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“Innovación superando la adversidad”. Esto se encuentra en el título de una publicación de la Dirección Europea de Calidad de Medicamentos y Cuidado de la Salud (EDQM) sobre el tema de las inspecciones remotas de GMP en tiempo real en los fabricantes de ingredientes activos (API) durante la pandemia de Covid-19.

Cuando se redactaron e introdujeron los requisitos y regulaciones de las BPM, nadie había pensado en una pandemia ni nada por el estilo. Luego, en la primavera de 2020, muchas cosas cambiaron. Además, EDQM, que supervisa el cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación (GMP) y las solicitudes de certificados de idoneidad para las monografías de la farmacopea europea (CEP) en los sitios de fabricación de API, tuvo que reducir y adaptar su programa de inspección. Para ello, se concibió e implementó el concepto de “Inspecciones Remotas en Tiempo Real” (RTEMIS).

“Ninguna evaluación de BPF a distancia puede ser tan eficaz como una inspección in situ”; la EDQM fue consciente de esto desde el principio. Pero debería encontrarse una posibilidad que logre un “mayor grado de información sobre el cumplimiento de las BPF en comparación con el procedimiento de evaluación a distancia existente realizado exclusivamente sobre la base de documentos”. Por tanto, el objetivo era utilizar conexiones de vídeo en directo y en tiempo real entre los inspectores y las instalaciones a inspeccionar. Al hacerlo, debían tenerse en cuenta los siguientes desafíos técnicos, entre otros:

  • Seguridad de datos
  • Plataformas adecuadas para compartir documentos
  • Aplicaciones de conferencias web seguras
  • Ancho de banda sobre Wi-Fi o redes móviles (tasa de transferencia de datos de más de 100 kilobytes / segundo)
  • Diferentes zonas horarias

En septiembre de 2020, las cosas se pusieron en marcha y la EDQM se puso en contacto con los sitios de producción para una fase piloto voluntaria que ya había sido inspeccionada por la EDQM y tenía un buen historial de cumplimiento de las GMP.

Rápidamente se hizo evidente que este tipo de inspección remota requiere una preparación más minuciosa que las inspecciones in situ. También son importantes las conferencias telefónicas preparatorias, las pruebas de conectividad y una estrategia de redundancia.

El intercambio seguro de documentos confidenciales en tiempo real requería algo de reflexión. Para ello, EDQM utiliza su propia herramienta para compartir documentos. Otro problema técnico importante fue qué tipo de dispositivos móviles se podrían usar para capturar imágenes en vivo de áreas de fabricación potencialmente peligrosas. Sin embargo, ya existen teléfonos móviles “intrínsecamente seguros” para este propósito, que se han utilizado durante algún tiempo en otras áreas potencialmente explosivas como las refinerías.

El EDQM está satisfecho con los resultados del estudio. Aunque los inspectores no estaban en el sitio, se identificaron varias deficiencias menores y mayores.

¿A dónde vamos desde aquí?

Basadas en los principios de la gestión de riesgos de calidad, las inspecciones remotas se convertirán en parte del programa de inspección de EDQM. Éstos entran en juego principalmente en el caso de restricciones de viaje o si no se puede garantizar la seguridad de los inspectores. Las inspecciones remotas de GMP en tiempo real también deberían ser posibles con un historial de cumplimiento de GMP correspondiente de la instalación. Sin embargo, las inspecciones remotas no se utilizarán para evaluar los procesos de fabricación asépticos.

Las inspecciones remotas en tiempo real brindan al EDQM otra opción para evaluar el cumplimiento de GMP de un sitio. Al mismo tiempo, sin embargo, se enfatiza que estas inspecciones remotas no pueden reemplazar las inspecciones in situ en términos de valor y efectividad.

Fuente: sitio web de EDQM – News letter ECA, 14/7/2021   

El capítulo 1 de las Directrices sobre las GDP de la UE (Directrices del 5 de noviembre de 2013 sobre buenas prácticas de distribución de medicamentos para uso humano) requiere un sistema de calidad. En general, el Sistema de Calidad debe tener procedimientos escritos, por ejemplo, un Manual de Calidad y sus SOPs, sobre cómo se implementará en la empresa cada requisito de las Directrices de GDP de la UE.

Por lo tanto, los distribuidores deben asegurarse de que sus sistemas de gestión de calidad (SGC) estén alineados con los requerimientos de las GDP, de lo contrario, esto puede conducir a un Informe de incumplimiento de las GDP, como muestra un ejemplo reciente.

La autoridad competente de Rumanía (Agencia Nacional de Medicamentos y Productos Sanitarios de Rumanía) ha introducido un nuevo Informe de incumplimiento de GDP con fecha 22 de enero de 2021 en la base de datos EudraGMDP.

Durante una inspección realizada en noviembre de 2020, se supo que la empresa no cumple con los principios del GDP en varios aspectos. La autoridad rumana enumera las siguientes fallas:

  • No se ha implementado ningún sistema de control de cambios.
  • Los desvíos no se documentaron.
  • No se realizaron autoinspecciones.
  • No se pudo proporcionar información sobre la formación del personal.

Como consecuencia, se suspendió el permiso del distribuidor.

Según la información obtenida durante la inspección, la empresa solo suministró medicamentos a clientes rumanos. Según la autoridad, no es necesario retirar los medicamentos distribuidos por este mayorista.

Fuente: Base de datos EudraGMDP (Número de informe: NCD / 010 / RO)

Tomado del boletín GMP ECA, 10 de febrero de 2021

La Agencia Japonesa de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos (PMDA) ha publicado una versión en inglés de su “Procedimiento para la inspección remota como parte de la inspección de cumplimiento de medicamentos y productos médicos regenerativos”.

El documento describe el procedimiento concreto de una inspección remota, aclara cómo proceder con los documentos necesarios y refleja las expectativas de los sistemas de videoconferencia.

La PMDA establece un plazo claro para las solicitudes de documentos: “a las 10:00 am, 13 días hábiles antes de la inspección principal”, el inspector debe informar al auditado (“solicitante”). Luego, el solicitante tiene tres días para proporcionar los documentos. Esto conduce a una llamada inspección previa, en la que el inspector verifica los documentos. En la inspección principal, que luego se realiza como una videoconferencia, el inspector puede solicitar más documentos, pero se ocupará principalmente de inquietudes y posibles preguntas sobre los documentos ya solicitados. Cómo se pueden presentar todos estos documentos se explica en detalle en el documento.

El solicitante es responsable de los costos, la calidad, la configuración y la seguridad de la transmisión de datos y la videoconferencia. Esto también se describe en detalle.

Tomado de la News Letter de la ECA, 3 de febrero de 2021.

Actualmente, las inspecciones de GMP / GDP en el sitio pueden no ser posibles debido a razones relacionadas con la pandemia de Covid-19. Como resultado, las evaluaciones distantes pueden respaldar y ayudar a determinar el cumplimiento de los principios y pautas de GMP / GDP. La EMA ha publicado ahora un documento de orientación de evaluación a distancia GMP / GDP (EMA / 335293/2020), que proporciona puntos para su consideración a los inspectores relacionados con evaluaciones a distancia.

¿Qué es una “evaluación a distancia”?

Los documentos comienzan con una definición útil de evaluaciones a distancia: “Evaluación de la conformidad de un sitio con los principios de GMP / GDP de la Unión realizada por funcionarios de las autoridades competentes de la Unión sobre la base de documentos y entrevistas y con el apoyo de tecnología para sistemas de comunicación y acceso, compartir y revisar documentos y otra información, sin que los inspectores estén físicamente presentes en los sitios donde se han llevado a cabo las actividades sujetas a la evaluación y donde normalmente se realizaría la inspección “. Sin embargo, los autores señalan claramente que “la guía no está destinada a utilizarse ni a sustituir las inspecciones in situ fuera de situaciones de crisis” y que “las inspecciones in situ deben realizarse cuando las circunstancias lo permitan después de la evaluación a distancia”. La inspección in situ limitada o breve en el EEA debe considerarse “si es compatible con las restricciones de viaje, las medidas sanitarias y otras restricciones”.

Aunque está escrito principalmente para los inspectores de EU-GMP / GDP, el documento brinda una guía útil para los auditores de GMP / GDP de la industria farmacéutica y API y aquellos que están involucrados en la preparación y gestión de evaluaciones a distancia (o auditoría remota, como algunos todavía podrían llamarlo).

¿Cuáles son los requisitos previos?

  1. Una evaluación de riesgos debe apoyar la toma de decisiones
  2. Debe establecerse un contacto temprano para determinar la viabilidad
  3. El uso de plataformas apropiadas debe permitir el suministro oportuno de datos y documentos electrónicos
  4. El uso de teleconferencia / videoconferencia o alternativa debe permitir discusiones en tiempo real
  5. Evaluación de la capacidad para compartir en vivo las pantallas que muestran los sistemas computarizados utilizados en el sitio
  6. Suministro de cámaras o grabaciones de video apropiadas para permitir la revisión remota de las operaciones de fabricación, equipos, instalaciones y documentación relevante, como libros de registro

¿Cuáles son los puntos clave para la preparación y la conducta?

El documento de orientación brinda detalles sobre la planificación, el anuncio, la reunión de apertura, el desempeño y la reunión de cierre. La mayor parte de esto es similar a las inspecciones in situ, sin embargo, toma en consideración ciertas circunstancias.

Tomado del Boletín ECA GMP 9/dic/2020

La limpieza es un paso importante del proceso en la producción farmacéutica. Entonces, ¿cuáles son los requisitos para la limpieza que cumpla con las GMP desde la perspectiva de las autoridades? Una Warning Letter (WL) actual de la FDA nos da información al respecto.

En una empresa farmacéutica, los tanques de producción llenos de varios productos diferentes no se limpiaron y desinfectaron de acuerdo con las instrucciones de limpieza y desinfección aprobadas. Por ejemplo, no se observaron las temperaturas y alturas de llenado que debían mantenerse. La gerencia sabía que algunos empleados no sabían cómo debían limpiarse los tanques. También se criticó la falta de documentación dentro del programa de limpieza. Se mencionó específicamente que se usó un recipiente de solución de limpieza sin ninguna etiqueta. Además, no había documentación sobre la producción de la solución de limpieza con información sobre las cantidades de producto químico para alcanzar la concentración requerida. Tampoco había ninguna indicación en las instrucciones de limpieza sobre cómo / cuándo las áreas que son difíciles de limpiar pueden evaluarse como limpias.

La respuesta del fabricante farmacéutico para volver a capacitar a su personal estuvo lejos de ser suficiente para la FDA. En una WL, la FDA requiere:

  • Una evaluación del riesgo de los “hallazgos” con respecto al potencial de contaminación cruzada con respecto a la calidad del producto.
  • Evidencia de que se han subsanado las deficiencias (incluido un plan CAPA)
  • Un resumen detallado de las debilidades en la gestión del ciclo de vida con respecto a la limpieza y desinfección de equipos.
  • Una descripción de las mejoras del programa de limpieza y desinfección (se mencionan explícitamente la eficacia de la limpieza y una verificación continua de la limpieza en sí)

La FDA también exige mejoras en el programa de limpieza, teniendo en cuenta los peores escenarios. Estos worst cases deberían incluir:

  • Sustancias Activas con mayor toxicidad
  • Sustancias Activas con mayor potencia farmacológica
  • Fármacos de menor solubilidad en sus disolventes de limpieza
  • Sustancias Activas con características que los hacen difíciles de limpiar.
  • Lugares que son más difíciles de limpiar
  • Tiempo máximo de mantenimiento antes de limpiar (dirty holding time)

Por último, la FDA está a la espera de un resumen de los procedimientos operativos estándar actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procedimientos de limpieza con respecto a productos, procesos y equipos.

Conclusión: Una limpieza y desinfección validadas y bien documentadas del equipo es importante para la FDA. En este caso no bastaba con una formación “simple” repetitiva del personal para subsanar las deficiencias.

Puede encontrar la WL completa en el sitio web de la FDA.

Tomado de la ECA Newsletter, 11 de noviembre de 2020.

El acceso remoto por parte del proveedor ofrece muchas ventajas al mantener el software, solucionar problemas e instalar nuevas funcionalidades. Sin embargo, ¿qué regulaciones deben existir para el acceso remoto de los proveedores de servicios a los sistemas críticos de GxP? ¿Qué requisitos de integridad de datos se deben incluir?

¿Cómo se puede hacer que este proceso sea compatible con GxP?

El acceso remoto permite a los proveedores de servicios acceder a sistemas computarizados a través de una conexión de red para corregir errores o cambiar la configuración. Si se accede a un sistema computarizado crítico GxP de forma remota, las actividades del proveedor de servicios o la compañía de servicios pueden modificar el sistema de tal manera que el estado validado ya no se mantenga. Por lo tanto, el acceso remoto y las acciones realizadas durante esta sesión deben controlarse y documentarse. Esto significa que el acceso debe ser habilitado activamente por el RU (usuario regulado). Además, esto debe hacerse a través de una conexión de red segura y se debe mantener un registro de las actividades realizadas. Si es necesario, se debe iniciar un proceso de control de cambios.

El objetivo es mantener y controlar el estado validado del sistema.

Publicado en el Boletín GMP de la ECA (6/5/2020)

Aplicaciones en la Nube | Enkicode

Les dejo este artículo relacionado sobre aplicaciones en la nube.

Si miramos las observaciones de las agencias como la FDA y la EMA, la validación de procesos y la calificación de equipos están dentro del top ten de deficiencias encontradas. Además de deficiencias relacionadas con el diseño de locales y equipos, y pobres instrucciones sobre calibración, limpieza y mantenimiento de los equipos.

¿Cómo podemos llevar a cabo una calificación que cumpla con las cGMP y, además sea eficiente?

Matthias Klein de CSL-Behring, reconoce que la clave del éxito radica en el uso eficiente de los documentos y procesos existentes (incluidos los sistemas de control de cambio y calibración) en las compañías farmacéuticas. La minimización del gasto también es posible aplicando de manera consistente las GPE de acuerdo con la Guía de referencia del ISPE sobre commissioning y calificación como un concepto de calificación integrado. Podemos mencionar los documentos de pruebas de aceptación de fábrica (FAT) o las pruebas de aceptación del sitio (SAT). Estas pruebas efectuadas por personal capacitado, y documentadas adecuadamente, nos permitirá evitar la duplicación de trabajo.

Para una efectuar una calificación eficiente y pragmática debemos usar el análisis de riesgos del proceso de manera apropiada (la ICH Q9 da los lineamientos y una serie de herramientas, entre las que mencionamos el FMEA).

El análisis de riesgos apropiado reduce aún más el esfuerzo de calificación.

Un análisis de riesgo general es la base para la calificación de diseño (DQ). Los componentes relevantes para la calificación son identificados y el grado de la calificación se determina mediante un análisis detallado del riesgo. El análisis de riesgo también debe considerarse durante el curso de la calificación y en la operación de rutina.

Durante el proyecto de calificación, el control de cambios se puede manejar de manera casi pragmática.

Las razones para las pruebas de calificación se cuestionan cada vez más en el contexto de las inspecciones y auditorías en las que el concepto integrador y una matriz de trazabilidad adecuada pueden garantizar que solo se realicen las pruebas que provienen del análisis de riesgos.

En cuanto a la recalificación ahora se requiere una evaluación periódica de los locales, sistemas, equipos y servicios en relación con el estado de calificación. También se deben evaluar pequeños cambios. La frecuencia de esta evaluación debe ser justificada.

La Guía de la FDA ya no contiene el término revalidación. Con el enfoque del ciclo de vida, el tema continúa en la etapa 3 Verificación continua del proceso, cuyo objetivo es mostrar que el proceso permanece en un estado validado durante la producción de rutina. Para este propósito, se solicita un sistema que detecte desviaciones de proceso no planificadas. El proceso no debe salirse de control. Aquí se hace una referencia directa a la Revisión Anual del Producto (21 CFR 211.180) para apoyar este programa en curso. Y se atribuye gran importancia a las estadísticas.

¿Y el futuro?

El ISPE y la ASTM (Sociedad Americana de Pruebas y Materiales) apuntan a una “calificación de valor agregado”. Debemos enfocarnos en las especificaciones de requisitos del usuario (URS) y la Calificación de proceso (PQ).

El ISPE resume los “Principios para la Calificación del Siglo 21” en diez puntos, que es un excelente resumen de los principios descritos en la norma ASTM E2500:

  1. Enfoque en la calidad del producto.
  2. “Requisitos del usuario” basados en el proceso. Se confirman como satisfechos en el PQ (IQ y OQ están subordinados en importancia).
  3. “Evaluaciones de riesgo”: el desarrollo del proceso y el diseño experimental son los elementos clave para identificar funciones y parámetros críticos.
  4. Solo se utilizarán los parámetros críticos del proceso como base para la calificación.
  5. Todas las actividades deben aportar valor al proceso (“No haremos nada solo por el cumplimiento de la normativa”).
  6. Actividades de calificación basadas en el riesgo. Ej. clasificación GAMP.
  7. “Documentos de valor agregado”.
  8. Uso de la documentación del proveedor, si es posible.
  9. Pruebas: por regla general, deben realizarse una sola vez. Pero puede ser necesario repetir algunas pruebas que se han llevado a cabo en una etapa anterior del desarrollo.
  10. Fomento de la innovación: se requiere la flexibilidad de los programas de calificación para poder implementar nuevas tendencias.

Todo esto requeriría grandes cambios organizativos en las empresas (probablemente uno de los mayores obstáculos) que a menudo tienen conceptos relativamente rígidos de calificación y validación.

El riesgo para la calidad del producto se deberá basar en el conocimiento del proceso.

Este proceso tiene lugar bajo el paraguas de las Buenas Prácticas de Ingeniería y sobre la base de la gestión de riesgos, la gestión de cambios y la revisión del diseño. El input al proceso es el conocimiento del producto, el conocimiento del proceso, los requisitos reglamentarios y los requisitos de calidad de la empresa.

El output esperado, es la operación y la mejora continua.

En la Guía de Validación de Procesos de la FDA, las actividades de calificación son parte de la Etapa 2 del ciclo de vida de validación del proceso de calificación del proceso. Los términos DQ, IQ y OQ ya no se usan en el documento. Esto es consistente con la Guía Estándar ASTM E2500 y GAMP 5. Ambos documentos se abstienen de usar estos términos y los sustituyen por “verificación”. La intención es dejar claro que las prácticas de la industria de DQ, IQ y OQ, etc. no son un requisito reglamentario y fomentar una aplicación más sólida de las Buenas Prácticas de Ingeniería (GEP).

La revisión del Anexo 15 va en la dirección de las GEP y el FAT y SAT, y si bien menciona etapas de calificación como DQ, IQ, OQ, PQ las mismas no son obligatorias.

De acuerdo a la Guía de Validación de Procesos de la FDA los lotes de la Calificación de Rendimiento del Proceso (PPQ), deben ser llevados a cabo por empleados de producción calificados utilizando instalaciones y equipos calificados; bajo las condiciones de fabricación comerciales y, en última instancia, pueden ser lanzados como lotes comerciales normales, dependiendo de un resultado de Calificación de Proceso global exitoso.

De acuerdo a la FDA “Una PPQ exitosa confirmará el diseño del proceso y demostrará que el proceso de fabricación comercial funciona como se esperaba”. Por lo tanto, la terminación de PQ antes de la comercialización es obligatoria.

La FDA considera PPQ en el sentido del documento PIC / S PI 006. Ha igualado PQ y la validación de procesos desde 1996. En el Anexo 15 revisado, PQ y Process Validation se pueden combinar.

Conclusión

El futuro de la calificación parece residir en una calificación aún más integrada que involucra a ingenieros y calificadores, en un proyecto estructurado basado en el análisis de riesgos e involucrando la mayor cantidad posible de documentos GEP. Las pruebas de los preceptos URS en el PQ serán la base para las principales pruebas de calificación. Seguramente el nuevo modelo de “verificación” de la norma ASTM E2500 reemplazará las etapas de calificación clásicas.

El futuro de la validación estará enfocado en la comprensión del proceso. Las estadísticas serán útiles para apoyar estos aspectos.

En Europa, el enfoque “tradicional” seguirá estando disponible como se indica en la Guía de la Validación de Procesos de la EMA y en el Anexo 15 revisado. Este enfoque tradicional ya no se menciona en la Guía de la FDA.

¿Qué hay de los productos heredados (productos antiguos)? La FDA dice que comienza con la etapa 3 “Verificación continua del proceso”. En el Anexo 15 revisado no hay pistas sobre productos heredados, aunque el enlace a PQR indica que los productos heredados también están en el foco de la verificación del proceso en curso.  El enfoque de EMA es muy intensivo en la “verificación continua del proceso” ahora, más que en la Guía de la FDA.

Hasta ahora, a menudo se consideraba que la PQ estaba relacionada principalmente con el equipo. La perspectiva cambió en la guía de la FDA, con la nueva expresión PPQ como parte de PQ (ahora conocida como Calificación de rendimiento del proceso).

Tomado de: ECA Validation Good Practice Guide

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) publicó recientemente cartas de advertencia que critican los registros de control y la producción de lotes incompletos.

Por ejemplo, en una empresa en España, el inspector encontró:

  • Uso de “liquid paper” (corrector líquido blanco)
  • Datos no legibles
  • Información faltante, como los resultados de los ensayos y la fecha de aprobación
  • Sobre escrituras o tachaduras “sin firma, fecha o explicación”
  • Falta de evidencia que una segunda persona haya revisado el registro “para verificar su exactitud, integridad y cumplimiento con los estándares establecidos”

Además, la FDA cuestionó la falta de pruebas de identidad y potencia, un programa de pruebas de estabilidad inadecuado y, por supuesto, la “Remediación de integridad de datos”.

Como conclusión, la FDA declaró que los “sistemas de calidad de la compañía son inadecuados” y colocó a la empresa en Alerta de Importación.

En un sitio en California (EE. UU.), un investigador descubrió que la empresa no estaba realizando las revisiones finales de los lotes fabricados por un fabricante tercero antes de la Disposición. Determinar la idoneidad de cada lote para su liberación es un componente esencial y es responsabilidad de la Unidad de Calidad.

Tomado de la Newsletter GMP de la ECA.

Desde finales de los años 70, “Validación” es una de las palabras GMP más poderosas que pueden usar los reguladores y en los informes de inspectores o auditores. O, mucho más precisamente, las dos palabras “no validado” que provocan un caso de discusión largo y probablemente litigioso entre la industria y las agencias. ¿Por qué esto? Probablemente porque estar involucrado en la protección de la vida y la protección de la salud, nuestra industria no tiene el derecho ético de empeorar la situación de ningún paciente. Luego se considera un producto “validado” (es decir, un producto obtenido a través de un proceso validado) como la calidad mínima que la industria farmacéutica tiene para ofrecer. Las personas que usan productos farmacéuticos deben estar seguras de que se curarán o encontrarán alivio sin ningún efecto adverso derivado de los procesos de fabricación. Aquí, la validación se utiliza para demostrar que nuestra industria ha funcionado bien en la producción de productos efectivos y cualquier falla durante una validación puede realmente considerarse como un problema crítico. El nuevo paradigma de validación sobre la verificación en curso ahora es obligatorio para los nuevos productos y es más que alentador para los productos heredados (tradicionales) en ambos lados del Océano Atlántico por la FDA y la EMA. Sin embargo, dado que no todos los procesos pueden convertirse al nuevo enfoque QbD, la validación tradicional del proceso como se describe en la reciente guía de la EMA debería seguir siendo aceptable durante los próximos años o incluso décadas, y el dossier incluirá: “la descripción del proceso de fabricación, las pruebas que se realizarán y los criterios de aceptación, una descripción de los controles adicionales implementados y los datos que se recopilarán ”. Uno podría decir “como de costumbre” …

Guía de Buenas Prácticas de Validación de la ECA.