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Durante bastante tiempo hemos tenido en mente que los procesos de validación y de calificación debían contemplar dentro de los procedimientos cuál era la frecuencia con que debíamos repetir la actividad, sin embargo las cGMP nos van orientando hacia implementar una serie de actividades sistemáticas que nos permitan revisar y documentar que nuestros equipos, procesos, sistemas, etc. mantienen el estado validado o calificado. Por ejemplo en sistemas computarizados hablamos de efectuar una revisión periódica de los sistemas computarizados validados, en el caso de los procesos validados  hablamos de seguirlos a través de la verificación continua del proceso o de la Revisión Anual de Productos.

¿Cuáles son los ciclos adecuados para la recalificación de equipos?

Con la revisión del Anexo 15 en octubre de 2015, el tema de la recalificación se ha vuelto más importante. En el antiguo Anexo 15 de 2001, el tema de la recalificación estaba “oculto” bajo la demanda general de revalidación (punto 45). Con la revisión del Anexo 15, la recalificación ahora tiene su propio capítulo con los requisitos para:

• Una evaluación del equipo con la frecuencia adecuada para demostrar que se ha mantenido en un estado de control  y
• Cuando es requerida una recalificación, los intervalos de tiempo deben justificarse y los criterios para la evaluación deben establecerse.

En la práctica, a veces es difícil establecer tales programas y criterios para la evaluación. En el área estéril, a veces hay referencias específicas de las regulaciones a dispositivos y procesos individuales. Por ejemplo, de acuerdo con la Guía aséptica de la FDA, los filtros HEPA en sala limpia clase 5 deben probarse dos veces al año. El Anexo 1 de las Directrices GMP de la UE también proporciona directrices sobre este tema (por ejemplo, para la esterilización).

¿Qué pasa con el equipo en otras áreas?

En este caso, puede ser útil el capítulo 9 de la línea de base ISPE n° 5 revisada Puesta en servicio y calificación de junio de 2019 sobre la revisión periódica. El enfoque de “revisión”, es decir, la evaluación, se presenta en dos fases.

En la fase 1, se clasifican los “sistemas de impacto directo” existentes. Dependiendo de la complejidad del sistema (complejo vs. estándar) y la influencia en la calidad del producto, los sistemas se dividen de manera ejemplar en las categorías 0-3. Cada categoría, excepto la categoría 0, se asigna a un período de “revisión”. La categoría 0 se refiere a los sistemas existentes donde tenemos disponibles datos de monitoreo. En este caso, no es necesaria una revisión de estos sistemas de categoría 0 (por ejemplo, sistemas de agua). Ya que tenemos datos para su evaluación. Para sistemas en la categoría 1, por ej. autoclaves, se aplican las especificaciones anteriores de las reglamentaciones estériles. Para sistemas de categoría 2, por ej. tanques de almacenamiento intermedio, la línea de base sugiere un intervalo de dos años. Para sistemas de categoría 3, por ej. comprimidoras, la línea de base recomienda un intervalo de revisión de tres años.

En la fase 2, se ejecuta la “revisión”. La revisión en sí tiene lugar como un proceso de tres pasos:

Paso 1: una evaluación inicial con respecto al cumplimiento de GMP, historial de cambios, mantenimiento / calibración y desviaciones.

Si esta evaluación plantea dudas sobre el impacto del sistema en la calidad del producto, se debe seguir el paso 2. De lo contrario, el proceso termina aquí.

Paso 2: en función del resultado del paso 1, los expertos en la materia (SME) examinan en mayor profundidad los sistemas examinados en el paso 1, cuyos resultados son cuestionables. Los SMEs deben provenir de los mismos departamentos que también participaron en la evaluación en el paso 1.

Si la evaluación en el paso 2 llega a la conclusión de que un sistema ya no puede estar en estado calificado, el siguiente paso, el paso 3, tiene lugar. De lo contrario, el proceso termina aquí.

Paso 3: en función del resultado del paso 2, los SMEs examinan en mayor profundidad los sistemas examinados en el paso 2, cuyos resultados son cuestionables. Los SMEs deben provenir de los mismos departamentos que también participaron en la evaluación en los pasos 1 y 2. Si es necesario, se deben tomar medidas para que el sistema vuelva a un estado calificado. Se debe crear un documento de desviación para controlar las acciones tomadas.

De acuerdo con la línea de base, todo el proceso debe ser administrado por alguien con una gran experiencia. La revisión en sí misma debe al menos ser aprobada por el propietario del sistema y la unidad de calidad. Un formulario de revisión es parte de la línea de base como Apéndice 11 y se da un ejemplo en el Apéndice 12.

Tomado de la news Letter de la ECA (28/8/2019)

El objetivo de la Revisión de Batch Record (BRR) no es simplemente identificar excepciones (errores, olvidos, entradas ilegibles, etc.), tener el registro corregido oportunamente provee una documentación exacta de las etapas que comprenden la manufactura o el empaque del lote en cuestión.

El BR puede ser requerido semanas, meses o incluso años después, para buscar información. Además puede ser solicitado por parte de la agencia, por lo tanto necesitan ser corregidos y ser claros antes de ser archivados.

Si bien la importancia de la Revisión de BR es indiscutible, hay desafíos logísticos en el proceso de corrección. Esto surge desde la necesidad de controlar la BRR y la disponibilidad del personal requerido para hacer las correcciones. Idealmente, todos los errores ingresados deben ser identificados en el departamento revisor antes que el BR vuelva a Aseguramiento de Calidad (QA) para la revisión de calidad.

La revisión debe ser para identificar cualquier información faltante y que las entradas sean correctas y están dentro de los parámetros establecidos.

Asumiendo sin embargo, que hay una pregunta o corrección requerida a nivel de la revisión de QA, la persona que hizo la entrada original (o falla al hacer la entrada) sobre el BR, cumple con el revisor que identificó la excepción. Esta pregunta o corrección requerida será asentada en el BR para permitir cualquier persona subsecuente entienda el problema.

Cuando una corrección inmediata nos es posible debido a un tema de turno, persona de vacaciones, licencia, etc. entonces el revisor debe informar al supervisor o jefe de la situación para la resolución de la misma.

Hay ocasiones donde falta información vital, la cual no puede ser corroborada a través de registros electrónicos u otros registros. El revisor entonces tiene la responsabilidad de informar esto a quienes son responsables del desvío y la investigación interna. Esta etapa debe ser anotada o remarcada en el BR (debe ser indicada una referencia a la investigación). La terminación de la revisión del BR se demorará hasta que la investigación sea completada y la disposición de la desviación es determinada. La revisión debería ser completada y firmada aún si el batch será retrabajado (si está permitido) o destruido. El BR y el check list y la planilla de correcciones, debe entonces ser enviada al área de QA y el estatus de revisión actualizado en el log o base de datos.

Revisión periódica de los BR revisados

De acuerdo a nuestra experiencia, es de mucha utilidad efectuar una revisión periódica por medio de la supervisión o jefatura o gerencia, dentro de la unidad de calidad para determinar que se está alcanzando la consistencia deseada en el proceso de revisión. Una revisión de las planillas de corrección provenientes de varios revisores proveerá una perspectiva útil sobre el número de excepciones citadas y / o correcciones requeridas, los tipos de excepciones citadas o las correcciones procuradas, y una comparación de los hallazgos de los distintos revisores. La tendencia de los resultados de producción es una herramienta muy útil para detectar desvíos en el proceso de manufactura y a partir de ellos identificar etapas de corrección para ser tomadas. Si el número de correcciones es elevado, entonces uno debe cuestionarse si el personal de manufactura y los revisores de los BR tienen el mismo conocimiento o entendimiento de que constituye una documentación de BR exacta y suficientemente completa. Si existe un desentendimiento, tal vez el entrenamiento inicial para el personal de manufactura, personal calificado, o ambos no fue lo suficientemente detallado, o el lenguaje del BR es ambiguo y debido a esto, puede ser malinterpretado. El objetivo es asegurar que el personal de manufactura y los revisores están trabajando hacia el mismo objetivo de buena documentación.

Desde una perspectiva ligeramente diferente, si el tipo de excepciones o correcciones requeridas es alto para un BR particular, entonces el lenguaje de dicho MBR debería ser cuidadosamente examinado. Si el lenguaje aparentemente es claro, entonces la documentación en cuestión debería ser revisada con el personal de manufactura. La variación es observada principalmente en un turno? Es requerido un entrenamiento adicional? Si el lenguaje es ambiguo, tal vez la próxima etapa es siguiendo los lineamientos del SOP de control de cambios modificar el BR y luego reentrenar el personal.

Finalmente, hay una discrepancia entre los revisores individuales sobre el número y los tipos de excepciones o correcciones observadas? Esta determinación puede llevar a una discusión muy útil y de fina sintonía para hacer el proceso de revisión más consistente entre los revisores.

A continuación les voy a describir 3 situaciones de inconsistencias en el proceso de revisión, las cuales pueden ser detectadas por medio del proceso de análisis periódico y corregido por medio de la intervención de los supervisores.

• Conveniencia vs exactitud

Si alguna vez han revisado BR, saben que es una tarea tediosa, repetitiva, y demandante. Las etapas requeridas para obtener correcciones de documentos requiere tiempo adicional y seguimiento, un revisor puede caer en el hábito de minimizar el número de correcciones requeridas de un documento como una forma de cerrarlos más rápidamente. Esta es una peligrosa tendencia porque los atajos tienden a convertirse en hábitos, y la inconsistencia introducida por medio de la no revisión de todas las partes del BR puede llevar a dos situaciones indeseables: primero, la exactitud del registro y la información que provee se convierte en sospechosa y segundo, el personal de manufactura se priva de la oportunidad de aprender de los errores o equivocaciones que podría conducir a mejoras.

• Desvío no intencional

Aquí un revisor bien entrenado y experimentado ha revisado muchos BRs que tienen desvíos no intencionales respecto del estándar interno. Mientras el revisor tiene acceso al SOP y al check list para la revisión de los BRs, esos documentos de guía no son para él necesarios, a pesar que el check list es firmado. El proceso de revisión ha tomado una actividad robótica durante la cual el proceso mental no está completamente comprometido, pudiendo haber ausencia de datos o ingresos de datos incorrectos.  Esta inconsistencia puede emerger cuando auditorias periódicas de las revisiones conducidas por varios revisores muestran muy diferentes hallazgos.

• Exageración (exceso)

Mientras la falta de plena atención en el proceso de revisión es una fuente de inconsistencia, así también es una inconsistencia el revisor que va mucho más allá del estándar interno. En este escenario, el revisor insiste en que cada detalle, incluso lo que no tiene impacto, sea corregido de acuerdo a su estándar. Esto puede incluso incluir desafíos a la gramática o la ortografía de aquellos que han escrito un comentario satisfactorio o que han corregido en el BR. Algunos revisores pueden indicar algo como: “si Ud. Quiere que yo firma este registro, el mismo debe estar completamente correcto” o “No estoy completamente conforme con este registro”.

Esto no solo consume mas esfuerzos adicionales del personal de manufactura, sino también envía un  mensaje desafortunado para aquellos que hacen el producto. La aceptabilidad de un registro aparentemente depende más sobre quien revisa el BR que sobre como el mismo fue completado.

Cualquier inconsistencia en el proceso de revisión de BR desafía la reputación de la unidad de calidad y su gestión, porque demuestra una falta de la vigilancia adecuada de su equipo. La vigilancia es uno de los roles claves de la unidad de calidad en las organizaciones. La gestión de la unidad de calidad asegura que su personal además cumple consistentemente con los estándares establecidos.

Los tipos de controles y los registros y reportes que soportan la manufactura de productos terminados están bien definidos ambos en términos de requerimientos regulatorios y en la práctica de la industria. La revisión adecuada de los BR ejecutados sirve al menos para dos propósitos importantes. El proceso satisface los requerimientos regulatorios y el proceso provee feedback útil para el grupo funcional responsable de manufactura.

Como indicamos, una alta tasa de error puede indicar inadecuado entrenamiento o supervisión pobre, pero además podría indicar un procedimiento escrito pobre. Apropiados revisores y aprobadores de BRs entrenados proveen un valor de servicio de la unidad de QA a la organización de manufactura. Su entrenamiento debe incluir un objetivo de consistencia en el proceso de revisión en adición a la exactitud y minuciosidad, esto puede ser mejor determinado por medio de la revisión periódica de los hallazgos de los revisores.

Espero que les resulte útil.