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Este artículo tiene por objetivo adoptar los requisitos de la nueva guía de la EMA (European Medicines Agency) para determinar los límites de exposición de salud para su uso en la identificación de riesgos en la fabricación de diferentes productos medicinales en instalaciones compartidas

validacion de limpieza

  1. Criterios de aceptación para los residuos

La justificación científica para la determinación del ACQ para una limpieza se basa en la premisa de que la dosis diaria máxima de un producto no debe contener un nivel de residuos del producto anterior que pueda causar cualquier efecto adverso (farmacológico o toxicológico) si un individuo se expone a esa dosis todos los días durante toda la vida.

ACQ = (PDE) x (tamaño más pequeño del lote de producto siguiente)/(MDD del producto siguiente)

Donde:

ACQ (Acceptable Carryover Quantity): La máxima cantidad permitida de una sustancia monitoreada que puede ser arrastrada en el siguiente lote a elaborar.

PDE (Permitted Daily Exposure): una dosis de una sustancia específica que es improbable que cause un efecto adverso si un individuo es expuesto a esa dosis o menores dosis cada día durante toda su vida.

MDD (Maximun Daily Dose): la dosis máxima de una sustancia activa típicamente administrada a un paciente en un período de 24 hs.

  • Datos para la PDE,

La fuente de la PDE se basará en todos los datos farmacológicos y toxicológicos disponibles, incluyendo tanto los datos clínicos y no clínicos.

La PDE debería ser revisada de forma rutinaria con una frecuencia no mayor a 5 años. Si la PDE cambiara como parte de esta revisión, el proceso de cleaning validation debe ser revisado y documentado a través de un control de cambio.

  • Límites de aceptación para un equipo dedicado

La limpieza entre lotes de la misma etapa para el mismo producto (por ejemplo, varias granulaciones de un lote que luego se mezclan para su compresión) normalmente no es requerida, a menos que haya evidencia desde Desarrollo o Transferencia de Tecnología de cualquier problema (por ejemplo, degradación).

Una limpieza simple entre lotes durante una campaña de producción debe considerarse siempre que sea posible.

En ambos casos, deben ser establecidos límites de tiempo entre las limpiezas.

Donde la limpieza se lleva a cabo en un equipo dedicado, el mínimo criterio de aceptación es que el equipo esté visiblemente limpio.

Cuando se requieren fabricar lotes del mismo producto pero con diferentes dosis de API por lote, la dosis más baja debe producirse primero (menor a mayor). Esto es particularmente importante en la producción de formulaciones líquidas.

  1. Determinación de los niveles de residuo

La superficie de muestreo (Prueba de hisopado) proporciona datos cuantitativos para los residuos de una superficie dada. Resultados de las pruebas de hisopo individual de diferentes partes del equipo dan lugar al residuo total medido (MC = Measure Carryover) para la comparación con el ACQ calculado para el cambio de producto.

El MC debe ser menor que el ACQ.

Los resultados de las pruebas Hisopo deben ser corregidos por el factor de recuperación determinado previamente.

  • cantidad permitida para cada Hisopo

Partiendo del supuesto de una distribución uniforme del producto remanente en el equipo, es posible calcular la cantidad de producto que se obtendría por cada hisopo si la cantidad remanente es igual al ACQ.

Cantidad permitida por hisopo = ACQ x Superficie muestreada (por hisopo)/ Superficie total del tren de equipos

Si todos los resultados de hisopado están por debajo de esta cantidad permitida entonces el MC será menor que el ACQ y el equipo está limpio.

Cuando uno o más resultados de hisopado individuales son mayores que esta cantidad es entonces necesario calcular la MC para demostrar la limpieza. Es permisible para hisopos individuales resultados mayores que la cantidad permitida siempre y cuando el MC sea menor que el ACQ.

Es recomendable como una buena práctica que ningún hisopo individuo debe ser mayor que 10 veces la cantidad permitida para cada hisopo (para cubrir la incertidumbre en la toma de muestras y la determinación de arrastre), sin embargo, si se supera este valor x10, una investigación y evaluación debería llevarse a cabo .

  • MC

La cantidad de residuos se calcula sumando los resultados de hisopados individuales multiplicado por el área de cada parte de cada equipo.

  • Cómo sigo si el residuo total (MC) es mayor de lo permitido por la ACQ?

Si el proceso no está validado, debo efectuar una limpieza adicional y revisar el procedimiento de limpieza para su ajuste y validación. Toda actividad adicional debe ser documentada adecuadamente.

Si el proceso de limpieza está validado, debo iniciar un desvío para determinar la causa de la falla y el impacto debe ser investigado a fin de establecer si el proceso de limpieza tiene que ser cambiado y revalidado.

El objetivo de este artículo es describir un enfoque científico basado en el riesgo para el manejo de la contaminación cruzada, identificar el nivel de riesgo de contaminación cruzada del producto y determinar las acciones de mitigación apropiadas para la protección de:

  • La calidad del producto
  • El personal

Para:

  • La construcción de nuevas instalaciones
  • La modificación de las existentes
  • La tercerización de la elaboración de productos

Esto es alcanzado en la práctica por medio de la evaluación y documentación de los riesgos de contaminación cruzada y la toma de acciones de mitigación adecuadas, a lo largo del ciclo de vida del producto entero (La elaboración del producto terminado y su packaging), de manera de asegurar que los productos son adecuadamente protegidos de la contaminación cruzada.

Hay aspectos GMP que deben ser cumplidos, y además hay aspectos relacionados a la higiene industrial y el control de la exposición del personal de manufactura que deben ser considerados.

El aumento del portfolio de productos requiere el manejo de un amplio rango de sustancias, algunas de las cuales pueden ser altamente peligrosas. Esto ha resaltado la necesidad de hacer foco sobre identificar y entender claramente los peligros y cómo se manejarán los riesgos de contaminación cruzada y el control adecuado del potencial para el paciente y la exposición del empleado.

Como mencionamos antes, algunos de los factores que afectan la elección de una planta (nueva o existente) son:

  • Portfolio de productos (peligro y riesgo)
  • Procesos requeridos
  • Restricciones de las instalaciones
  • Capacidades de los equipos (contención, facilidad de limpieza y mantenimiento)

Vamos a intentar describir las actividades de evaluación necesarias para evaluar el caso donde múltiples productos puedan ser manejados en las mismas instalaciones. Esto también aplica a la introducción de nuevos productos o a la transferencia de productos establecidos a otras plantas.

Por supuesto que el diseño y estrategia preferido es el flexible, disponer de instalaciones multiproductos, lo cual debe tomar en cuenta tanto los requerimientos GMP/ regulatorios como los de higiene industrial.

Para la gestión de riesgo seguimos los lineamientos de la guía de ICH Q9.

Un enfoque claro es necesario para evaluar los riesgos tanto en las áreas de GMP como de HI y definir sobre un criterio científico de manera de permitir tomar la decisión apropiada para el manejo del riesgo.

Debemos balancear las necesidades GMP y las de Higiene industrial (HI), ya que es muy importante asegurar que todos los riesgos, para el producto y para el operador son adecuadamente manejados.

Es sumamente importante relacionar los conceptos que vemos de contaminación cruzada con un proyecto de inversión y el Gantt de las actividades de calificación / validación, sobre todo cuando pensamos en que las plantas tienen que cumplir las exigencias de las cGMP.

Una primera evaluación de alto nivel puede ser efectuada de manera temprana en el proyecto en la fase justificación, cuando la información del producto y del proceso es reunida. Luego en la fase de diseño, el rango del producto, los límites de limpieza, diseño, layout de instalaciones y selección de equipos necesitan ser considerados desde el punto de vista de contaminación cruzada.  Más adelante en el proyecto, debe ser efectuado con más detalle un análisis de riesgo de calidad y el enfoque final de diseño y control debe ser establecido antes de la validación. La verificación de que los riesgos de contaminación cruzada son aceptables, serán alcanzados en la validación de limpieza y otros ensayos de control introducidos (para mix up o transferencia mecánica o aérea).

De manera paralela al análisis de riesgo de calidad (GMP), SHE debe efectuar un análisis de higiene industrial (HI) documentado.

Es recomendable efectuar una comparación y revisión de los dos diferentes análisis de riesgos (GMP y HI) una vez que son completados los mismos, para asegurar que cualquier conflicto sea evaluado, por ejemplo: podría haber un conflicto GMP / HI en relación a la dirección del flujo de aire, típicamente el flujo de aire podría ser bajo presión positiva desde un área de manufactura para propósitos GMP de manera de prevenir la entrada al área, pero una presión negativa para propósito de HI para mantener el producto contenido. El diseño final y la solución de control deberán ser acordadas sobre una base caso a caso balanceando ambos requerimientos (GMP y HI).

Ambos criterios GMP e HI son extraídos desde datos toxicológicos y clínicos de fuentes comunes. Cada uno debe tener un enfoque basado en la ciencia para la gestión de riesgo y una clara estrategia para evaluar la exposición potencial.

A pesar que los criterios para ambos requerimientos provienen de los mismos datos toxicológicos y/o clínicos, la forma en que los datos son usados para obtener límites aceptables y las estrategias de control adecuados difieren.

Resumen de diferencias para consideraciones GMP y de HI

 

  cGMP Higiene Industrial (HI)
¿Quién o qué está expuesto?  Producto Trabajador (operador)
Ruta de ingreso Contaminación cruzada de producto (por medio polvo asentado o producto X retenido en o sobre el producto Y)

Ingestión del paciente, IV (por vía de administración)

Inhalación

Dérmica

A través de membranas mucosas

Ingestión

Mecanismos de exposición primaria Retención (inadecuada limpieza)

Mix UP (materiales erróneos)

Transferencia mecánica (movimiento de residuos de un objeto a otro)

Transferencia aérea (polvo en el aire y contacta con productos o equipos)

Inhalación (polvo asentado puede ser re-suspendido para ser respirado en otro momento)

Absorción por piel (por contacto o por vía heridas)

A través de membranas mucosas (trabajador contaminado toca sus membranas mucosas)

Ingestión

Bases de estándares para análisis de riesgo Límites de limpieza

Exposición diaria aceptable (ADE = Acceptable Daily Exposure)

Límite de exposición ocupacional (OEL= Occupational Exposure Limit)

 Flujograma GMP de contaminación cruzada GMP: véalo aquí.

Análisis de riesgos GMP

La siguiente información necesitará ser colectada y comprendida para efectuar la evaluación de riesgo:

  • Propiedades del producto (ej. Solubilidad, toxicidad, tamaño de partícula) del producto que está en las instalaciones o que será introducido en ellas
  • Layout, flujo del proceso, flujo del personal, flujo del aire, diseño de la ventilación
  • Diseño del equipamiento y método de operación
  • Controles ya existentes en las instalaciones o controles planeados para nuevas instalaciones o productos
  • SOPs para control de mix up, limpieza, vestimenta, etc.

Cualquier declaración inicial de alto nivel y decisiones en un proyecto que un cierto producto o tipo de producto no puede ser introducido o empacado en una instalación necesita ser documentado apropiadamente, por ej. En la estrategia de validación y además en las bases del documento de SHE de las instalaciones.

Hay objetivos claves GMP, requerimientos de alto nivel para minimizar el riesgo de contaminación que necesitan ser documentados en URS (requerimientos de usuarios) para asegurar que ellos están incluidos en el proceso de calificación / validación.

Para instalaciones existentes, evaluar que el nuevo producto no será comprometido / contaminado por cualquiera de los productos o procesos existentes en las instalaciones y viceversa, más allá de un límite aceptable.

Para instalaciones nuevas, los productos no serán comprometidos o contaminados en ninguna forma por medio de las actividades de manufactura más allá de un límite aceptable.

Para contaminación cruzada las siguientes cuatro rutas necesitan ser consideradas:

  1. Mix- Up
  2. Retención
  3. Transferencia mecánica
  4. Aerotransporte

Para ver mas detalle sobre cada una de ellas haga click en Contaminación cruzada.

El impacto sobre el producto / paciente necesita ser evaluado usando la información y conocimientos disponibles.

La competencia en el equipo debería representar especialista con conocimiento en todas estas áreas para que el análisis sea exitoso.

Riesgo: es la combinación de la severidad de las consecuencias potenciales derivada de un peligro (o combinación de peligros) y la probabilidad que esas consecuencias sean realizadas.

Hay diferentes herramientas de análisis de riesgo que pueden ser usadas pero todas ellas deberían incluir factores definidos para evaluar severidad, probabilidad de ocurrencia y detectabilidad y manejar escalas de score comunes.

Severidad: una medida de las posibles consecuencias de un peligro, por ej. Cuán severo podría ser si un paciente / empleado es expuesto a esa peligrosa contaminación? (la escala podría ir desde inadvertido a fatalidad).

Ocurrencia: una medida de la probabilidad que un peligro ocurra. Por ej. Cuán probable es que esa contaminación peligrosa ocurra? (escala desde una ocurrencia en más de 5 años a más de una por lote).

Detectabilidad: la habilidad para descubrir o determinar la existencia, presencia, o hecho de un peligro, por ej. Cuán probable es detectar la contaminación peligrosa antes que la misma sea expuesta al paciente / empleado? (la escala puede ir desde obvio o monitoreado y con alarmas a no detectable).

El propósito del análisis es describir el riesgo, entender la probabilidad de su ocurrencia, si será detectado y evaluar su severidad.

Mitigaciones del riesgo pueden entonces ser determinadas e implementadas. El análisis asistirá en concluir en qué tipo de instalaciones el producto / productos puede ser acomodado. El análisis de riesgo debería ser revisado por medio del proyecto sobre una base regular de manera de asegurar que las mitigaciones son implementadas. El proyecto debería chequear que todas las mitigaciones están “in place” antes de sea entregado para la operación de rutina.

Cuando hay cambios al alcance original del análisis de riesgo el negocio debería revisar el análisis. Si no hay cambios en las instalaciones es recomendado revisar el análisis sobre una base regular, la frecuencia podría tomar en cuenta el portfolio de productos existente.

Espero que le resulte interesante.

Si Ud. Necesita más información no dude en contactarnos a info@cgmpdoc.com, podemos ofrecerle una planilla Excel para el análisis de riesgo GMP de contaminación cruzada o efectuar conjuntamente con Ud. Esta actividad.

En otro artículo desarrollaremos el aspecto de Higiene industrial.

GMP_contaminacion cruzada_imagen

Hay 4 rutas potenciales para la contaminación cruzada dentro de las actividades farmacéuticas:

  1. Mix up: se refiere a la contaminación a un nivel no seguro de un producto con otro. Los altos riesgos de mix up normalmente provienen de fallas cGxP por baja tecnología, debido principalmente a error humano (ej, falla en el seguimiento de los procedimientos) o debilidades de los sistemas (ej. Pobre rotulado de los materiales).
  2. Retención: es definido como el arrastre de material sobre la superficie en contacto con producto de un producto con otro cuando utilizan el mismo equipamiento en su elaboración. Los factores que afectan la retención están relacionados con la efectividad del procedimiento de limpieza y su aplicación por el personal operativo tras la finalización del proceso, y no solo incluye los residuos de productos, sino también productos secundarios de la limpieza o residuos de materiales de limpieza. El desarrollo de los sistemas de limpieza es una de las áreas de mayor preocupación en la Industria farmacéutica.
  3. Transferencia mecánica: Esto incluye todas las rutas por medio de las cuales el material puede ser transferido de un producto a otro por contacto, por ej. Ropa o guantes contaminados con un producto que tocan la superficie usada para elaborar un producto diferente, contacto entre la superficie de un producto sucio (contaminado) con otro limpio (accidental).
  4. Transporte por el aire: Contaminación de un producto a otro por medio de partículas aerotransportadas.
    La transferencia asume la generación de un aerosol estable, el cual se mueve a otra área donde se deposita en una cantidad significativa sobre otro producto expuesto (un aerosol es una suspensión de sólidos finos o partículas líquidas en un gas, usualmente aire. ej. Humo). Los sistemas abiertos son los más riesgosos para este tipo de contaminación.

Contaminacion

El área de empaque es una de las operaciones de mayor riesgo, en ella suelen ocurrir la mayoría de los problemas que suceden dentro de la manufactura de los productos medicinales.

Los riesgos primarios durante el empaque son:

  • Riesgo de mix up
  • Riesgo de contaminación cruzada
  • Riesgo de contaminación ambiental
  • Riesgo de que materiales incorrectos sean llevados a la línea de empaque
  • Riesgo de colocar datos variables incorrectos en etiquetas o estuches
  • Riesgo de que los blisters y/ o estuches no estén correctamente sellados

El auditor siempre debe tener estos riesgos en mente cuando audita el área de empaque.

Continuando con el tema de Dirty Holding Time (DHT), la semana pasada, luego del artículo publicado tuve la oportunidad de discutir con un colega sobre este tema, claro que uno puede ir por el caso extremo de efectuar este estudio para todas las situaciones que se le presenten y efectuando estudios completos, de tres corridas, etc. y de esta forma estaríamos cubriéndonos, sin embargo surgieron algunas preguntas y posiciones que les muestro a continuación:

Según mi experiencia con los estudios de DHT, en primera instancia uno debe determinar la longitud del holding time sucio, esto es usualmente una decisión a tomar por el Site de elaboración, considerando cual es el tiempo que usualmente el equipo podría estar sucio bajo situaciones normales de trabajo. Luego una vez que este tiempo es demostrado a través de la validación debe ser incorporado a los procedimientos de limpieza.

DHT

El otro tema de importancia es: cuantas corridas efectuamos? Normalmente los protocolos de validación de limpieza tienen 3 corridas, sin embargo en mi experiencia pasada generalmente hemos efectuado una de esas tres corridas para demostrar el DHT, sin embargo esta decisión debería considerar los riesgos y claramente justificar el plan de testeos. Para algunos equipos puede ser necesario efectuar más de una corrida. Por ejemplo si nos referimos a un equipo secador de lecho fluido, donde el riesgo que quede producto en el equipo por tiempo es alto. Esto podría llevar a la decisión de efectuar 2 ó 3 corridas para el DHT.

También surgió la pregunta si es necesario tener validado el DHT para todos los equipos. Otra vez, esto sigue siendo una decisión basada en el riesgo y obviamente claramente documentada en el plan. Para procesos “húmedos” podríamos esperar que sea definido un DHT, sin embargo para procesos “secos” puede ser posible que sea justifique No tener un DHT. Pero todas estas definiciones, decisiones deben estar basadas en un racional científico y de conocimiento del producto y de sus riesgos.

Otro ejemplo que recuerdo es de una planta de USA que efectuaba empaque de productos, ellos no efectuaban el control microbiológico en la validación del proceso de sólidos orales, ya que luego de la limpieza los equipos eran secados completamente y los productos (comprimidos recubiertos) no permitían el crecimiento de microorganismos, el principal riesgo de calidad de estos productos es la contaminación cruzada química, no la microbiológica. Sin embargo dicha planta además elaboraba productos líquidos y para ellos si incluía el control de microbiología en la validación de los mismos.

Espero haber sido útil con estos comentarios.

Hace poco tiempo nos referimos a la contaminación cruzada o cross contamination, como uno de los temas importantes dentro de las observaciones de inspecciones regulatorias, dentro del top 3.
Cuando hablamos de la contaminación cruzada, mencionamos distintas causas posibles y dentro de ellas mencionamos que un line clearance deficiente podría conducir a un mix up de productos.
Es por eso que hoy quiero referirme al line clearance, su importancia y además plantear una hipótesis de trabajo que puede resultarles quizás redundante, pero en mi opinión y teniendo en cuenta el alto impacto negativo que puede ocasionar un mix up de producto en el mercado (posibles consecuencias en consumidores en cuanto a riesgo a la salud, recall del lote, problemas regulatorios, pérdida de imagen del laboratorio, caída de ventas, etc.) pienso que un doble control es más que justificado.

Veamos el esquema de line clearance que les mencioné:

 

Para que esto sea realmente efectivo, es primordial realizar una evaluación de los puntos críticos a limpiar y verificar (fotos de hot spots o esquema o detalle de los mismos). Cuanto más detallado estos puntos menor es la posibilidad de fallas en los procesos de limpieza y de verificación de la misma.

Todas las plantas deberían asegurar que ante un nuevo proceso, el equipo, la línea han sido adecuadamente evaluados y tratados a través de los procedimientos o del check list de puntos críticos (HOT SPOTS).
El feed back proactivo de los operadores es fundamental en cuanto a la identificación y marcado de los hot spots.
El personal debe ser adecuadamente entrenado en estos temas y los mismos deben ser auditados internamente de manera de asegurar su eficacia y además para verificar la eficacia de las acciones correctivas y preventivas surgidas de las fallas del line clearence.

Por eso para concluir, entiendo que la doble operación de verificación del line clearance nos posibilitará asegurar la efectividad del mismo y así de este modo, ahorrarnos dolores de cabeza posteriores.

El punto de partida de cualquier discusión sobre clasificación de áreas para la manufactura de productos farmacéuticos, es el establecimiento de requerimientos de pureza para el producto y su proceso de fabricación.

La exclusión / reducción de cualquier tipo de impurezas es un objetivo primario.

Las impurezas pueden provenir de diferentes orígenes:

  • Materiales usados en el proceso de manufactura
  • Superficies de contacto
  • El producto mismo
  • El entorno
  • Los servicios (agua, vapor, nitrógeno, aire comprimido, sistemas de calentamiento / enfriamiento, etc.
  • Las personas que participan del proceso

Así como hay diferentes orígenes de contaminación, hay varios tipos de contaminación, una manera de clasificarlas es:

  • Contaminación cruzada
  • Contaminación con partículas
  • Contaminación microbiológica

Es imposible prevenir completamente la contaminación, pero si tenemos en cuenta factores relevantes como:

  • Proceso
  • Pureza del aire
  • Higiene personal, vestimenta
  • Buenas prácticas de trabajo (procedimientos de limpieza, etc.)
  • Diseño de los materiales utilizados (materiales de construcción, superficie y terminación de equipos, salas de manufactura, utensilios, etc.)
  • Productos de limpieza
  • Flujo de materiales
  • Flujo de personal
  • Flujo de materiales de desecho

Evitar la contaminación cruzada* es uno de los objetivos de las cGMP (Buenas Prácticas de Manufactura vigentes)

* Contaminación de un material o producto con otro material o producto.

Precauciones para prevenirla:

  • Cabinas de compresión separadas (aisladas unos de otros)
  • Existencia de diferenciales de presión entre los pasillos y las cabinas, esto significa tener menor presión de aire en las cabinas que en el pasillo de manera de evitar corriente de aire desde las cabinas hacia el pasillo o hacia otras cabinas.
  • Sistemas de filtros el cual impulse el aire contaminado fuera de la cabina y se encargue de devolver aire filtrado a través de filtros de alta actividad (ej. EU12 o EU13) en el interior de las mismas.
  • El sistema de aire filtrado debe además garantizar una determinada dirección de la corriente del aire.
  • Equipos (por ejemplo comprimidora) cerrados (tanto como sea posible).
  • Esclusas
  • Cumplimiento de los SOPs (flujos de personal, limpieza, etc.)
  • Efectivo line clearence

Los sistemas de aire es un tema de interés para los auditores.

El objetivo final debería ser trabajar con cabinas cerradas y disponer de un sistema de aire filtrado validado.

Les dejo unas preguntas pueden servirnos para conocer cómo se halla nuestro sistema de calidad en lo que respecta a este tema:

  • ¿Es adecuado el flujo de materiales y Personas que posee en su Planta para prevenir la contaminación?
  • ¿Tienen sistemas de aire acondicionado apropiados en los sectores productivos?
  • ¿Manejan el concepto de zonas de elaboración, con diferenciales de presión?
  • ¿La higiene del Personal es adecuada, por ejemplo la frecuencia de cambio de vestimenta y las precauciones adicionales están establecidas y se cumplen?
  • ¿Tiene procedimientos de limpieza validados o al menos monitoreados para comprobar su efectividad?

Próximamente nos vamos a referir al tema de liberaciones de líneas y su importancia en este tema.

Espero que les haya resultado interesante.