un mayor grado de control.

En esta etapa, muchos profesionales cuando el diseño madura, o sea cuando hay mas conocimiento del proceso, utilizan el modo de falla y el análisis de efectos (FMEA) como herramienta de análisis de riesgo.

2. Calificación del proceso

La calificación del proceso, o etapa 2, es lo que se considera como la “validación tradicional”. El diseño del proceso, de la etapa 1, se lleva a la fabricación comercial capaz o reproducible.

En esta etapa, será necesario identificar el nivel de esfuerzo y la documentación de las actividades de calificación.

El riesgo se evaluará al establecer la cantidad requerida de muestreo y ensayos. El número de muestras debe ser adecuado para proporcionar suficiente confianza estadística de calidad dentro de un lote y entre los lotes. El nivel de confianza seleccionado se puede basar en el análisis de riesgo, ya que se relaciona con el atributo particular que se examina. La evaluación de riesgos también apoyará las razones para ensayar los lotes.

El plan de validación, posiblemente sea el documento de la etapa 2 más importante.

3. Verificación continua del proceso

La verificación continua del proceso, etapa 3, es la garantía continua de que el proceso permanece en un estado de control.

Un aspecto de esta etapa es el control de cambios. Cuando se ejecute un control de cambios, se deberá evaluar el impacto del cambio. Además, el riesgo para el paciente, el producto / proceso, el cambio potencial, el riesgo de cumplimiento y el riesgo empresarial deben determinarse para el riesgo potencial. Además, al evaluar y documentar las desviaciones o no conformidades en esta etapa, se debe evaluar el riesgo asociado con cada desviación. Las evaluaciones de riesgo completadas con los documentos de validación aplicables deben mantenerse.

Estos 5 conceptos claves son aplicados a lo largo de la GAMP5:

  • Comprensión de productos y procesos

Una comprensión del proceso soportado es fundamental para determinar los requisitos del sistema. La comprensión de productos y procesos es la base para tomar decisiones basadas en la ciencia y el riesgo para garantizar que el sistema sea adecuado para el uso previsto.

Los esfuerzos para garantizar la aptitud para el uso previsto deben centrarse en aquellos aspectos que son críticos para la seguridad del paciente, la calidad del producto y la integridad de los datos. Estos aspectos críticos deben ser identificados, especificados y verificados.

Los sistemas dentro del alcance de la GAMP5 admiten una amplia gama de procesos, incluidos ensayos clínicos, estudios toxicológicos, producción de API, producción de productos formulados, almacenamiento, distribución y farmacovigilancia.

Para algunos sistemas de fabricación, los requisitos del proceso dependen de una comprensión profunda de las características del producto. Para estos sistemas, la identificación de Atributos de calidad críticos (CQA) y los Parámetros críticos de proceso (CPP) relacionados permiten la definición de los requisitos de control de proceso.

La especificación de requerimientos debe estar enfocada en aspectos críticos. El alcance y el detalle de la especificación de requisitos deben ser acordes con el riesgo, la complejidad y la novedad asociados del sistema.

La comprensión incompleta del proceso dificulta el cumplimiento efectivo y eficiente y el logro del beneficio comercial.

  • Enfoque del ciclo de vida dentro de un QMS

Adoptar un ciclo de vida completo del sistema computarizado implica definir las actividades de una manera sistemática desde la concepción del sistema hasta su retiro. Esto permite el control de la gestión y un enfoque coherente en todos los sistemas.

El ciclo de vida debe formar parte intrínseca del QMS de la empresa, que debe mantenerse actualizado a medida que se desarrollan nuevas formas de trabajo.

A medida que se adquiere experiencia en el uso del sistema, el sistema de gestión de la calidad del servicio (QMS, por sus siglas en inglés) debe permitir mejoras continuas en el proceso y en el sistema basadas en revisiones y evaluaciones periódicas, datos operativos y de rendimiento, y análisis de causas de fallas. Las mejoras identificadas y las acciones correctivas deben seguir a la gestión del cambio.

Un ciclo de vida adecuado, aplicado adecuadamente, permite garantizar la calidad y la aptitud para el uso previsto, y lograr y mantener el cumplimiento de los requisitos reglamentarios. Un ciclo de vida bien gestionado y comprendido facilita la adopción de un enfoque QbD.

El enfoque del ciclo de vida es fundamental para la GAMP5 y representa cada uno de los otros conceptos claves.

  • Actividades escalables del ciclo de vida

Las actividades del ciclo de vida se deben escalar de acuerdo con:

  1. Impacto del sistema en la seguridad del paciente, la calidad del producto y la integridad de los datos (evaluación de riesgos)
  2. Complejidad y novedad del sistema (arquitectura y categorización de los componentes del sistema).
  3. Resultado de la evaluación del proveedor (capacidad del proveedor)

El impacto sobre el negocio también puede influir en la escala de las actividades del ciclo de vida.

La estrategia debe estar claramente definida en un plan y seguir las políticas y procedimientos establecidos y aprobados.

  • Gestión de riesgos de calidad basada en la ciencia

La gestión de riesgos de calidad es un proceso sistemático para la evaluación, control, comunicación y revisión de riesgos.

La aplicación de Quality Risk Management permite que el esfuerzo se centre en aspectos críticos de un sistema computarizado de manera controlada y justificada.

La gestión de riesgos de calidad debe basarse en una clara comprensión del proceso y un impacto potencial en la seguridad del paciente, la calidad del producto y la integridad de los datos. Para los sistemas que controlan o monitorean los CPP, estos deben ser rastreados a los CQA y, en última instancia, a las presentaciones reglamentarias relevantes para los sistemas de fabricación.

Se pueden utilizar técnicas cualitativas o cuantitativas para identificar y gestionar los riesgos. Los controles están desarrollados para reducir los riesgos a un nivel aceptable. Los controles implementados son monitoreados durante la operación para asegurar la efectividad continua.

  • Aprovechamiento de la participación del proveedor

Las compañías reguladas deben tratar de maximizar la participación del proveedor a lo largo del ciclo de vida del sistema para aprovechar el conocimiento, la experiencia y la documentación, sujeto a una evaluación satisfactoria del proveedor.

Por ejemplo, el proveedor puede ayudar con la recopilación de requisitos, las evaluaciones de riesgos, la creación de especificaciones funcionales y de otro tipo, la configuración del sistema, las pruebas, el soporte y el mantenimiento.

La planificación debe determinar la mejor manera de utilizar la documentación del proveedor, incluida la documentación de prueba existente, para evitar duplicación de  esfuerzos. La justificación para el uso de la documentación del proveedor debe ser proporcionada por el resultado satisfactorio de las evaluaciones del proveedor, que puede incluir auditorías del proveedor.

La documentación debe evaluarse para determinar su idoneidad, precisión y exhaustividad. Debe haber flexibilidad con respecto a las prácticas aceptables de formato, estructura y documentación.

ISPE GAMP 5 A Risk Based Approach to Compliant GxP Computarized Systems (2008).

En artículos previos hemos visto una serie de herramientas y técnicas diferentes. Es difícil saber qué herramienta se debe usar en cada situación y cómo la herramienta se relaciona entre sí en un análisis general de la causa raíz, sin embargo quiero dejarles algunas ideas.

Antes de considerar la selección de herramientas, hay que tener en cuenta que el objetivo principal es encontrar la causa raíz de su problema y eliminarlo y las herramientas que hemos visto son meras ayudas para alcanzar este objetivo. No pongamos demasiado énfasis en las herramientas y nos olvidemos el objetivo principal: resolver el problema.

Si bien no es necesario conocer todas las herramientas, mi recomendación es que estemos familiarizados con algunas de ellas, eso nos va a dar una mayor flexibilidad en el uso de las mismas.

El viejo dicho “todos los caminos llevan a Roma” también se aplica en la resolución de problemas. Rara vez hay una sola forma correcta de aplicar técnicas de resolución de problemas. Para ser flexible, debemos poder usar una variedad de herramientas.

No te conviertas en FAN de una herramienta!!!

Cuando uno se convierte en esclavo de una sola herramienta, esto nos lleva desperdiciar tiempo y energía, y finalmente nos desilucionamos.

En los artículos donde hemos descripto las herramientas, hemos mencionado el uso de las mismas, entendiendo que hay ventajas y desventajas, pero esas son recomendaciones que no deben ser seguidas a ciegas. El conocimiento de la situación actual (situación del problema a resolver) les va a permitir encontrar la herramienta más adecuada.

Cuando las herramientas van a ser utilizadas en equipos de trabajo, lo ideal es que los integrantes del mismo, tengan conocimientos previos de la herramienta.

Por ejemplo si nos referimos a una sesión de brainstorming podría ser suficiente que el líder de la misma les informe a los participantes del objetivo de la misma y de las reglas para llevar adelante la sesión, sin embargo si los participantes tienen conocimiento previo y experiencia en el uso de la herramienta, la sesión será mucho más eficiente.

Si uno conoce la herramienta, se centrará más en el problema que en la herramienta.

Toda herramienta tiene su objetivo o propósito, pero tengan en cuenta que la situación específica en la cual la herramienta será usada puede impactar en su adecuabilidad.

Desde finales de los años 70, “Validación” es una de las palabras GMP más poderosas que pueden usar los reguladores y en los informes de inspectores o auditores. O, mucho más precisamente, las dos palabras “no validado” que provocan un caso de discusión largo y probablemente litigioso entre la industria y las agencias. ¿Por qué esto? Probablemente porque estar involucrado en la protección de la vida y la protección de la salud, nuestra industria no tiene el derecho ético de empeorar la situación de ningún paciente. Luego se considera un producto “validado” (es decir, un producto obtenido a través de un proceso validado) como la calidad mínima que la industria farmacéutica tiene para ofrecer. Las personas que usan productos farmacéuticos deben estar seguras de que se curarán o encontrarán alivio sin ningún efecto adverso derivado de los procesos de fabricación. Aquí, la validación se utiliza para demostrar que nuestra industria ha funcionado bien en la producción de productos efectivos y cualquier falla durante una validación puede realmente considerarse como un problema crítico. El nuevo paradigma de validación sobre la verificación en curso ahora es obligatorio para los nuevos productos y es más que alentador para los productos heredados (tradicionales) en ambos lados del Océano Atlántico por la FDA y la EMA. Sin embargo, dado que no todos los procesos pueden convertirse al nuevo enfoque QbD, la validación tradicional del proceso como se describe en la reciente guía de la EMA debería seguir siendo aceptable durante los próximos años o incluso décadas, y el dossier incluirá: “la descripción del proceso de fabricación, las pruebas que se realizarán y los criterios de aceptación, una descripción de los controles adicionales implementados y los datos que se recopilarán ”. Uno podría decir “como de costumbre” …

Guía de Buenas Prácticas de Validación de la ECA.