Posts tagged ‘desvíos’

Preguntas y respuestas sobre buenas prácticas de distribución (GDP), sobre el tema Desviaciones

En octubre de 2020, la ECA ofreció la capacitación en línea en vivo “The GDP Compliance Manager”. Durante las sesiones de preguntas y respuestas, se plantearon muchas preguntas interesantes al equipo de oradores. Estamos compartiendo algunas de ellas elegidas por la ECA para compartir.

A continuación, dejamos unas 5  preguntas que han sido respondidas por el equipo de oradores, que reflejan la opinión de los ponentes en función de su experiencia.

Pregunta 1: ¿Siempre tenemos que abrir una desviación en caso de daños o variaciones de temperatura durante la distribución?

Respuesta: Sí

Pregunta 2: En las grandes empresas, el RP (Responsable de liberación) no puede aprobar todas las desviaciones por sí mismo debido a la gran cantidad de desviaciones. ¿Puede delegar esta aprobación?

Respuesta: Sí, pero debe asegurarse de que las personas que aprueben las desviaciones estén completamente capacitadas, y que el RP reciba informes de estas desviaciones y esté al tanto de las desviaciones críticas e importantes. El RP tiene la responsabilidad final de las desviaciones de GDP.

Pregunta 3: El RP aprueba las desviaciones críticas / de mayor riesgo solo de mi experiencia. Creo que es eficiente no involucrar a RP en todos los pasos si es posible. De lo contrario, creará un cuello de botella en su organización a partir de mi experiencia.

Respuesta: Estamos de acuerdo, pero recuerde que la responsabilidad final recae en el RP. Las desviaciones menores generalmente se convierten en más serias con el tiempo, por lo tanto, el RP debe estar al tanto de las tendencias de estas desviaciones y tomar las acciones apropiadas cuando sea necesario.

Pregunta 4: ¿Existe algún requisito para hacer tendencias de las desviaciones?

Respuesta: Sí

Pregunta 5: ¿Es obligatorio que el RP apruebe una desviación? ¿O sería suficiente alinearse con el RP verbalmente, mencionar esta alineación en la descripción de la desviación y la aprobación será realizada por el personal de garantía de calidad?

Respuesta: No es un requisito de GDP que el RP apruebe las desviaciones. Sin embargo, el RP es responsable de garantizar que exista un sistema de desviación adecuado. Además, el PR debe ser consciente de las desviaciones que impactan en GDP. La notificación verbal es difícil de verificar, un mejor enfoque puede ser notificar al RP por correo electrónico y luego adjuntar una copia de este correo electrónico a la desviación. Este enfoque puede ser desafiado desde una perspectiva de integridad de datos, por lo que debe asegurarse que la comunicación por correo electrónico cumpla con sus prácticas de integridad de datos.

Una discusión que tenemos una y otra vez en los seminarios es la cuestión de los desvíos planificados. Para abreviar, en las cGMP, nada debe declararse como una desviación que se planeó de antemano. Este es un cambio. Una desviación no está planificada.

Pero, ¿de dónde viene el término?

En su mayoría existía en empresas hace muchos años sin estar definido oficialmente en ninguna parte. El término “desvío planificado” se utilizó por primera vez en un documento de la EMA.

En marzo de 2006, la EMA (en ese momento todavía se llamaba EMEA) publicó el “Documento de reflexión sobre una solución propuesta para tratar las desviaciones menores del detalle descrito en la Autorización de comercialización”. El objetivo era reflejar las expectativas de EMEA sobre si un lote podría liberarse en las circunstancias descritas a pesar de los desvíos que se habían producido. En 2009, hubo una actualización en la que el término “desvíos planificados” se mencionó por primera vez en un documento oficial. La opinión en ese momento era que estos “desvíos planificados” deben ser controlados por el sistema de calidad y, por lo tanto, no estaban cubiertas por el documento de reflexión.

En 2015, el Anexo 16 revisado exhaustivamente de las Directrices de GMP de la UE se publicó y entró en vigor en 2016. El nuevo anexo aclaró el papel del QP (Quality Person) en relación con los desvíos e introdujo algunos puntos del documento de posición de la EMA antes mencionado sobre la discreción de QP. Posteriormente se retiró junto con el plazo de desviación prevista. Sin embargo, el término todavía se puede encontrar en la Pregunta y Respuesta No. 3 en el Anexo 16 publicado por EMA.

Desafortunadamente, el actual Anexo 16 de las Directrices de BPF de la UE también puede causar cierta confusión. El párrafo tres se denomina “Manejo de desvíos inesperados” y al menos podría implicar que también hay desvíos esperados. Pero este no es el caso. El siguiente párrafo solo se ocupa de estos desvíos NO planificados. En la Pregunta y Respuesta No. 3 sobre el Anexo 16 mencionado anteriormente, se afirma que “un desvío puede considerarse como ‘inesperado’ hasta el momento del descubrimiento”; “los desvíos repetidos a partir de entonces ya no son ‘inesperados'”.

Cada vez más reguladores exigen ahora que se reemplace la nomenclatura de un desvío planificado.

¿Cómo llamarlo?

Mientras tanto, muchas empresas han optado por sustituir la terminología. Algunos ejemplos son “cambio temporal” o “cambio a corto plazo”. Estos cambios temporales son cambios a corto plazo preaprobados en un proceso definido en un procedimiento actual o en un sistema / equipo operativo; es decir, cambios que afectan un cierto período de tiempo o un cierto número de lotes y no son permanentes.

Incluso más importantes que la semántica pura son, por supuesto, los procesos detrás de ellos. No importa cómo se llame el procedimiento para un cambio temporal en un proceso, es crucial que el procedimiento esté claramente definido y no permita que se realicen cambios bajo el radar de la gestión de desvíos y cambios. Aquí, también, se requiere una evaluación, idealmente con análisis de riesgo, aprobación, inicio de acciones correctivas y, si es necesario, inicio oportuno de un cambio permanente, p. también en forma de variación. En general, los cambios temporales no deberían ocurrir con demasiada frecuencia. Demasiados cambios temporales indican problemas con el control y la estabilidad del proceso.

Tomado de la News Letter de la ECA, 19/5/2021

Las desviaciones son una excelente oportunidad para identificar dónde y cómo un proceso ha fallado y, por lo tanto, dónde podemos mejorar. Deberíamos ver las desviaciones como una oportunidad para mejorar nuestro proceso.

Invertir en el tiempo para ejecutar correctamente el proceso de desviación, eliminar la causa raíz y evitar una repetición ES LA SITUACIÓN IDEAL.

Según una definición muy simple, un problema es una desviación de un estándar. Nada más y nada menos.

La capacidad de identificar estas desviaciones o problemas es el comienzo del ciclo de resolución de las mismas.

Un problema es una “desviación de un estándar u objetivo dado”, por lo tanto, es vital que se establezcan objetivos y estándares centrándose en los requisitos del cliente.

Si el estándar u objetivo, no está claro. ¿Cómo saben sus operadores si se están alejando del mismo o cómo se están desempeñando?

Cuando ocurre un evento, ¿Cómo respondemos?, ¿Qué decisiones se deben tomar?, ¿Cuáles son los comportamientos apropiados? y además ¿El evento es una desviación o no?

Si esto NO es una violación del procedimiento o especificación, no tiene ningún riesgo para la calidad o de compliance, y no hay incógnitas (con respecto al riesgo) que requieran investigación; no es una desviación. Podríamos decir que este tipo de evento es “Solo evento”.

Pero en este punto, donde hablamos de eventos, quiero dejar dos recomendaciones:

  1. Darles seguimiento a estos eventos, para comprender mejor el proceso.
  2. No utilizar esta clasificación para mejorar la métrica de desvíos – haga lo correcto.

En mis 30 años de industria farmacéutica, he visto varios procesos con distintos enfoques, pero lo importante es buscar definiciones lo más claras posibles (claro que siempre habrá grises, pero disminúyalos al mínimo) y entrene a su personal, siempre buscando el valor agregado de la actividad.

La decisión de plantear una desviación debe basarse únicamente en el riesgo y los detalles que rodean el evento.

Un último comentario, sobre los líderes y este tema de resolución de problemas o desviaciones.

¿Cómo reaccionamos cuando las personas nos traen estos problemas? ¿Nos mostramos como que esto ahora es un trabajo extra o lo vemos como una oportunidad para mejorar?

HAGA LO CORRECTO – No mate al mensajero.

Claro que a veces bajo presión, es difícil, somos humanos.

Ahora luego que decidimos que se trata de una desviación, debemos actuar. ¿Cuáles son los resultados que buscamos? tener un análisis claro de la situación, para comprender que sucedió, por qué sucedió, cuál es el impacto y que planemos hacer al respecto (CAPAs).

Debemos aprender de esta oportunidad.

Durante bastante tiempo hemos tenido en mente que los procesos de validación y de calificación debían contemplar dentro de los procedimientos cuál era la frecuencia con que debíamos repetir la actividad, sin embargo las cGMP nos van orientando hacia implementar una serie de actividades sistemáticas que nos permitan revisar y documentar que nuestros equipos, procesos, sistemas, etc. mantienen el estado validado o calificado. Por ejemplo en sistemas computarizados hablamos de efectuar una revisión periódica de los sistemas computarizados validados, en el caso de los procesos validados  hablamos de seguirlos a través de la verificación continua del proceso o de la Revisión Anual de Productos.

¿Cuáles son los ciclos adecuados para la recalificación de equipos?

Con la revisión del Anexo 15 en octubre de 2015, el tema de la recalificación se ha vuelto más importante. En el antiguo Anexo 15 de 2001, el tema de la recalificación estaba “oculto” bajo la demanda general de revalidación (punto 45). Con la revisión del Anexo 15, la recalificación ahora tiene su propio capítulo con los requisitos para:

  • Una evaluación del equipo con la frecuencia adecuada para demostrar que se ha mantenido en un estado de control  y
  • Cuando es requerida una recalificación, los intervalos de tiempo deben justificarse y los criterios para la evaluación deben establecerse.

En la práctica, a veces es difícil establecer tales programas y criterios para la evaluación. En el área estéril, a veces hay referencias específicas de las regulaciones a dispositivos y procesos individuales. Por ejemplo, de acuerdo con la Guía aséptica de la FDA, los filtros HEPA en sala limpia clase 5 deben probarse dos veces al año. El Anexo 1 de las Directrices GMP de la UE también proporciona directrices sobre este tema (por ejemplo, para la esterilización).

¿Qué pasa con el equipo en otras áreas?

En este caso, puede ser útil el capítulo 9 de la línea de base ISPE n° 5 revisada Puesta en servicio y calificación de junio de 2019 sobre la revisión periódica. El enfoque de “revisión”, es decir, la evaluación, se presenta en dos fases.

En la fase 1, se clasifican los “sistemas de impacto directo” existentes. Dependiendo de la complejidad del sistema (complejo vs. estándar) y la influencia en la calidad del producto, los sistemas se dividen de manera ejemplar en las categorías 0-3. Cada categoría, excepto la categoría 0, se asigna a un período de “revisión”. La categoría 0 se refiere a los sistemas existentes donde tenemos disponibles datos de monitoreo. En este caso, no es necesaria una revisión de estos sistemas de categoría 0 (por ejemplo, sistemas de agua). Ya que tenemos datos para su evaluación. Para sistemas en la categoría 1, por ej. autoclaves, se aplican las especificaciones anteriores de las reglamentaciones estériles. Para sistemas de categoría 2, por ej. tanques de almacenamiento intermedio, la línea de base sugiere un intervalo de dos años. Para sistemas de categoría 3, por ej. comprimidoras, la línea de base recomienda un intervalo de revisión de tres años.

En la fase 2, se ejecuta la “revisión”. La revisión en sí tiene lugar como un proceso de tres pasos:

Paso 1: una evaluación inicial con respecto al cumplimiento de GMP, historial de cambios, mantenimiento / calibración y desviaciones.

Si esta evaluación plantea dudas sobre el impacto del sistema en la calidad del producto, se debe seguir el paso 2. De lo contrario, el proceso termina aquí.

Paso 2: en función del resultado del paso 1, los expertos en la materia (SME) examinan en mayor profundidad los sistemas examinados en el paso 1, cuyos resultados son cuestionables. Los SMEs deben provenir de los mismos departamentos que también participaron en la evaluación en el paso 1.

Si la evaluación en el paso 2 llega a la conclusión de que un sistema ya no puede estar en estado calificado, el siguiente paso, el paso 3, tiene lugar. De lo contrario, el proceso termina aquí.

Paso 3: en función del resultado del paso 2, los SMEs examinan en mayor profundidad los sistemas examinados en el paso 2, cuyos resultados son cuestionables. Los SMEs deben provenir de los mismos departamentos que también participaron en la evaluación en los pasos 1 y 2. Si es necesario, se deben tomar medidas para que el sistema vuelva a un estado calificado. Se debe crear un documento de desviación para controlar las acciones tomadas.

De acuerdo con la línea de base, todo el proceso debe ser administrado por alguien con una gran experiencia. La revisión en sí misma debe al menos ser aprobada por el propietario del sistema y la unidad de calidad. Un formulario de revisión es parte de la línea de base como Apéndice 11 y se da un ejemplo en el Apéndice 12.

Tomado de la news Letter de la ECA (28/8/2019)

La calidad de los productos es un objetivo inherente de las compañías farmacéuticas. Es su misión desarrollar y producir productos,  y entregar esos productos a los pacientes de forma segura. Sin embargo seguimos teniendo recalls, clausura de laboratorios, prohibiciones de productos, etc.
Quality by Design (QbD) ha impulsado a la industria a construir controles de calidad al inicio del ciclo de vida de un producto farmacéutico.
La FDA está buscando inputs de la industria sobre las métricas esenciales para el control de calidad para tomar decisiones basadas en el riesgo, quiere medidas objetivas de la performance de los sistemas de calidad del laboratorio, o sea busca ver métricas del producto y del laboratorio, para la comparación de tendencias a lo largo de la industria.

El uso de métricas parecería evidente para los gerentes de calidad y de Compliance, pero son un poco más resistidas por sus otros pares en general.

Podríamos pensar en cuales son los principales objetivos y beneficios del uso de métricas:

  • Eliminar la subjetividad
  • Proporcionar un punto de referencia y visibilidad para la mejora continua
  • Asegurar el entrenamiento paralelo a través de múltiples funciones operativas, incluyendo garantía de calidad, operaciones y producción.

Métricas vs. Datos

Cuando pienso en este tema, recuerdo a E. Goldratt en el “Síndrome del Pajar” donde hace mención a que tenemos muchísimos datos, pero no siempre tenemos la información que necesitamos.

Aquí podríamos decir que tenemos cientos de miles de datos, a menudo desorganizados, inaccesibles e intrascendentes como herramientas de calidad.

Les dejo algunas métricas recomendadas para el laboratorio:

  1. % de Resultados OOS
  2. Tasa de Efectividad de CAPAs
  3. % Rechazo de lotes
  4. % de desvíos
  5. % de reclamos
  6. Capacidad de procesos (Cpk)

Curiosamente, estas métricas identificadas pueden generar luces rojas iniciales, tendencias que nos permiten preguntarnos:

¿Comenzó la desviación con la instalación de nuevos equipos o sistemas?

¿Se ha contratado un nuevo personal o se ha reducido la mano de obra existente?

¿Hay un nuevo gerente?

¿Se han cortado los presupuestos para el mantenimiento del equipo de producción?

También es interesante efectuarse estas u otras preguntas cuando las métricas muestran tendencias de mejora.

Sobre la base de esas respuestas, en el caso de tendencias negativas deberíamos encontrar las causas y generar planes de acción adecuados.

Las respuestas y acciones posteriores basadas en métricas útiles y precisas determinarán la calidad y el cumplimiento de una empresa.

Con el enfoque de la FDA sobre las métricas, la performance y la calidad, la forma en que una empresa recopila y usa métricas también identificará el riesgo de una empresa por fallas de calidad y si estos riesgos merecen mayor control e inspecciones por parte de la FDA.

Les dejo este par de preguntas para pensar:

¿Por qué tan pocas organizaciones integran con éxito las métricas en sus sistemas operativos?

y

¿Por qué seguimos viendo Recalls de productos muy comunes, cierres de plantas, acciones de cumplimiento y escasez de medicamentos?

Esta es una manera relativamente simple de clasificar los desvíos de manera inmediata, generalmente esta actividad es realizada por Aseguramiento de Calidad, de forma de poder asignar los recursos de acuerdo a prioridades.

Se basa en una matriz de Impacto sobre la calidad y probabilidad de detección del desvío.

Impacto sobre la Calidad / GMP del desvío

  • Efecto menor en el ensayo de calidad. Desvío GMP menor. Por ejemplo: falta de una firma no crítica.
  • Efecto sobre un ensayo de calidad, desvío GMP
  • Efecto grave sobre un ensayo de calidad, se trata de un desvío GMP serio, por ej. Resultado fuera del rango validado
  • Riesgo al paciente o producto fuera del marco regulado. Desviación GMP crítica. Por ejemplo: Mix Up de producto confirmado. Ausencia de firmas en la carga de un material, en la liberación de una línea o falla en la conciliación.

Probabilidad de detección del desvío

  • El desvío se detectará con certeza, es tan obvio que se detectará cuando se produce, o cerca de la ocurrencia.
  • La desviación probablemente será detectada. Una desviación no necesariamente descubierta inmediatamente, pero normalmente más tarde; Por el operador, en la revisión o análisis de rutina.
  • Existe el riesgo de que no se detecte la desviación. La desviación se descubrirá si usted es observador, pero no necesariamente descubierta en el proceso de revisión o análisis de rutina. La desviación podría ser descubierta mucho más tarde.
  • La desviación probablemente no será detectada. Las formas rutinarias de trabajo no son suficientes para descubrir la desviación. El descubrimiento de la desviación es por casualidad.

planilla-de-evaluacion
Las coordenadas en rojo, implican alto riesgo y por lo tanto el desvío se clasificará como crítico, en el caso de las celdas en amarillo, el riesgo es medio y el desvío recibirá la clasificación de mayor y por último las celdas en verde, corresponden a riesgos bajos y sus desvíos serán menores.

Continuando con el tema, les dejo este flujo de decisiones para poder determinar la criticidad de los desvíos:

clasificacion-de-desvios

BRR (SOP y check list)

Si bien este SOP no necesita ser muy largo, necesita enfatizar la importancia de la exactitud a través de la revisión de los BR.

El SOP debería identificar las etapas claves del proceso de revisión. Esto incluirá pero no está limitado a lo siguiente:

  • Verificación que todas las páginas del BR y de cualquier suplementos o adjuntos requeridos están presentes
  • Verificación de la cronología de los eventos, procesos, tiempos de espera, evidentes y que están dentro de los rangos indicados
  • Parámetros críticos del proceso, especificados para el producto, deberían ser revisados para asegurar que por ej. Tiempos, temperaturas, presiones, etc. están dentro de especificaciones
  • El rendimiento de cada etapa en el proceso ha sido exactamente calculado y está dentro de especificaciones
  • Las Buenas Prácticas de Documentación han sido seguidas, verificando los ingresos y las correcciones sobre el BR o cualquier adjunto al mismo

El SOP usualmente declara un tiempo para la revisión del BR incluyendo la necesidad de correcciones. Algunos laboratorios permiten 30 días desde que el registro del lote es recibido en QA. Posibles extensiones pueden ser permitidas si un desvío es citado y debe ser investigado. De todos modos las investigaciones de los desvíos tienen además que ser efectuadas en un tiempo razonable el cual asegurará que los BR sean cerrados oportunamente.

La revisión del BR debería ser más que un manejo de papeles robótico o un proceso puramente mecánico de buscar información incorrecta o faltante. Es importante, el BR nos da la historia completa del proceso de elaboración del lote.

El SOP de revisión de BR puede específicamente hacer referencia a una política o estándar u otro SOP que defina requerimientos de Buenas prácticas de documentación en el laboratorio.

Estos requerimientos típicamente incluyen, pero no están limitados a lo siguiente:

  • Los ingresos deben ser legibles
  • Los ingresos deben ser efectuados con tinta indeleble (preferentemente azul, aunque en algunos lugares la tinta negra es aceptada)
  • Los ingresos deben ser fechados
  • Los tiempos de estos ingresos deben ser consistentes con los estándares internos (AM/PM o 24 hs)
  • Los ingresos son típicamente inicializados por el operador o los operadores que efectúan (u observan) la etapa. Un log de los nombres o iniciales será de alto valor para los revisores, pero una mejor opción es tener una página de firmas de los participantes del BR
  • Cálculos, pesadas de los materiales y adición de los materiales al proceso deben ser verificados. La inicial y fecha (y usualmente hora) de la persona que efectúa la etapa y las iniciales y fecha de la persona que observó la etapa son ingresados / registrados en el BR.
  • Correcciones, si las hay, deben llevar iniciales y fechas de las correcciones, en algunos casos es requerida una explicación de la corrección, para otros laboratorio es una recomendación
  • Adjuntos listados, deben estar presentes y ser legibles

Este SOP debería proveer detalles sobre cuándo y cómo un revisor debería informar aquellos que son responsables de iniciar e investigar un desvío. Si hay información ausente o si un parámetro, incluyendo el rendimiento, está fuera de especificación.

Check list de BRR

El check list del BRR resalta los puntos clave que la revisión del BR debería cubrir y que requiere el revisor para sus sesiones de revisión.

Un check list específico debería ser preparado para cada tipo de producto, dado que la manufactura de un comprimido, es diferente a la de una cápsula, de un líquidos orales, etc. varían en cuanto a procesos y parámetros.

Productos para administración parenteral típicamente requieren testeos ambientales exhaustivos y testeos microbiológicos para confirmar esterilidad.

El check list suplementa al SOP, NO lo reemplaza.

A modo ilustrativo, las siguientes etapas pueden ser halladas en un check list genérico BRR que algunas firmas utilizan para documentar la revisión de cada BR.

Se pueden crear check lists que son específicos a un BR o proceso. Mientras esto agrega la responsabilidad de crear y mantener check lists adicionales, la revisión es permitida por medio de un check list que identifica las etapas críticas y otros parámetros relevantes para la operación bajo revisión.

Las siguientes son las etapas típicamente haladas en un check list de revisión de BR:

  • Ingresar el nombre del producto, su potencia (tamaño del PKG si aplica) y el # de lote sobre el check list.
  • Efectuar el conteo de las páginas y verificar que todas las páginas que son parte integral del BR están presentes y en orden. Usualmente las páginas del BR están numeradas de la siguiente manera: “Página x de XX”. Mire además durante la revisión la presencia de cualquier página adicional como copias de logs o páginas agregadas basadas en necesidades citadas en el BR.
  • Verifique que una persona adecuadamente autorizada emitirá el BR y que lleva una firma y la fecha de emisión. Cada laboratorio debe determinar si el check list para la revisión de BR, el cual debería ser un documento controlado, debe ser emitido por una persona autorizada de la unidad de calidad o si puede ser impreso cuando se lo necesita desde un archivo electrónico el cual tiene acceso controlado por medio de un password u otro tipo de permisos.
  • Liberación sobre estándares de documentación establecidos. Verificar que todas las entradas y correcciones están conformes de acuerdo a las expectativas del laboratorio. Estos requerimientos básicos fueron citados anteriormente.
  • Un listado de BOM (Bill Of Materials) indicará que componentes y que cantidades son esperadas para un lote particular, contra el cual el revisor comparará las entradas del BR.
  • El rendimiento del producto en términos de unidades de dosis o de masa total, debería coincidir con el rendimiento esperado (o sea dentro de los limites). Estos límites son típicamente absolutos y un revisor debería ser instruido para citar cualquier valor que pueda caer fuera del rango especificado. Ver 21CFR 211.188 (b).
  • El BR debe ser firmado por una persona autorizada, usualmente, quién es el responsable de las etapas de manufactura. El revisor debe ser capaz de determinar a partir de documentos internos aquellos que están autorizados para firmar BRs.
  • Si cualquiera carta o dato generado en proceso, debe ser incluido como parte del BR, verificar su existencia (ej. carta ambiental de la sala, datos de compresión como fuerza de compresión y rpm, temperaturas leídas de las soluciones en elaboración, registros de limpieza, etc.).
  • Si cualquier excepción, es anotada en la revisión del BR, inicializar la etapa para corrección o si amerita, verificar que una investigación apropiada ha sido iniciada.
  • Si el BR es para PKG, verificar que haya muestra de las etiquetas y que coincide con la esperada. La conciliación de los rótulos debe ser efectuada. Los conteos de las etiquetas son más exactas que la pesada de las mismas y conversión luego a un número aproximado.
  • Si aplica, el revisor debe indicar una planilla separada o por medio de una entrada electrónica que se han notado excepciones y clarificaciones están siendo buscadas dentro del reporte de investigación del laboratorio y proceso de investigación. Esto es de suma utilidad para poder darle seguimiento a indicadores de calidad, relacionados al proceso de BRR.
  • El check list del BR debe ser firmado y fechado cuando es completado.

La revisión de los BRs de producción junto con la tendencia de los rendimientos y los desvíos son partes claves del proceso de QA para la elaboración de productos.

La revisión de BRs es típicamente una etapa de verificación que confirma la aceptabilidad del proceso de elaboración y empaque del producto. Si, de la revisión surge un desvío, el laboratorio gana información de valor desde la investigación que puede llevar a un CAPA y a la mejora del proceso.

Estas situaciones pueden ser detectadas antes que el rendimiento u otro parámetro exceda los límites de alerta o acción.

Debido a que es un proceso muy común, esta importancia puede ser pasada por alto más allá de los requerimientos regulatorios de las cGMP. Sin embargo la importancia de los registros está relacionada con el respaldo de la elaboración de los productos terminados.

Los requerimientos claves para el registro de la producción y control son encontrados en la subparte J del 21 CFR parte 211, la cual es una de las secciones más largas de la regulación cGMP de la FDA.

Logo_elearning

Hay un requerimiento cGMP para la confección de Master BR (21 CFR 211.186) identificando las etapas de elaboración / empaque de los productos. El MBR es usualmente la culminación de la transferencia tecnológica, scale up, lotes de validación, y la verificación de las etapas de manufactura alineadas con los requerimientos regulatorios.

El Batch Record, también llamado Batch Production Record o registro de producción del lote, es un documento que confirma el procedimiento paso a paso que los operadores o técnicos deben seguir para elaborar el producto.

Según el 21 CFR 211.188 “Un registro de producción y control de la producción del lote debe ser preparado para cada lote de producto producido y debe incluir información completa relacionada a la producción y control de cada lote”.

Cada BR es un documento controlado desde que es emitido hasta que puede ser eventualmente destruido.

Contiene la misma información que el master BR porque es una reproducción exacta del mismo que ha sido chequeado para su exactitud, fechado y firmado.

El registro del lote será ejecutado por varios operadores para documentar que cada etapa significativa en la manufactura, proceso, empaque o holding del lote fue cumplido.

Esto incluye entre otras cosas, lo siguiente:

  • Fechas; cualquier firma además requiere tiempos
  • Identidad de equipos individuales mayores y líneas utilizadas
  • Identificación específica del lote de componente o material en proceso usado
  • Pesos y mediciones de componentes usados durante el proceso
  • Resultados de los controles en proceso y del laboratorio
  • Inspección del área de elaboración / empaque / rotulado antes de su uso
  • Una declaración del rendimiento actual y una declaración del porcentaje de rendimiento teórico para cada fase apropiada del proceso
  • Registros de control de rotulados completos, incluyendo muestras o copias de todos los rótulos usados
  • Descripción de los contenedores de producto y sus cierres / precintos
  • Todo muestreo efectuado
  • La identificación de las personas que efectuaron y supervisaron directamente o chequearon cada etapa significativa en la operación
  • Cualquier investigación efectuada de acuerdo al 211.192
  • Los resultados de las examinaciones hechas de acuerdo con el 211.134

Es destacado enfatizar que el “control” es el corazón de las cGMP y este control extiende a cada etapa crítica en el proceso de manufactura y empaque.

El BR para cada lote es una extensión de este control porque no es suficiente para liberar un producto para la venta hacerlo solo a partir de los resultados analíticos. Los datos de laboratorio deben confirmar los resultados esperados del proceso.

Cada lote ha sido elaborado con controles en proceso. El BR provee una documentación etapa por etapa de esos controles de la manufactura.

El BR completo se convierte en la verificación que todas las etapas críticas fueron efectuadas como estaban descriptas y cuando se combina con los resultados del laboratorio, la firma elaboradora tiene la documentación adecuada para efectuar la disposición del lote.

No nos olvidemos que en paralelo a estos requerimientos de las cGMP tenemos los de las BP de documentación.

Fundamentos del proceso de revisión:

Una vez que el proceso de empaque ha sido completado y que los registros han sido devueltos a la unidad de calidad quien registra tales documentos, el paso siguiente es la revisión de los BR para exactitud y conformidad de los estándares establecidos en los documentos.

Es recomendable, es más diría que hoy es un requerimiento, que sea efectuada una revisión del BR de manufactura o empaque por parte del equipo de manufactura o personal de empaque antes de regresar el registro del lote al departamento de QA.

El requerimiento regulatorio para BRR es hallado en el 21 CFR 211.192 y declara: “todo registro de producción y control de producto, incluyendo aquellos de empaque y rotulado, deben ser revisados y aprobados por la unidad de control de calidad para determinar su cumplimiento con todo lo establecido, aprobado en procedimientos escritos antes que el lote sea liberado o distribuido. Cualquier discrepancia no explicada (incluyendo un porcentaje de rendimiento teórico que excede el máximo o mínimo establecido en el Maestro de producción y los registros de control) o la falla de un lote o cualquiera de sus componentes para cumplir con cualquiera de sus especificaciones debería ser exhaustivamente investigada, haya sido o no distribuido el lote. La investigación debe ser extendida a otros lotes del mismo producto e incluso a otros productos que hayan podido ser afectados por la falla o discrepancia. Un registro escrito de la investigación debe ser efectuado y debe incluir conclusiones y seguimiento”.

Cada BR es típicamente específico para el producto y potencia del producto porque contiene las cantidades de API y excipientes requeridos. En el caso de comprimidos el Br puede indicar por medio de imagen o foto, o un dibujo, la descripción del tamaño, forma, color y cualquier estampado en relieve sobre el comprimido. Si el comprimido es recubierto, las letras sobre el comprimido y el color puede ser registrado.

En el caso de líquidos orales, pueden ser descriptos su color y aroma. Estos detalles pueden ser parte del MBR.

Así como la elaboración de productos es guiada por procedimientos y por los BR, la revisión del BR debe ser manejada a través de un SOP. A pesar que la revisión del BR puede ser menos complicada que la elaboración y empaque de productos, un SOP debería hacer que el proceso sea más consistente y disponer además de un check list para la revisión asegurará que las etapas y parámetros críticos sean revisados.

En un segundo artículo hablaremos sobre el SOP de BRR (revisión de BR) y su check list, correcciones de BR y algunas inconsistencias en la revisión de BRs.

Si Ud. quiere mejorar tiene que hacer algo diferente.

A continuación le dejamos un cuestionario sobre 10 temas GMP:

Políticas y Procedimientos:

  1. Sus procedimientos son escritos por los usuarios y para los usuarios?
  2. Están disponibles en los lugares de trabajo?
  3. Sus políticas describen el por qué (visión general) y sus procedimientos el cómo (detalles)?
  4. Utiliza figuras, esquemas y flujogramas para darles más claridad?
  5. Tienen el nivel de detalle apropiado para el usuario?
  6. Ensaya los procedimientos claves antes de implementarlos?
  7. Revisa, corrige y mejora los procedimientos claves después de 6 meses de uso?

Educación:

  1. Hace foco en la educación (cambios de conducta) NO solo en cumplir con el entrenamiento?
  2. Tiene una estrategia de educación a 3-5 años?
  3. Dispone de un presupuesto para educación?
  4. Sus programas de educación están diseñados para satisfacer todos los estilos de aprendizaje?
  5. La mayoría de su educación ocurre en el lugar de trabajo, o sea fuera de la sala de capacitación?
  6. evita que el entrenamiento termine en la presentación?
  7. Hace foco en proveer el fundamento básico (el porqué)?
  8. El repaso de las GMP, se renueva anualmente?

Gestión de Riesgos de Calidad (GRC):

  1. Aplica la GRC para la priorización y la mejora continua y NO para apagar incendios, manejar las crisis o cuando las cosas salen mal?
  2. Acepta que no existe el riesgo cero?
  3. Los principios y las prácticas de la GRC son entendidas a todos los niveles (desde el Gerente de la Planta hasta los operadores de la misma)?
  4. Usa la GRC a lo largo del ciclo de vida del producto? Por ejemplo:
  • Para enfocar sus actividades de validación?
  • Para escalar los eventos de calidad?
  • Para optimizar sus recursos de auditorías?
  • Para clasificar los desvíos o reclamos de clientes?
  • Para optimizar el monitoreo ambiental?
  • Para proporcionar un marco para la toma de decisiones basado en el riesgo?
  1. Hay un excelente conocimiento de sus procesos y productos a lo largo de su empresa… sin el cual es imposible la GRC?
  2. NUNCA usa la GRC para justificar lo que sabe que es de baja calidad?

Manejo de desvíos y sistema CAPA:

  1. Tiene una cultura abierta, libre de culpables, donde las personas son alentadas a reportar los desvíos?
  2. Los incidentes son reportados inmediatamente, sin demoras?
  3. Efectúa una clasificación de los incidentes objetivamente dentro de 24 hs. Para priorizar los recursos y efectuar las investigaciones?
  4. Inicia sus investigaciones dentro de un día de trabajo hábil, como máximo?
  5. Investiga proporcionalmente al riesgo, en vez de tratar cada incidente de la misma forma?
  6. Las investigaciones son efectuadas donde ocurre el incidente, o son manejadas detrás de un escritorio?
  7. Las investigaciones son hechas por personas con conocimiento de los procesos y productos, o sólo por QA?
  8. Los CAPAs están focalizados en prevenir la re-ocurrencia en vez de ocuparse de los síntomas superficiales?
  9. Implementa CAPAs tan pronto como es posible, o cae en asignarle por regla 30 días?
  10. Cree que el error humano es la “consecuencia” y rara vez la “causa” de los desvíos?
  11. Lleva una tendencia de los eventos repetidos?
  12. Comparte incidentes y CAPAs a lo largo de la organización para fomentar la mejora continua?
  13. Arma una agenda para verificar la efectividad de cada CAPA para evaluar cuan exitosos han sido para prevenir la re-ocurrencia del desvío?

Métricas de Calidad y KPI (Indicadores Claves de Performance):

  1. Tiene métricas orientadas a la mejora de los procesos?
  2. Usa usted el enfoque de “Pareto”, centrándose en el 20% de las métricas que proporcionan el 80% del beneficio?
  3. Son sus métricas de “propiedad” de los usuarios? Las mismas se ven impulsadas hacia arriba, no de arriba hacia abajo?
  4. Los datos son compartidos con los usuarios y los grupos de interés para impulsar la mejora continua?

Auditorías internas y autoinspecciones:

  1. Su programa está basado en el riesgo?
  2. Tiene un proceso de escalada rápido y efectivo para las observaciones críticas y las tendencias negativas?
  3. Sus auditores están plenamente calificados, educados a partir de todas las áreas, no sólo de aseguramiento de calidad?
  4. Sus auditores ofrecen consejos prácticos y soluciones, no solo críticas?
  5. Las inspecciones son usadas para agregar valor, no solo por el bien de compliance?
    • Para ayudar a prevenir problemas
    • Para compartir las mejores prácticas en todas las áreas
    • Para expulsar a la complejidad, no crearla
  6. Hace una tendencia de los hallazgos de la auditoría para evaluar la imagen completa?
  7. Sus programas de auditorías internas y autoinspecciones aseguran que está listo para ser inspeccionado en todo momento?

Sistema de control de cambios:

  1. Su sistema de control de cambios ha sido diseñado con la participación activa de todas las partes interesadas y no solo QA?
  2. Su sistema de control de cambios es simple y entendible para todos?
  3. El control de los cambios es considerado vital para la mejora del negocio y la gestión de los riesgos o solo se lo considera por un tema de cumplimiento de las regulaciones?
  4. El sistema tiene un requerimiento del cambio el cual es revisado y aprobado en hs o días, no meses?
  5. Su sistema de control de cambios utiliza una evaluación de impacto basada en los riesgos como soporte para la aprobación o el rechazo de las solicitudes de cambios?
  6. Efectúa el seguimiento de todos los cambios aprobados para asegurarse que los mismos fueron efectivos?

Validación:

  1. Sus actividades de validación están bajo un Plan?
  2. Dispone de los recursos necesarios para el cumplimiento de las actividades de validación?
  3. Realmente entiende la variabilidad el proceso?
  4. Cada uno entiende o conoce los puntos críticos de control del proceso?
  5. Cada uno entiende los atributos claves del producto, aquellos que impactan en la seguridad del paciente?
  6. Sus métricas confirman un proceso bajo control? “Cero” retrabajos y/o reprocesos, 100% correcto a la primera vez?

Integridad de datos:

  1. Todo su personal entiende que una pobre integridad de los datos, genera pérdida de confianza regulatoria?
  2. Tiene back up y archivo de sus datos?
  3. Rutinariamente revisa y comprueba la integridad de los datos?
  4. Rutinariamente desafía todas las transacciones (audit trail)?
  5. Tiene validados sus sistemas de gestión de datos?

Su Cultura de Calidad:

  1. Qué hace la gente cuando nadie la observa?
  2. QA está integrado a la planta?
  3. Los supervisores dedican más tiempo a la planta que a las reuniones?
  4. Cada uno tiene objetivos personales de performance de calidad?
  5. Sus líderes predican con el ejemplo y demuestran las conductas de calidad correctas?
  6. La gente habla sobre Calidad, no solo sobre resultados?
  7. Desarrolla, recompensa y retiene los conocimientos en lugar de permitir que dejen la organización cada vez que vean algo mejor?
  8. Trata a sus proveedores como una extensión de su línea de producción?
  9. Selecciona a sus proveedores en base a calidad, no en base a precio?
  10. Cada uno se siente conectado al paciente?
  11. Regularmente compara sus estándares con los del mejor en su categoría?

Si alguna de las respuestas no fue del todo satisfactoria, Ud. ha detectado una oportunidad de mejora sobre alguno de los 10 temas, asegúrese tener un plan de acciones de remediación.

Desde cGMPdoc podemos darle soporte en entrenamientos, implementación o actualización de procesos, auditorías, evaluación de sus proveedores, consulte en info@cgmpdoc.com