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En un artículo anterior mencionamos que aplicando ciertas reglas a los patrones de los datos de la carta de comportamiento del proceso nos ayuda a evaluar si el proceso es estable y está bajo control. Estas reglas están referenciadas como las Western Electric Pattern Rules (WEP rules) y decíamos que cuando son aplicadas on time, las violaciones a las reglas específicas pueden proveer una percepción del proceso para ayudar a la toma de CAPAs inmediatas.
Las violaciones de las reglas deben investigarse y documentarse cuando son detectadas. La investigación debe cubrir al menos todos los lotes incluidos en la violación de la regla y tiene como objetivo evaluar si se ha producido un verdadero cambio en el proceso.
Para poder concluir que se ha producido un cambio en el proceso, la investigación debe haber cubierto, y descartado, los posibles errores de laboratorio, este concepto es similar al de manejo de resultados OOS. Cuando está claro que el resultado es correcto, entonces se debe dirigir el enfoque de la investigación para que entienda la influencia del proceso en el resultado a través de una investigación del proceso / producto.
Cuando se investiga la causa de la violación de una regla, es útil usar diferentes tipos de gráficos y procesar gráficos de comportamiento. El gráfico de control de suma acumulativa (CUSUM chart) podría ser útil para identificar cuándo comenzó una tendencia o cambio en los datos. Los gráficos de promedios móviles, los gráficos de promedios móviles ponderados exponencialmente y otras técnicas y gráficos de suavizado también son útiles para comprender el comportamiento del proceso.
Durante una investigación, es útil realizar una tendencia de los datos clasificados tanto en la fecha de fabricación como en la fecha de análisis. También podría haber otras fechas para las etapas de producción intermedias durante la fabricación del producto terminado que podrían ser de interés.
Dado que en muchos de nuestros procesos se observan fluctuaciones de rutina por varios motivos (por ejemplo, diferentes lotes de materia prima, diferentes estándares para pruebas, lotes probados en la misma ejecución analítica), pueden ocurrir frecuentes violaciones de las reglas. Si bien algunos de estos pueden representar eventos molestos fuera de control, se deben realizar investigaciones para determinar si existen oportunidades para mejorar el proceso. En tales casos, las CAPAs deben identificarse con Desarrollo Farmacéutico para desarrollar una mejor comprensión del proceso.
Si no se puede identificar una causa inmediata para un cambio en el proceso, los límites de control se mantienen sin cambios y se deben seguir utilizando hasta que se haya identificado una causa.
Las violaciones frecuentes de las reglas indican que el proceso es inestable y podría estar sujeto a fuentes de variabilidad que anteriormente no se habían identificado. En tales casos, debemos identificar las causas para la toma de las CAPAs necesarias.
Después de concluir que se ha producido un cambio en el proceso y que se ha identificado la razón del cambio y que el proceso se encuentra nuevamente bajo control estadístico, se pueden calcular nuevos límites de control. Los nuevos límites deben basarse en los datos recopilados después de que se produjeron los cambios identificados. Si los datos son limitados, se debe realizar un nuevo cálculo cuando haya datos adicionales disponibles.
Todos los límites de control deben estar justificados y documentados.
Los nuevos límites de control deben pasar por Control de cambios antes de ser implementados.

En julio de 2018, la FDA emitió una carta de advertencia a un fabricante de productos estériles de la India. El contenido de la carta afecta principalmente los procedimientos inadecuados con los resultados de OOS, el mantenimiento de las instalaciones y algunos problemas relacionados a la integridad de datos.

La carta de advertencia señala las deficiencias de GMP encontradas durante una inspección realizada en julio / agosto de 2017. La respuesta de la empresa a las mismas fue tan insuficiente para la FDA que emitió una carta de advertencia.

Muchas de las violaciones GMP se encontraron en el laboratorio, por ej. en un caso, el ensayo de “Impurezas” obtuvo un resultado OOS. Aunque no hubo anomalías en el cromatograma y se cumplieron los criterios de adecuación del sistema, se consideró que la eficacia de la columna era deficiente como factor causal. La prueba se repitió sin tener en cuenta el resultado OOS. En otro caso, los resultados de OOS se obtuvieron durante los ensayos de una muestra de un estudio de estabilidad acelerada. Aquí, las pruebas se repitieron hasta que se obtuvieron resultados pasados ​​y los resultados de OOS también se han dejado de lado.

El estado de las instalaciones de fabricación también fue criticado.

Muchas de estas deficiencias se deben a deficiencias en la integridad de los datos. Por lo tanto, no es sorprendente que la FDA también haya dedicado un párrafo de la Carta de advertencia a la integridad de los datos del tema. Para restaurar la integridad de los datos, la FDA requiere una investigación que debería ayudar a detectar el alcance de esta deficiencia. Posteriormente, la FDA requiere una evaluación de riesgos de las consecuencias de la falta de integridad de los datos sobre la calidad del producto. Además, se requiere una estrategia de gestión para garantizar que la compañía maneje de forma correcta y completa los datos relacionados con el producto en el futuro.

Para obtener más información, consulte la carta de advertencia completa de la FDA en el siguiente link: https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm613538.htm

La calidad de los productos es un objetivo inherente de las compañías farmacéuticas. Es su misión desarrollar y producir productos,  y entregar esos productos a los pacientes de forma segura. Sin embargo seguimos teniendo recalls, clausura de laboratorios, prohibiciones de productos, etc.
Quality by Design (QbD) ha impulsado a la industria a construir controles de calidad al inicio del ciclo de vida de un producto farmacéutico.
La FDA está buscando inputs de la industria sobre las métricas esenciales para el control de calidad para tomar decisiones basadas en el riesgo, quiere medidas objetivas de la performance de los sistemas de calidad del laboratorio, o sea busca ver métricas del producto y del laboratorio, para la comparación de tendencias a lo largo de la industria.

El uso de métricas parecería evidente para los gerentes de calidad y de Compliance, pero son un poco más resistidas por sus otros pares en general.

Podríamos pensar en cuales son los principales objetivos y beneficios del uso de métricas:

  • Eliminar la subjetividad
  • Proporcionar un punto de referencia y visibilidad para la mejora continua
  • Asegurar el entrenamiento paralelo a través de múltiples funciones operativas, incluyendo garantía de calidad, operaciones y producción.

Métricas vs. Datos

Cuando pienso en este tema, recuerdo a E. Goldratt en el “Síndrome del Pajar” donde hace mención a que tenemos muchísimos datos, pero no siempre tenemos la información que necesitamos.

Aquí podríamos decir que tenemos cientos de miles de datos, a menudo desorganizados, inaccesibles e intrascendentes como herramientas de calidad.

Les dejo algunas métricas recomendadas para el laboratorio:

  1. % de Resultados OOS
  2. Tasa de Efectividad de CAPAs
  3. % Rechazo de lotes
  4. % de desvíos
  5. % de reclamos
  6. Capacidad de procesos (Cpk)

Curiosamente, estas métricas identificadas pueden generar luces rojas iniciales, tendencias que nos permiten preguntarnos:

¿Comenzó la desviación con la instalación de nuevos equipos o sistemas?

¿Se ha contratado un nuevo personal o se ha reducido la mano de obra existente?

¿Hay un nuevo gerente?

¿Se han cortado los presupuestos para el mantenimiento del equipo de producción?

También es interesante efectuarse estas u otras preguntas cuando las métricas muestran tendencias de mejora.

Sobre la base de esas respuestas, en el caso de tendencias negativas deberíamos encontrar las causas y generar planes de acción adecuados.

Las respuestas y acciones posteriores basadas en métricas útiles y precisas determinarán la calidad y el cumplimiento de una empresa.

Con el enfoque de la FDA sobre las métricas, la performance y la calidad, la forma en que una empresa recopila y usa métricas también identificará el riesgo de una empresa por fallas de calidad y si estos riesgos merecen mayor control e inspecciones por parte de la FDA.

Les dejo este par de preguntas para pensar:

¿Por qué tan pocas organizaciones integran con éxito las métricas en sus sistemas operativos?

y

¿Por qué seguimos viendo Recalls de productos muy comunes, cierres de plantas, acciones de cumplimiento y escasez de medicamentos?

El propósito del análisis de tendencias es dar alertas tempranas de los atributos críticos de calidad o parámetros de proceso que muestran comportamientos no aleatorios que indican que el proceso está fuera de control estadístico y que pueden ser tomadas las acciones apropiadas para prevenir que los lotes caigan fuera de especificación.

Análise de Dados - Conceito

El monitoreo de los procesos a través de las tendencias es para mantener un estado de control y facilitar la mejora continua. Las tendencias deberían ser consideradas como una parte de la estrategia de control del proceso de manufactura.

Estos conceptos aplican a tendencia de datos de procesos y analíticos que son considerados críticos para la calidad de los productos elaborados por el laboratorio.

Para efectuar este análisis puede ser utilizada una planilla Excel u otro software.

Como punto de partida, los atributos críticos de calidad (CQAs) necesitan ser identificados. Para nuevos productos, el departamento de Desarrollo identificará los atributos críticos de calidad a través de la última etapa de desarrollo del proceso. Para productos establecidos, los CQAs deberían ser identificados conjuntamente entre el departamento técnico y desarrollo.

Las actividades de tendencias deberían además ser aplicadas a los parámetros del proceso. Para elegir que atributos de calidad y parámetros de procesos debemos analizar, necesitamos basarnos en el conocimiento del proceso adquirido a través del equipo técnico responsable del proceso.

Todas las tendencias sobre CQAs deberían ser efectuadas con límites de control previamente establecidos y los mismos solo pueden ser actualizados después que un proceso de cambio ha sido aprobado.

Las tendencias deberían ser efectuadas y documentadas en los intervalos de tiempo especificados.

La frecuencia para las actividades de tendencias para cada atributo de calidad deben ser determinadas y documentadas. La frecuencia podría estar basada sobre intervalos de tiempo (semanal, mensual, trimestral) o basada en el número de lotes producidos; sobre cada lote o cuando el n° X de lote es producido. La frecuencia debería estar basada sobre el conocimiento y control del proceso para proveer la mejor oportunidad para detector cualquier patrón de comportamiento en el proceso.

La frecuencia para efectuar las tendencias debería ser documentada en el APR conjuntamente con los valores numéricos de los límites de control utilizados. Si los límites de control han sido cambiados durante el año, una justificación para el cambio debería ser declarada.

En el caso que exista un sistema de tendencias automática, cuando el mismo dispara un alerta, una tendencia manual debería ser efectuada como parte de la investigación.

El producto / proceso y el conocimiento sobre cómo es analizado deben usarse para adaptar las gráficas de control de tendencias para minimizar las infracciones de reglas no informativas y maximizar la probabilidad de una violación de regla cuando el proceso se está comportando realmente fuera de lo normal.

Espero que esta introducción al tema les resulte útil.

Estas son unas de las principales causas de observaciones regulatorias reportadas por las agencias más importantes:

Manejo de resultados OOS

Durante el año 2011, 10 empresas recibieron Warning Letters de la FDA debido al manejo incorrecto de los resultados OOS (fuera de especificaciones).
Algunos ejemplos mencionados en el artículo que adjuntamos son:

y un par de links que pueden serle útiles:

Manejo de resultados OOS: http://wp.me/p1Hn5Y-1n

Contaminación microbiana
La MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) reportó 31 observaciones de contaminación microbiana el año pasado (2011), frente a las 15 reportadas en el año 2010.
Este aumento lleva a la contaminación microbiana al Top 3 de los defectos de producción más comunes hallados por la MHRA.
Delante de la contaminación microbiana en cuanto a la cantidad de observaciones están:

·         La contaminación química o física (algunos ejemplos relacionados con el sistema de HVAC)

·         La documentación de fabricación

Les dejo el enlace del artículo:

http://www.in-pharmatechnologist.com/Product-Categories/QA-QC/MHRA-sees-cases-of-microbial-contamination-double-in-2011?utm_source=copyright&utm_medium=OnSite&utm_campaign=copyright

Investigaciones
Desde 2007, la misma deficiencia, ha encabezado la tabla. Fallas vinculadas a las investigaciones de las anomalías fueron la deficiencia más común una vez más.
Numerosos ejemplos de estas deficiencias se dan, entre ellos:

“Un gran número de investigaciones se observa que no se cerraron de manera oportuna, o donde permanecen abiertos un número de meses más allá del tiempo de cierre estipulado espera”.

Les dejo algunos links que pueden serle de utilidad:

Sistema de manejo de desvío: http://wp.me/p1Hn5Y-3Z

Resolución de problemas: http://wp.me/p1Hn5Y-4T

 

 

Hace poco tiempo un colega de la industria me comentaba el siguiente caso:

El laboratorio de control de calidad reportó un resultado OOS (Out Of Specification=fuera de especificación) de uno de los activos de un jarabe antitusivo, el resultado obtenido fue de 82.2 % cuando la especificación requiere un valor de 95.0 – 105.0 % de la dosis declarada.

De acuerdo a sus procedimientos el laboratorio dió inicio al reporte del resultado OOS y su correspondiente investigación.

La conclusión de la fase de investigación del laboratorio fue que no hallaron error de laboratorio alguno, por lo cual solicitaron al departamento de QA (Aseguramiento de Calidad) que revisara el batch record.

QA chequeó el batch record, encontrando que la pesada del activo, así como también la incorporación del mismo a la preparación fueron correctas. Pero saben que?

El batch record solicita al final del proceso ajustar la preparación del  producto a peso de 2,400 Kg (el reactor dispone de celdas de carga calibradas para tal caso) y por error el lote fue llevado a un volumen de 2,400 litros y como dato adicional para confirmar el título del activo obtenido, les cuento que la densidad del producto es de 1,210 g/ml.

El resultado OOS fue confirmado y un desvío fue iniciado de manera de investigar la causa raíz de tal evento.

En primera instancia QA revisó la instrucción, entendiendo que la misma era clara. Luego entrevistó al experimentado elaborador del lote, quien les dijo lo siguiente: “Es el único producto de todos los que elaboramos que se ajusta por peso, todos los restantes son llevados a volumen.”

De esta situación, QA concluyó que a pesar que la instrucción era clara y que el trabajador era experimentado, la tarea fue realizada en forma automática y manera incorrecta, el elaborador no estaba conciente de lo que estaba solicitando el batch record del lote.

Recuerdo haber leído un artículo de David C. Markovitz (*) (Presidente de GMP Training Systems, Inc.) en su blog titulado: Pensar antes de actuar. Quiero compartir con Uds. algunos de los tips que según David pueden fortalecer el cumplimiento de las GMP en su organización:

  • Introducir el concepto de “piense antes de actuar” dentro de su organización, en las sesiones de entrenamiento, en el día a día.
  • Trabajo y tareas de rutina, redundantes o repetitivas, muchos desvíos de los SOPs, políticas o de las GMP pueden ser adjudicables a errores mentales o a lapsus. ¿Cuántos trabajos o tareas en su organización pueden ser caracterizados como rutinarios, redundantes o repetitivos? ¿Que puedo hacer para reducir la probabilidad de errores o lapsus mentales?

David sugiere un par de ideas para ello:

    • Rotar a la gente en distintas tareas a través del turno de trabajo
    • Tomar pequeños y frecuentes cortes, si el tipo de actividad lo permite

Estoy seguro que puede pensar en otras ideas que sean específicas a las tareas de su empresa.

  • Las personas son generalmente proclives a los hábitos y descuidos que conducen a problemas. Revisar las políticas y los procedimientos periódicamente puede mantener a las personas con sus conocimientos actualizados.
  • Reconocimiento y recompensas, reconocer y premiar a la gente por pensar y aportar ideas de mejora. Crear una nueva categoría: el premio reconocimiento en su sistema de reconocimiento y premio alentando a las personas a pensar.
  • Descripciones de puesto, porque no incorporar el concepto de pensamiento a cada descripción de puesto de la compañía. Deje a las personas conocer cuando ellos son recientemente incorporados que está la expectativa que ellos piensen como parte de su trabajo.
  • Piense dentro del box, todos hemos escuchado este viejo cliché: “Piense fuera del box” para alentar la innovación y creatividad. Deje además a la gente alentarla a que piense dentro del box para reducir la probabilidad de errores en las actividades del día a día.

CONCLUSION

De manera de minimizar la ocurrencia de errores, piense sobre como puede aplicar el concepto de “piense antes de actuar” en su organización y comience ya a utilizarlo.

GMP Tips:

Comentarios, preguntas y sugerencias al lector son bienvenidas. Casos de estudio, ilustrando las aplicaciones de entrenamientos enviados por lectores son realmente bienvenidos.

Por favor, envíenos sus comentarios, consultas, o sugerencias al administrador del blog a la dirección info@cgmpdoc.com o comunicaciones@cgmpdoc.com.

 

(*) David Markovitz, www.gmptrainingsystems.com