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Durante bastante tiempo hemos tenido en mente que los procesos de validación y de calificación debían contemplar dentro de los procedimientos cuál era la frecuencia con que debíamos repetir la actividad, sin embargo las cGMP nos van orientando hacia implementar una serie de actividades sistemáticas que nos permitan revisar y documentar que nuestros equipos, procesos, sistemas, etc. mantienen el estado validado o calificado. Por ejemplo en sistemas computarizados hablamos de efectuar una revisión periódica de los sistemas computarizados validados, en el caso de los procesos validados  hablamos de seguirlos a través de la verificación continua del proceso o de la Revisión Anual de Productos.

¿Cuáles son los ciclos adecuados para la recalificación de equipos?

Con la revisión del Anexo 15 en octubre de 2015, el tema de la recalificación se ha vuelto más importante. En el antiguo Anexo 15 de 2001, el tema de la recalificación estaba “oculto” bajo la demanda general de revalidación (punto 45). Con la revisión del Anexo 15, la recalificación ahora tiene su propio capítulo con los requisitos para:

  • Una evaluación del equipo con la frecuencia adecuada para demostrar que se ha mantenido en un estado de control  y
  • Cuando es requerida una recalificación, los intervalos de tiempo deben justificarse y los criterios para la evaluación deben establecerse.

En la práctica, a veces es difícil establecer tales programas y criterios para la evaluación. En el área estéril, a veces hay referencias específicas de las regulaciones a dispositivos y procesos individuales. Por ejemplo, de acuerdo con la Guía aséptica de la FDA, los filtros HEPA en sala limpia clase 5 deben probarse dos veces al año. El Anexo 1 de las Directrices GMP de la UE también proporciona directrices sobre este tema (por ejemplo, para la esterilización).

¿Qué pasa con el equipo en otras áreas?

En este caso, puede ser útil el capítulo 9 de la línea de base ISPE n° 5 revisada Puesta en servicio y calificación de junio de 2019 sobre la revisión periódica. El enfoque de “revisión”, es decir, la evaluación, se presenta en dos fases.

En la fase 1, se clasifican los “sistemas de impacto directo” existentes. Dependiendo de la complejidad del sistema (complejo vs. estándar) y la influencia en la calidad del producto, los sistemas se dividen de manera ejemplar en las categorías 0-3. Cada categoría, excepto la categoría 0, se asigna a un período de “revisión”. La categoría 0 se refiere a los sistemas existentes donde tenemos disponibles datos de monitoreo. En este caso, no es necesaria una revisión de estos sistemas de categoría 0 (por ejemplo, sistemas de agua). Ya que tenemos datos para su evaluación. Para sistemas en la categoría 1, por ej. autoclaves, se aplican las especificaciones anteriores de las reglamentaciones estériles. Para sistemas de categoría 2, por ej. tanques de almacenamiento intermedio, la línea de base sugiere un intervalo de dos años. Para sistemas de categoría 3, por ej. comprimidoras, la línea de base recomienda un intervalo de revisión de tres años.

En la fase 2, se ejecuta la “revisión”. La revisión en sí tiene lugar como un proceso de tres pasos:

Paso 1: una evaluación inicial con respecto al cumplimiento de GMP, historial de cambios, mantenimiento / calibración y desviaciones.

Si esta evaluación plantea dudas sobre el impacto del sistema en la calidad del producto, se debe seguir el paso 2. De lo contrario, el proceso termina aquí.

Paso 2: en función del resultado del paso 1, los expertos en la materia (SME) examinan en mayor profundidad los sistemas examinados en el paso 1, cuyos resultados son cuestionables. Los SMEs deben provenir de los mismos departamentos que también participaron en la evaluación en el paso 1.

Si la evaluación en el paso 2 llega a la conclusión de que un sistema ya no puede estar en estado calificado, el siguiente paso, el paso 3, tiene lugar. De lo contrario, el proceso termina aquí.

Paso 3: en función del resultado del paso 2, los SMEs examinan en mayor profundidad los sistemas examinados en el paso 2, cuyos resultados son cuestionables. Los SMEs deben provenir de los mismos departamentos que también participaron en la evaluación en los pasos 1 y 2. Si es necesario, se deben tomar medidas para que el sistema vuelva a un estado calificado. Se debe crear un documento de desviación para controlar las acciones tomadas.

De acuerdo con la línea de base, todo el proceso debe ser administrado por alguien con una gran experiencia. La revisión en sí misma debe al menos ser aprobada por el propietario del sistema y la unidad de calidad. Un formulario de revisión es parte de la línea de base como Apéndice 11 y se da un ejemplo en el Apéndice 12.

Tomado de la news Letter de la ECA (28/8/2019)

Si miramos las observaciones de las agencias como la FDA y la EMA, la validación de procesos y la calificación de equipos están dentro del top ten de deficiencias encontradas. Además de deficiencias relacionadas con el diseño de locales y equipos, y pobres instrucciones sobre calibración, limpieza y mantenimiento de los equipos.

¿Cómo podemos llevar a cabo una calificación que cumpla con las cGMP y, además sea eficiente?

Matthias Klein de CSL-Behring, reconoce que la clave del éxito radica en el uso eficiente de los documentos y procesos existentes (incluidos los sistemas de control de cambio y calibración) en las compañías farmacéuticas. La minimización del gasto también es posible aplicando de manera consistente las GPE de acuerdo con la Guía de referencia del ISPE sobre commissioning y calificación como un concepto de calificación integrado. Podemos mencionar los documentos de pruebas de aceptación de fábrica (FAT) o las pruebas de aceptación del sitio (SAT). Estas pruebas efectuadas por personal capacitado, y documentadas adecuadamente, nos permitirá evitar la duplicación de trabajo.

Para una efectuar una calificación eficiente y pragmática debemos usar el análisis de riesgos del proceso de manera apropiada (la ICH Q9 da los lineamientos y una serie de herramientas, entre las que mencionamos el FMEA).

El análisis de riesgos apropiado reduce aún más el esfuerzo de calificación.

Un análisis de riesgo general es la base para la calificación de diseño (DQ). Los componentes relevantes para la calificación son identificados y el grado de la calificación se determina mediante un análisis detallado del riesgo. El análisis de riesgo también debe considerarse durante el curso de la calificación y en la operación de rutina.

Durante el proyecto de calificación, el control de cambios se puede manejar de manera casi pragmática.

Las razones para las pruebas de calificación se cuestionan cada vez más en el contexto de las inspecciones y auditorías en las que el concepto integrador y una matriz de trazabilidad adecuada pueden garantizar que solo se realicen las pruebas que provienen del análisis de riesgos.

En cuanto a la recalificación ahora se requiere una evaluación periódica de los locales, sistemas, equipos y servicios en relación con el estado de calificación. También se deben evaluar pequeños cambios. La frecuencia de esta evaluación debe ser justificada.

La Guía de la FDA ya no contiene el término revalidación. Con el enfoque del ciclo de vida, el tema continúa en la etapa 3 Verificación continua del proceso, cuyo objetivo es mostrar que el proceso permanece en un estado validado durante la producción de rutina. Para este propósito, se solicita un sistema que detecte desviaciones de proceso no planificadas. El proceso no debe salirse de control. Aquí se hace una referencia directa a la Revisión Anual del Producto (21 CFR 211.180) para apoyar este programa en curso. Y se atribuye gran importancia a las estadísticas.

¿Y el futuro?

El ISPE y la ASTM (Sociedad Americana de Pruebas y Materiales) apuntan a una “calificación de valor agregado”. Debemos enfocarnos en las especificaciones de requisitos del usuario (URS) y la Calificación de proceso (PQ).

El ISPE resume los “Principios para la Calificación del Siglo 21” en diez puntos, que es un excelente resumen de los principios descritos en la norma ASTM E2500:

  1. Enfoque en la calidad del producto.
  2. “Requisitos del usuario” basados en el proceso. Se confirman como satisfechos en el PQ (IQ y OQ están subordinados en importancia).
  3. “Evaluaciones de riesgo”: el desarrollo del proceso y el diseño experimental son los elementos clave para identificar funciones y parámetros críticos.
  4. Solo se utilizarán los parámetros críticos del proceso como base para la calificación.
  5. Todas las actividades deben aportar valor al proceso (“No haremos nada solo por el cumplimiento de la normativa”).
  6. Actividades de calificación basadas en el riesgo. Ej. clasificación GAMP.
  7. “Documentos de valor agregado”.
  8. Uso de la documentación del proveedor, si es posible.
  9. Pruebas: por regla general, deben realizarse una sola vez. Pero puede ser necesario repetir algunas pruebas que se han llevado a cabo en una etapa anterior del desarrollo.
  10. Fomento de la innovación: se requiere la flexibilidad de los programas de calificación para poder implementar nuevas tendencias.

Todo esto requeriría grandes cambios organizativos en las empresas (probablemente uno de los mayores obstáculos) que a menudo tienen conceptos relativamente rígidos de calificación y validación.

El riesgo para la calidad del producto se deberá basar en el conocimiento del proceso.

Este proceso tiene lugar bajo el paraguas de las Buenas Prácticas de Ingeniería y sobre la base de la gestión de riesgos, la gestión de cambios y la revisión del diseño. El input al proceso es el conocimiento del producto, el conocimiento del proceso, los requisitos reglamentarios y los requisitos de calidad de la empresa.

El output esperado, es la operación y la mejora continua.

En la Guía de Validación de Procesos de la FDA, las actividades de calificación son parte de la Etapa 2 del ciclo de vida de validación del proceso de calificación del proceso. Los términos DQ, IQ y OQ ya no se usan en el documento. Esto es consistente con la Guía Estándar ASTM E2500 y GAMP 5. Ambos documentos se abstienen de usar estos términos y los sustituyen por “verificación”. La intención es dejar claro que las prácticas de la industria de DQ, IQ y OQ, etc. no son un requisito reglamentario y fomentar una aplicación más sólida de las Buenas Prácticas de Ingeniería (GEP).

La revisión del Anexo 15 va en la dirección de las GEP y el FAT y SAT, y si bien menciona etapas de calificación como DQ, IQ, OQ, PQ las mismas no son obligatorias.

De acuerdo a la Guía de Validación de Procesos de la FDA los lotes de la Calificación de Rendimiento del Proceso (PPQ), deben ser llevados a cabo por empleados de producción calificados utilizando instalaciones y equipos calificados; bajo las condiciones de fabricación comerciales y, en última instancia, pueden ser lanzados como lotes comerciales normales, dependiendo de un resultado de Calificación de Proceso global exitoso.

De acuerdo a la FDA “Una PPQ exitosa confirmará el diseño del proceso y demostrará que el proceso de fabricación comercial funciona como se esperaba”. Por lo tanto, la terminación de PQ antes de la comercialización es obligatoria.

La FDA considera PPQ en el sentido del documento PIC / S PI 006. Ha igualado PQ y la validación de procesos desde 1996. En el Anexo 15 revisado, PQ y Process Validation se pueden combinar.

Conclusión

El futuro de la calificación parece residir en una calificación aún más integrada que involucra a ingenieros y calificadores, en un proyecto estructurado basado en el análisis de riesgos e involucrando la mayor cantidad posible de documentos GEP. Las pruebas de los preceptos URS en el PQ serán la base para las principales pruebas de calificación. Seguramente el nuevo modelo de “verificación” de la norma ASTM E2500 reemplazará las etapas de calificación clásicas.

El futuro de la validación estará enfocado en la comprensión del proceso. Las estadísticas serán útiles para apoyar estos aspectos.

En Europa, el enfoque “tradicional” seguirá estando disponible como se indica en la Guía de la Validación de Procesos de la EMA y en el Anexo 15 revisado. Este enfoque tradicional ya no se menciona en la Guía de la FDA.

¿Qué hay de los productos heredados (productos antiguos)? La FDA dice que comienza con la etapa 3 “Verificación continua del proceso”. En el Anexo 15 revisado no hay pistas sobre productos heredados, aunque el enlace a PQR indica que los productos heredados también están en el foco de la verificación del proceso en curso.  El enfoque de EMA es muy intensivo en la “verificación continua del proceso” ahora, más que en la Guía de la FDA.

Hasta ahora, a menudo se consideraba que la PQ estaba relacionada principalmente con el equipo. La perspectiva cambió en la guía de la FDA, con la nueva expresión PPQ como parte de PQ (ahora conocida como Calificación de rendimiento del proceso).

Tomado de: ECA Validation Good Practice Guide

Las claves para la evaluación de un sistema o equipo heredado (Legacy System) son:
  • Comprender los requisitos del proceso que apoya (atributos críticos de calidad, parámetros críticos del proceso, etc.)
  • Entender las estrategias de control de diseño (especificaciones funcionales)
  • Conocer que es lo que actualmente ha sido hecho (historia de calidad)
En la probable ausencia de requisitos formales de proceso, tales requisitos pueden ser reconstruidos a partir de registros de lotes de manufactura, SOPs, informes de desarrollo, etc. La existencia de manuales del proveedor, instrucciones de uso, planos o esquemas de ingeniería pueden proporcionar la capacidad de reconstruir “especificaciones funcionales”.
A partir de estos elementos, podemos confeccionar un análisis de riesgo de calidad y de esta manera calificar el equipo haciendo foco en los aspectos críticos del mismo.
Esta actividad lleva tiempo y recursos, pero reduce el inventario de calificación y mejora nuestro conocimiento sobre los equipos o sistemas existentes.

Flujograma de revision periodica

Quiero plantearles este caso.

Durante la auditoría de calidad que efectúa un laboratorio cliente a las instalaciones de empaque de productos farmacéuticos de su laboratorio tercerista, el auditor pidió la documentación de la calificación de una línea de estuchado.

El responsable de QA del laboratorio auditado entregó una serie de papeles manuscritos sin firma al auditor. Luego de revisar dichos documentos, el auditor solicitó el protocolo de calificación de la línea, a lo cual el responsable de QA respondió que no tienen dicho protocolo, que el documento manuscrito indicaba las etapas que fueron seguidas como también los resultados. El auditor notó que en el documento manuscrito no había firmas de aprobación que indicara su pre-aprobación y tampoco tenía firmas que aprobaran los testeos efectuados.

El responsable de QA declaró que ellos aprobaban el protocolo una vez que los resultados obtenidos eran tipeados y revisados.

El auditor pidió el protocolo tipeado completo con todos los datos obtenidos. Al comparar los datos tipeados vs. los datos del documento original manuscrito, el auditor observó que algunos datos no coinciden entre los dos documentos. Cuando preguntó acerca de las discrepancias, el responsable de QA declaró que los datos fueron revisados y corregidos porque el operador que condujo el estudio no registró la información correcta.

El auditor además preguntó sobre cuales eran las bases para cambiar los datos y si esto era una práctica común en las actividades de calificación / validación.

Cuando el auditor les dijo que deberían haber confeccionado y aprobado un protocolo para darle al operador para su ejecución, el responsable de QA declaró que ellos no podían escribir un protocolo porque no conocían lo suficiente sobre como operaba el equipo para asegurar que podría cumplir con los requerimientos del protocolo.

Su proceso fue tener al operador seteando la línea y ejecutando distintos test y registrando los pasos tomados y sus resultados. Ni el documento manuscrito, ni el documento tipeado incluían firmas indicando la revisión y / o aprobación de los documentos, sin embargo el equipo fue observado en uso durante la auditoría.

El auditor consideró estas cuestiones como una observación crítica de la auditoría.

¿Cuáles son los problemas? ¿Cuál piensan que fue la discusión? ¿Qué CAPAs se tomaron? y ¿Cuáles pueden haber sido las conclusiones de este evento?

Les dejo abierto el tema para debatir, esperando sus comentarios.

TOP 10 – de las deficiencias más frecuentemente citadas en los informes nacionales de inspección de ANVISA (Abril 2012)

 

  1. Diseño y mantenimiento de instalaciones, equipos y servicios
    • Sistema de aire: tipo de equipo e instalaciones inadecuadas, monitoreo microbiológico y de partículas inadecuados, calificaciones no realizadas.
    • Sistema de agua: falta de revisión del sistema, no hay análisis de tendencias, diagramas técnicos inexistentes, calificaciones incompletas o inadecuadas.
    • Aire comprimido: Sin calificación. No hay filtración en línea.
  2. Asuntos Regulatorios
    • Los planos de la planta no han sido aprobados por la Autoridad Regulatoria.
  3. Gestión y Control de Cambios
    • Identificación de los cambios en equipos, sistemas, procesos o procedimientos calificados / validados cuyo impacto no ha sido previamente validado y manejado vía un procedimiento de control de cambios.
  4. Auditoría y Calificación de Proveedores
    • Uso de proveedores no calificados de acuerdo con los requerimientos del procedimiento de calificación, no hay un plan de evaluación de proveedores en vigencia.
  5. Validación de la limpieza
    • Validación de limpieza no completada para todas las líneas de producción. No existe una definición de criterios para los tiempos de espera (sucio, limpio, campañas).
  6. Documentación – Procedimientos.
    • Falta de procedimientos, procedimientos incompletos, o no hay registro de actividades observadas.
  7. Validación de procesos
    • No completa, el proceso validado ya no corresponde completamente al que se elabora comercialmente.
  8. Validación de métodos analíticos
    • No finalizados. El uso de los métodos de Farmacopeas sin verificar si los mismos son adecuados (Sección 209 – Sección primera).
  9. Muestreo
    • No se efectúa el test de identidad del 100% de los recipientes de la materia prima ingresante.
  10. Calificación de equipos
    • Equipos no calificados, no existen criterios para la recalificación de los mismos.

La calificación de un equipo consiste en una serie de verificaciones y testeos efectuados sobre el equipo con la finalidad de asegurar que el mismo cumple con las especificaciones de diseño, instalación y operación y que todas las operaciones futuras serán confiables y estarán dentro de los límites especificados, de manera de evitar problemas en el funcionamiento de los equipos y sus posteriores repercusiones sobre la calidad del producto elaborado.

Todas las actividades a desarrollar durante la calificación del equipo deben ser planeadas y aprobadas en un protocolo de calificación, el mismo servirá como guía de los pasos a seguir.

Además como parte del PMV (Plan Maestro de Validación) debe elaborarse un Plan de calificación de equipos o sistemas, conteniendo un inventario de los equipos, con responsables designados y una agenda de trabajo según prioridades.

CALIFICACION DE DISEÑO (DQ):

El diseño del proyecto requiere la preparación de especificaciones de requerimientos del usuario aprobadas.

El responsable del proyecto (Ingeniería, Producción, etc.) debe preparar la siguiente documentación:

  • Diagrama de flujo de proceso / materiales / personal / desechos
  • Clase de seguridad del equipo
  • Limpieza del equipo
  • Componentes del equipo
  • Diagramas de cableados / esquemas eléctricos
  • Especificaciones técnicas de ingeniería
  • Descripciones de materiales de construcción (materiales en contacto directo con el producto)

Los requerimientos son enviados a los proveedores para que elaboren su propuesta (cotización), además los mismos presentarán:

  • Diagramas del equipo
  • Datos de consumo de potencia del equipo (eléctrica, aire, hidráulica, etc.)
  • Certificados de materiales de construcción
  • Listado de repuestos recomendados
  • Testeos de rendimiento
  • Procedimientos de operación y limpieza

Luego la documentación de diseño / ingeniería debe ser chequeada y aprobada en comparación con los elementos de base (requerimientos del usuario), aquí tiene participación importante el responsable del proyecto y otros departamentos como producción, mantenimiento, aseguramiento de la calidad e higiene y seguridad.

CALIFICACION DE LA INSTALACION (IQ):

Debe documentarse que el equipo esté instalado según las especificaciones y los requerimientos de diseño. Ejemplos de chequeos:

  • Ubicación del equipo respecto de planos
  • Alineamiento de acoples (equipo rotativo)
  • Servicios (cumplimiento de requerimientos)
  • Cañerías (materiales, pendientes, soldaduras, pasivado y limpieza, etc.)
  • Donde el diseño disponga de planos, certificados de materiales, etc., es una buena práctica incluirlos en la documentación de la calificación. Esto permitirá reducir tiempos y costos de calificación y contribuye a obtener una mejor calidad acerca de como está construido el equipo.

Dentro del IQ incluimos la calibración de los instrumentos, este tema merece un párrafo aparte, pues muchas veces nos preguntamos que cosas debemos contemplar para garantizar un exitoso programa de calibración de instrumentos. A continuación detallamos algunos puntos que creemos de real importancia:

* Como primer paso debemos listar todos los instrumentos de medición de la planta, no solamente instrumentos que se utilizan en la fabricación de los productos sino aquellos que sirven de apoyo en los sistemas auxiliares. Estos listados deberán ser actualizados mínimo cada período de calibración de los instrumentos. Actualmente, una manera eficiente de tener todos los instrumentos bajo control, es a través de un software que permita cargar la historia de los instrumentos.

* Asimismo, se deberá establecer una frecuencia de calibración que puede variar de acuerdo a la necesidad de cada área y de la criticidad del mismo.

* La ejecución de la calibración de cada instrumento será realizado en base a un procedimiento operativo standard. En caso de que no se realicen las calibraciones con personal de la compañía, una compañía contratada deberá aportar los SOPs correspondientes, a fin de que se pueda tener documentado como se realizó la calibración.

* Una vez calibrado y aprobado el instrumento, se le colocará una identificación (etiqueta) que indique como mínimo lo siguiente: fecha de calibración actual y próxima, nombre de la persona que realiza la calibración, la firma de V° B°, etc. Dicha etiqueta deberá ser colocada en lugar visible a modo que el usuario pueda verla fácilmente y así le de seguimiento adecuado. Asimismo, se deberá emitir un reporte de calibración, el cual debe incluir como mínimo los siguientes datos: descripción del instrumento, modelo y/o N° de serie, patrón de referencia empleado en la calibración, firma de la persona que realizó la calibración, status, etc.

CALIFICACION DE OPERACION y DE PERFORMACE (OQ y PQ):

Antes del comienzo de los testeos funcionales, cualquier equipamiento que esté controlado por computadora debe seguir el llamado loop check en el cual se corrobora y se documenta la correcta comunicación entre las direcciones de entrada y salida de los dispositivos.

Los testeos funcionales deben demostrar que el equipo se comporta según lo especificado a través de los rangos operativos definidos anteriormente. Los parámetros críticos y los criterios de aceptación a cumplir deben ser especificados de antemano en el Plan de testeo.

Una vez que se ha completado la calificación del equipo se vuelcan todos los datos y anexos sobre un reporte de calificación, el mismo tendrá conclusiones y recomendaciones además de las observaciones a corregir.

CUALQUIER CAMBIO O MODIFICACION DEL EQUIPO, DURANTE O DESPUES DE LA REALIZACION DE LA CALIFICACION DEBE SEGUIR LOS LINEAMIENTOS DEL SOP DE CONTROL DE CAMBIOS.

Cómo mantenemos los equipos calificados?

Para asegurar que el equipo calificado se mantiene en ese estado, debemos disponer de procedimientos de operación, limpieza, mantenimiento preventivo y de control de cambios.

Es muy importante que el sistema de mantenimiento preventivo esté aprobado y en funcionamiento.

Además los instrumentos del equipo deben ser ingresados a un Plan de calibración anual  de  donde los mismos serán recalibrados según la frecuencia establecida.

Ambos sistemas (calibración y mantenimiento) pueden tener registros electrónicos o manuales.

Además se debe disponer de procedimientos para el manejo de los desvíos (sobre todo en las operaciones de mantenimiento preventivo y calibración) y y de los cambios sobre el equipo.

Por último les dejo algunas preguntas las cuales podrán servirle para conocer cómo se halla su sistema de calidad en lo que respecta a este tema.

  • ¿Tiene un SOP para la calificación de equipos y áreas?
  • ¿Tiene un Plan de Validación que contemple la calificación de los equipos de producción y del laboratorio?
  • ¿Dispone de un Plan de calibración anual de instrumentos?
  • Cuando un instrumento no funciona o está fuera de tolerancia ¿Qué medidas correctivas aplica?
  • ¿Cómo maneja las no conformidades o desvíos surgidos de las calificaciones de equipos?

Espero que le resulte útil. Hasta el próximo artículo.