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Para garantizar que las muestras sean verdaderamente representativas del lote, se debe utilizar un plan de muestreo. Un plan de muestreo basado en criterios estadísticos puede proporcionar la confianza de que la muestra analizada es representativa de la calidad del material. Podemos tener dos enfoques, uno NO estadístico y otro estadístico.

1. Enfoques no estadísticos

Enfoque √N + 1 Este enfoque para determinar el número de muestras no tiene base en Estadísticas. Sin embargo, esto se ha utilizado comúnmente en la industria farmacéutica. industria durante varias décadas. El método se basa en la fórmula n = √N +1, donde N es el número de unidades de muestreo en el lote. Para las materias primas, este se considera el contenedor en el que se envasa la materia prima. El valor de n (número de recipientes de donde tomar la muestra) se obtiene mediante redondeo simple.

Normalmente, las muestras tomadas se combinan para formar una muestra compuesta para pruebas, aunque también pueden testearse individualmente.

2. Enfoques estadísticos

Varias normas ANSI / ISO proporcionan planes de muestreo basados ​​en estadísticas que proporcionar una estimación de los riesgos asociados con ellos. Por el contrario, basado en el riesgo aceptable para cualquier materia prima y / o CQA en particular, se puede desarrollar un plan de muestreo que cumpla o supere el criterio de riesgo. El riesgo aceptable se traduce en valores AQL / RQL que luego se utilizan para encontrar el plan de muestreo adecuado.

Los planes de muestreo basados ​​en estadísticas requieren que las muestras individuales se analicen por separado. Como tal, una muestra compuesta no debe usarse en el muestreo basado en estadísticas.

Ejemplos:

ANSI Z1.4 / ISO 2859-1: 1999 (E), estos estándares están destinados a ser utilizados para materiales que presentan ellos mismos como componentes individuales o unidades tales como envases. No son estrictamente apropiados para materias primas. Los planes de muestreo proporcionan el número de unidades a muestrear y el criterio de aceptación para el número de Unidades “buenas” para aceptar el lote. La unidad en este caso es el envase. La muestra de cada recipiente se analiza para determinar si cumple o no cumple con las especificaciones y determina si es un envase “bueno”. El lote es aceptado si el número de envases que cumplen con las especificaciones criterio de aceptación.

ANSI Z1.9 / ISO 3951-1: 1999 (E), similar a la anterior, aunque también se han utilizado en la industria para materias primas.

ISO 10725, esta norma está destinada específicamente a planes de muestreo de materias primas. Se determinan en función de la variabilidad de la materia prima, el muestreo y el método de ensayo.

¿Qué influencia pueden tener los cambios de proceso en la validación del proceso?

¿De qué se trataba? Para ahorrar tiempo de producción, un fabricante de APIs había realizado un cambio de proceso en 3 puntos importantes de dos APIs. Después del cambio de proceso, también se produjeron lotes de Calificación del rendimiento del proceso (PPQ). Sin embargo, algunos de estos lotes no cumplieron con la especificación sobre uniformidad de mezcla. Los otros lotes fueron liberados.

La FDA comentó en la Warning Letter que el fabricante carecía de datos que mostraran que el proceso estaba en “estado de control” antes de la liberación del lote.

La evaluación del fabricante después del cambio de proceso mostró que el nuevo proceso conducía a deficiencias en la uniformidad de la mezcla. El proceso “antiguo” era más consistente y robusto. A este respecto, los lotes inéditos deben continuar retenidos durante la discusión sobre cómo proceder con el cambio de proceso. Después de 8 meses, se volvió al proceso “antiguo”. Sin embargo, el fabricante decidió que los lotes retenidos podrían distribuirse. Esto fue criticado por la FDA. El fabricante respondió que “revisaría” estos lotes y los retiraría si fuera necesario. En su respuesta también escribió que sólo los primeros lotes producidos consecutivamente “con éxito” son elegibles para el lanzamiento al mercado y que los lotes de PPQ no conformes se consideran de antemano. Si se observa un error en los lotes de PPQ y no hay una “causa raíz” clara para la causa, estos lotes no deberían recibir el lanzamiento de mercado.

A pesar de esta respuesta del fabricante, la FDA considera que la estrategia de validación del fabricante es insuficiente. Esto se debe a que la estrategia de validación no garantiza que los lotes de PPQ se evalúen correctamente para indicar que el proceso está en “estado de control”.

La FDA también señala que se le informó que el fabricante recientemente tomó la decisión de retirar todos los lotes de PPQ producidos con el nuevo proceso. Sin embargo, la FDA desea ver:

  • una descripción detallada del programa de validación que garantiza que el estado de control se mantenga durante todo el ciclo de vida del producto
  • instrucciones de trabajo adjuntas
  • una descripción de la Calificación del rendimiento del proceso y un seguimiento adicional de la variabilidad intralote e interlote
  • una descripción de si se ha realizado correctamente una PPQ para cada producto comercializado con los criterios adecuados

Puede encontrar la Warning Letter completa en el sitio de la FDA.

Tomado de Boletín ECA GMP 12/dic/2020

Todavía no hay inspecciones remotas de la FDA.

Desde el comienzo de la pandemia y las restricciones de viaje asociadas, la FDA ha dudado en decidir si llevar a cabo evaluaciones o inspecciones remotas de establecimientos farmacéuticos y, de ser así, cómo. Otras agencias reguladoras ya han introducido evaluaciones a distancia, ya sea a nivel nacional o incluso internacional. Ahora, se están extendiendo más y más críticas, como muestra un artículo de opinión publicado en Bloomberg News.

Mark I. Schwartz de Hyman, Phelps & McNamara P.C y autor del artículo, critica el fracaso de la agencia en desarrollar una alternativa a las inspecciones in situ durante la pandemia. Sin estas inspecciones, las terapias nuevas y modernas se pueden suspender o incluso rechazar, y puede haber escasez de medicamentos, incluso para los medicamentos que se usan para tratar a los pacientes con Covid 19.

Como ejemplo, la FDA aplazó en noviembre una solicitud de Bristol Myers Squibb (BMS) para Liso-cel, una terapia de células CAR-T para el tratamiento de adultos con linfoma de células B grandes. BMS informó que “la pandemia impidió que los investigadores de la agencia viajaran a una instalación en Houston involucrada en la fabricación del medicamento”, a pesar de que la planta fue clasificada como “de misión crítica” según la definición de la agencia y, por lo tanto, la FDA debería haber realizado una inspección incluso durante la pandemia.

“En agosto, la FDA emitió una guía que enfatizaba que tiene la intención de utilizar” otras herramientas “para determinar el estado de cumplimiento de las instalaciones farmacéuticas que no se pueden inspeccionar in situ”. Sin embargo, el autor señala que ninguna de estas otras herramientas parece haber sido utilizada, ni en BMS ni en otros fabricantes.

Una opción, por ejemplo, habría sido una evaluación a distancia (o una inspección remota). Aquí, los equipos de audio y video se pueden usar no solo para la comunicación sino también para inspeccionar documentos e incluso instalaciones completas. Desafortunadamente, a pesar de las ofertas de la industria para brindar soporte técnico, la FDA no ha anunciado ningún plan para introducir evaluaciones tan distantes.

Publicado en Newsletter de la ECA – 16 de diciembre 2020

Actualmente, las inspecciones de GMP / GDP en el sitio pueden no ser posibles debido a razones relacionadas con la pandemia de Covid-19. Como resultado, las evaluaciones distantes pueden respaldar y ayudar a determinar el cumplimiento de los principios y pautas de GMP / GDP. La EMA ha publicado ahora un documento de orientación de evaluación a distancia GMP / GDP (EMA / 335293/2020), que proporciona puntos para su consideración a los inspectores relacionados con evaluaciones a distancia.

¿Qué es una “evaluación a distancia”?

Los documentos comienzan con una definición útil de evaluaciones a distancia: “Evaluación de la conformidad de un sitio con los principios de GMP / GDP de la Unión realizada por funcionarios de las autoridades competentes de la Unión sobre la base de documentos y entrevistas y con el apoyo de tecnología para sistemas de comunicación y acceso, compartir y revisar documentos y otra información, sin que los inspectores estén físicamente presentes en los sitios donde se han llevado a cabo las actividades sujetas a la evaluación y donde normalmente se realizaría la inspección “. Sin embargo, los autores señalan claramente que “la guía no está destinada a utilizarse ni a sustituir las inspecciones in situ fuera de situaciones de crisis” y que “las inspecciones in situ deben realizarse cuando las circunstancias lo permitan después de la evaluación a distancia”. La inspección in situ limitada o breve en el EEA debe considerarse “si es compatible con las restricciones de viaje, las medidas sanitarias y otras restricciones”.

Aunque está escrito principalmente para los inspectores de EU-GMP / GDP, el documento brinda una guía útil para los auditores de GMP / GDP de la industria farmacéutica y API y aquellos que están involucrados en la preparación y gestión de evaluaciones a distancia (o auditoría remota, como algunos todavía podrían llamarlo).

¿Cuáles son los requisitos previos?

  1. Una evaluación de riesgos debe apoyar la toma de decisiones
  2. Debe establecerse un contacto temprano para determinar la viabilidad
  3. El uso de plataformas apropiadas debe permitir el suministro oportuno de datos y documentos electrónicos
  4. El uso de teleconferencia / videoconferencia o alternativa debe permitir discusiones en tiempo real
  5. Evaluación de la capacidad para compartir en vivo las pantallas que muestran los sistemas computarizados utilizados en el sitio
  6. Suministro de cámaras o grabaciones de video apropiadas para permitir la revisión remota de las operaciones de fabricación, equipos, instalaciones y documentación relevante, como libros de registro

¿Cuáles son los puntos clave para la preparación y la conducta?

El documento de orientación brinda detalles sobre la planificación, el anuncio, la reunión de apertura, el desempeño y la reunión de cierre. La mayor parte de esto es similar a las inspecciones in situ, sin embargo, toma en consideración ciertas circunstancias.

Tomado del Boletín ECA GMP 9/dic/2020

Hoy quiero referirme a que inputs pueden impactar sobre la variabilidad de los atributos críticos de calidad (ACCs) del producto, para luego efectuar un análisis de riesgo de los mismos.

Inicialmente debemos hacer foco en la identificación de esos INPUTs:

  • ACMs: Atributos Críticos de Materiales
  • PCPs: Parámetros Críticos del Proceso
  • IPCs: Controles en proceso
  • MAs: Métodos Analíticos

Los cuales podrían tener impacto sobre la variabilidad del resultado del proceso (atributos críticos de calidad).

Debemos considerar el nivel de control del INPUT y si la variación dentro del nivel de control puede tener un impacto significativo en los ACCs.

Es fundamental el uso de la experiencia y el conocimiento, más que determinar un riesgo teórico.

Si un INPUT tiene un rango especificado, pero se sabe que la variación dentro del rango tiene un significativo impacto sobre uno o más ACC, entonces podríamos asignar el score de alto para el ACC.

Se asigna un score de riesgo general y los atributos y parámetros con alto score de riesgo deben ser monitoreados.

Durante el Análisis de Riesgo puede ser determinado que son necesarios datos adicionales para un mejor entendimiento o conocimiento del impacto que un ACM, PCP, IPC o MA tiene en un ACC. Estos requerimientos, para colectar e identificar datos adicionales, deben ser incluidos en el plan de monitoreo de Verificación Continua del Proceso o en el proceso RAP (Revisión Anual de Productos).

Ej.: puede haber una relación entre dureza y disolución, si la tendencia de dureza no es normalmente analizada, el plan de monitoreo puede incluir dicho requerimiento adicionalmente a la disolución, si hay una tendencia en la disolución, los datos de dureza pueden ser chequeados para ayudar a determinar si la tendencia está en el proceso o en el método analítico.

Finalmente debemos priorizar los atributos y parámetros a monitorear, o sea aquellos que tengan los scores de riesgos más altos y superen el nivel de corte definido por el equipo de trabajo, serán monitoreados. Esto debe ser documentado en el Análisis de Riesgo y en el esquema de monitoreo.

Las desviaciones son una excelente oportunidad para identificar dónde y cómo un proceso ha fallado y, por lo tanto, dónde podemos mejorar. Deberíamos ver las desviaciones como una oportunidad para mejorar nuestro proceso.

Invertir en el tiempo para ejecutar correctamente el proceso de desviación, eliminar la causa raíz y evitar una repetición ES LA SITUACIÓN IDEAL.

Según una definición muy simple, un problema es una desviación de un estándar. Nada más y nada menos.

La capacidad de identificar estas desviaciones o problemas es el comienzo del ciclo de resolución de las mismas.

Un problema es una “desviación de un estándar u objetivo dado”, por lo tanto, es vital que se establezcan objetivos y estándares centrándose en los requisitos del cliente.

Si el estándar u objetivo, no está claro. ¿Cómo saben sus operadores si se están alejando del mismo o cómo se están desempeñando?

Cuando ocurre un evento, ¿Cómo respondemos?, ¿Qué decisiones se deben tomar?, ¿Cuáles son los comportamientos apropiados? y además ¿El evento es una desviación o no?

Si esto NO es una violación del procedimiento o especificación, no tiene ningún riesgo para la calidad o de compliance, y no hay incógnitas (con respecto al riesgo) que requieran investigación; no es una desviación. Podríamos decir que este tipo de evento es “Solo evento”.

Pero en este punto, donde hablamos de eventos, quiero dejar dos recomendaciones:

  1. Darles seguimiento a estos eventos, para comprender mejor el proceso.
  2. No utilizar esta clasificación para mejorar la métrica de desvíos – haga lo correcto.

En mis 30 años de industria farmacéutica, he visto varios procesos con distintos enfoques, pero lo importante es buscar definiciones lo más claras posibles (claro que siempre habrá grises, pero disminúyalos al mínimo) y entrene a su personal, siempre buscando el valor agregado de la actividad.

La decisión de plantear una desviación debe basarse únicamente en el riesgo y los detalles que rodean el evento.

Un último comentario, sobre los líderes y este tema de resolución de problemas o desviaciones.

¿Cómo reaccionamos cuando las personas nos traen estos problemas? ¿Nos mostramos como que esto ahora es un trabajo extra o lo vemos como una oportunidad para mejorar?

HAGA LO CORRECTO – No mate al mensajero.

Claro que a veces bajo presión, es difícil, somos humanos.

Ahora luego que decidimos que se trata de una desviación, debemos actuar. ¿Cuáles son los resultados que buscamos? tener un análisis claro de la situación, para comprender que sucedió, por qué sucedió, cuál es el impacto y que planemos hacer al respecto (CAPAs).

Debemos aprender de esta oportunidad.

El trabajo en equipo puede engendrarse enseñando a las personas a utilizar conscientemente y en colaboración, cuatro patrones básicos de pensamiento que ya utilizan en forma inconsciente. Estos cuatro patrones básicos de pensamiento se reflejan en los cuatro tipos de preguntas que los directivos se hacen todos los días:

¿Qué está sucediendo?

¿Por qué sucedió esto?

¿Qué curso de acción deberíamos tomar?

¿Qué nos espera más adelante?

¿Qué está sucediendo? solicita una aclaración. Está pidiendo un camino de solución, un desglose , una clave para interpretar circunstancias actuales, un método a seguir para lograr mantener el control. Esto refleja un patrón de pensamiento que nos permite poner orden donde haya desorden, duda o confusión. Nos permite establecer prioridades y decidir cuándo y cómo tomar acciones que tengan sentido y que produzcan buenos resultados.

¿Por qué sucedió esto? indica la necesidad de usar un pensamiento causa y efecto, el segundo patrón básico. Es el patrón que nos permite pasar de la observación del efecto de un problema a entender su causa y así poder tomar las acciones adecuadas para corregir el problema o disminuir su repercusión.

¿Qué curso de acción deberíamos tomar? implica que se debe seleccionar alguna opción. Este tercer punto de pensamiento nos permite decidir cuál es el curso de acción más adecuado para alcanzar alguna meta específica.

¿Qué nos espera más adelante? es una perspectiva del futuro. Este cuarto patrón básico de pensamiento nos permite evaluar el problema que se pudiera presentar, la decisión que pudiera ser necesaria tomar para e mes próximo, para próximo año o dentro de cinco años.

Tomado de “El Nuevo Directivo Nacional” – Kepner Tregoe

La limpieza es un paso importante del proceso en la producción farmacéutica. Entonces, ¿cuáles son los requisitos para la limpieza que cumpla con las GMP desde la perspectiva de las autoridades? Una Warning Letter (WL) actual de la FDA nos da información al respecto.

En una empresa farmacéutica, los tanques de producción llenos de varios productos diferentes no se limpiaron y desinfectaron de acuerdo con las instrucciones de limpieza y desinfección aprobadas. Por ejemplo, no se observaron las temperaturas y alturas de llenado que debían mantenerse. La gerencia sabía que algunos empleados no sabían cómo debían limpiarse los tanques. También se criticó la falta de documentación dentro del programa de limpieza. Se mencionó específicamente que se usó un recipiente de solución de limpieza sin ninguna etiqueta. Además, no había documentación sobre la producción de la solución de limpieza con información sobre las cantidades de producto químico para alcanzar la concentración requerida. Tampoco había ninguna indicación en las instrucciones de limpieza sobre cómo / cuándo las áreas que son difíciles de limpiar pueden evaluarse como limpias.

La respuesta del fabricante farmacéutico para volver a capacitar a su personal estuvo lejos de ser suficiente para la FDA. En una WL, la FDA requiere:

  • Una evaluación del riesgo de los “hallazgos” con respecto al potencial de contaminación cruzada con respecto a la calidad del producto.
  • Evidencia de que se han subsanado las deficiencias (incluido un plan CAPA)
  • Un resumen detallado de las debilidades en la gestión del ciclo de vida con respecto a la limpieza y desinfección de equipos.
  • Una descripción de las mejoras del programa de limpieza y desinfección (se mencionan explícitamente la eficacia de la limpieza y una verificación continua de la limpieza en sí)

La FDA también exige mejoras en el programa de limpieza, teniendo en cuenta los peores escenarios. Estos worst cases deberían incluir:

  • Sustancias Activas con mayor toxicidad
  • Sustancias Activas con mayor potencia farmacológica
  • Fármacos de menor solubilidad en sus disolventes de limpieza
  • Sustancias Activas con características que los hacen difíciles de limpiar.
  • Lugares que son más difíciles de limpiar
  • Tiempo máximo de mantenimiento antes de limpiar (dirty holding time)

Por último, la FDA está a la espera de un resumen de los procedimientos operativos estándar actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procedimientos de limpieza con respecto a productos, procesos y equipos.

Conclusión: Una limpieza y desinfección validadas y bien documentadas del equipo es importante para la FDA. En este caso no bastaba con una formación “simple” repetitiva del personal para subsanar las deficiencias.

Puede encontrar la WL completa en el sitio web de la FDA.

Tomado de la ECA Newsletter, 11 de noviembre de 2020.

Con la puesta en vigencia de las Directrices de validación de procesos de la FDA de 2011 y la revisión del Anexo 15 (2015), el ciclo de vida del proceso se ha convertido en el más avanzado en el campo de la validación. ¿Qué significa esto en la práctica?

Las Warning Letters (cartas de advertencias) de la FDA brindan una buena idea de esto. Además de una falta total de validación del proceso, la FDA menciona con frecuencia deficiencias en la etapa 3 del ciclo de vida de la validación, la Verificación continua del proceso.

La FDA ha descrito esto con bastante claridad en una WL reciente. Entre otras cosas, la FDA exige el control y la supervisión de todos los procesos de fabricación. Esto incluye explícitamente un seguimiento atento de las variaciones intra y entre lotes para mantener el proceso en un estado controlado. Las fuentes de la variabilidad deben basarse en datos y determinarse con métodos científicos. Esto incluye la “idoneidad” del equipo, así como los controles de los materiales de partida. En consecuencia, la FDA también critica la falta de calificación de los equipos y las instalaciones de este fabricante.

Para obtener más información, lea también la WLde la FDA completa a RLC Labs Inc.

Fuente: Boletín ECA GMP 4/11/2020

El enfoque de PPQ (Proces Performance Qualification o Calificación de Performance del Proceso) debería estar basado sobre una fuente científica y el nivel general actual de entendimiento del producto y proceso y control demostrable. Los datos acumulados de todos los estudios relevantes (ej. Experimentos de diseño, laboratorio, pilotos, y lotes comerciales) deberían ser usados para establecer las condiciones de elaboración en el PPQ. No es típicamente necesario explorar el rango de operación entero a escala comercial si puede ser provisto aseguramiento a partir de los datos del diseño del proceso. Experiencias previas creíbles con productos / procesos suficientemente similares puede ser además ventajoso. Mediciones objetivas (ej. Métricas estadísticas) deberían ser empleadas, siempre que sea posible y significativo para alcanzar un adecuado aseguramiento.

En muchos casos, el PPQ tendrá un alto nivel de muestreo, testeos adicionales y un examen más profundo de la performance del proceso que lo que debería ser típicamente de rutina de producción comercial. El nivel de monitoreo y testeos debe ser suficiente para confirmar la uniformidad de calidad del producto a lo largo del lote. El nivel aumentado de muestreo, inspección y testeos, debe continuar a lo largo de los lotes de verificación del proceso, para establecer niveles y frecuencia de muestreos de rutina y monitoreo para el producto / proceso particular. Consideraciones para la duración de un muestreo aumentado y período de monitoreo puede incluirse, pero no está limitado a, volumen de producción, complejidad del proceso, nivel de conocimiento del mismo y experiencia con productos y procesos similares.

Un proceso de elaboración que usa PAT puede garantizar un enfoque de PPQ diferente. Los procesos PAT están diseñados para medir en tiempo real los atributos de un material en procesos y entonces ajustar el proceso en un loop de control para los atributos medidos. No olvidar, el objetivo de la validación de todo proceso de manufactura es el mismo: establecer evidencia científica que el proceso es reproducible y proveerá consistentemente un producto de calidad.