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“Guía estándar para el desarrollo y la validación de procesos de limpieza basados en la ciencia y en los riesgos”

En 1996 la FDA tenía la expectativa que los elaboradores identificaran cualquier droga que produjera un riesgo de contaminación cruzada y que se implementaran las acciones necesarias para eliminar el riesgo. Los Subject Matter Experts (SME) desafiaban los límites de la reducción 1/1000 de la dosis terapéutica y/o < 10 ppm del lote de menor tamaño. En algunos casos esos límites no fueron lo suficientemente bajos y más importante aún no consideraban datos toxicológicos de los productos.

Hace ya algunos años, fue establecido un nuevo enfoque, basado en los HBEL (límites de exposición basados en la salud), para los trabajadores farmacéuticos expuestos a las drogas, en lugar de los criterios anteriores. Fue utilizado el ADE (Exposición diaria aceptable), definido como una dosis que es poco probable que cause un efecto en un adulto, si el individuo está expuesto por cualquier ruta a esa dosis o menos cada día por el resto de su vida.

La ASTM E3106 se apoya en los principios de la Guía de validación de procesos de la FDA y de la Gestión Riesgos de Calidad (GRC) de la ICH Q9, para implementar el enfoque de Riesgo.

Flujo del proceso

Los conceptos de la Guía de validación de procesos de la FDA son perfectamente aplicables a la validación de limpieza:

1. Diseño del proceso de limpieza. Captura de conocimiento. Uso de herramientas de Risk Assessment para detectar variables potenciales. Por ejemplo mediante un FMEA, se debe determinar las posibles fallas y sus riesgos, y tomar acciones necesarias para mejorar los SOPs y lograr que sean robustos y confiables. Considerar los diseños de los equipos y además seleccionar los métodos analíticos adecuados, en base a la ciencia y el riesgo. La técnica debe ser simple y con bajo error potencial, a mayor riesgo del residuo, mayor sofisticación de la misma. La técnica debe poder detectar niveles menores a los permitidos en las muestras de limpieza. Los estudios pueden ser efectuados a pequeña escala inicialmente.
2. Calificación de la limpieza. Usar herramientas estadísticas para analizar los datos colectados. Determinar el CpU de los residuos de limpieza. Si la capacidad del proceso es muy baja, debe ser estudiado y mejorado el proceso de limpieza, hasta asegurar que los residuos son efectivamente removidos y estan en niveles aceptables.
3. Mejora continua. Usar los datos históricos (monitoreo) o avances tecnológicos para mejorar el proceso de limpieza. La estrategia de control puede incluir el monitoreo de parámetros críticos del proceso y muestreo y testeo de atributos de calidad y sistemas críticos o ser solo una inspección visual en situaciones de bajo riesgo.

Respecto de la ICH Q9, riesgo es:

R = S del peligro (Toxicidad del producto) x P de presencia de residuos o exposición al peligro x D o Detección del residuo

Alto riesgo (bajo HBEL, dificultad para limpiar y dificultad para detectar).

Esta situación requerirá mayores esfuerzos y alto nivel de documentación y debe estar alineada con los principios de la ICH Q9, donde el nivel de esfuerzo, formalidad y documentación debe ser proporcional al nivel de riesgo.

Si el riesgo no es aceptado, deben ser efectuados más esfuerzos para disminuirlos hasta su aceptación.

Cuando no pueden ser alcanzados resultados satisfactorios, el equipo / tren puede necesitar ser modificado, reemplazado o dedicado.

Una matriz basada en la toxicidad de los activos y la capacidad del proceso de limpieza proveerá un medio de selección de una estrategia de control basada en los principios de GRC (ICH Q9), por ejemplo, la Matriz de Shirokizawa:

La Escala de capacidad = (1/CpU) x 10. La escala de Toxicidad esta dada por los HBLEs.

Cambios

Este proceso debe ser revisado básicamente cuando hay cambios en el proceso de limpieza o cuando es incluido un nuevo producto dentro del tren de elaboración, en este último caso debe ser determinado el nuevo HBEL del API, luego la capacidad de limpieza del proceso (a escala laboratorio), si el nuevo producto NO es removido adecuadamente con el SOP actual, debe ser efectuado el desarrollo de un nuevo método de limpieza y efectuados los estudios de validación, caso contrario no es necesario efectuar actividades adicionales.

Es común que cuando estamos efectuando actividades de Análisis de Riesgos de Calidad, puedan surgir problemas de subjetividad e incertidumbre.

La mayoría de las herramientas de gestión de riesgos existentes no proporcionan estrategias formales para abordar este tipo de problemas.

Las influencias de lo que se conoce como heurística humana (*) durante las actividades relacionadas con la Gestión de Riesgos de Calidad o GRC (tales como Brainstorming y la estimación de probabilidad de ocurrencia) se pueden añadir a estos problemas.

Los efectos adversos potenciales de tales heurísticas a la hora de identificar modos de falla y sus probabilidades de ocurrencia deben ser contrarrestados.

Una de las fuentes más significativas de incertidumbre y subjetividad en las actividades de GRC es el factor de probabilidad de ocurrencia que suele utilizarse para estimar los riesgos. Muchas definiciones de riesgo incluyen el factor de probabilidad de ocurrencia de la falla.

Esta probabilidad de ocurrencia puede ser estimada de dos formas distintas, algunos lo hacen de manera subjetiva o basada en la creencia que tiene la persona que la falla ocurrirá según su conocimiento actual, o sea que depende del conocimiento de la persona que asigna el valor de probabilidad.

Otros utilizan la frecuencia de ocurrencia de la falla en el pasado (historial de la falla), aquí cuanta más experiencia acumulada hay, mejor. En este punto una limitante es si cuando se está efectuando el análisis, está definida una población relevante de datos de fallas similares y también considerar la disponibilidad de dicho análisis, usualmente colocamos lo que tenemos en mente, dependiendo de nuestra memoria.

Por lo tanto, las actividades de Brainstorming bien diseñadas y basadas en la ciencia presentan oportunidades para reducir la incertidumbre que puede surgir durante la etapa donde se solicita a los expertos que brinden una opinión sobre la probabilidad de que ocurra una falla.

Algunos tipos de heurísticas a considerar son:

Heurísticas de afecto

La teoría de la heurística del afecto es que la respuesta emocional de uno a un estímulo puede afectar las decisiones de un individuo. Cuando las personas tienen poco tiempo para reflexionar y evaluar una situación con cuidado, pueden basar su decisión en sus reacciones emocionales inmediatas. En lugar de realizar un análisis de costo-beneficio, la heurística del afecto se enfoca en provocar una respuesta reaccionaria automática.

Heurística de disponibilidad

Las heurísticas de disponibilidad son juicios que las personas hacen con respecto a la probabilidad de un evento en función de la información que viene a la mente rápidamente. Cuando las personas toman decisiones, generalmente se basan en el conocimiento previo de un evento. Como resultado, tendemos a sobrestimar la probabilidad de que ocurra un evento simplemente porque se nos viene a la mente rápidamente. Tales atajos mentales nos permiten tomar decisiones rápidamente, pero también pueden ser inexactos.

Heurísticas representativas

Las heurísticas representativas ocurren cuando evaluamos la probabilidad de un evento en función de su similitud con otro evento. En general, las personas tienden a sobrestimar la probabilidad de que ocurra un evento en función de su similitud percibida con otro evento. Cuando sucede, tendemos a ignorar la probabilidad real de que ocurra un evento, independientemente de su similitud con otros eventos.

En un próximo artículo veremos algunas ideas para contrarrestar estas heurísticas.

(*) Heurísticas son comportamientos cognitivos que pueden influir en cómo los individuos toman decisiones en un contexto de incertidumbre, y pueden ser una fuente de sesgo significativo o error de juicio.

El siguiente incidente ha ocurrido durante la operación de empaque.

El lector de códigos de barras se ha averiado durante una ejecución de embalaje muy urgente y No es posible repararlo en el tiempo disponible.

Piense: ¿Cuáles son los riesgos? y ¿Qué acciones deben ser tomadas?

Este inconveniente representa un peligro potencial de mix up, o sea la aparición de un estuche diferente al requerido en la operación (Riesgo potencial muy alto).

Debe haber un SOP que cubra esta posibilidad. Si la política de la empresa permite la operación sin el lector de código de barras, entonces el SOP típicamente debería requerir:

• IPC (controles en proceso) más frecuentes.

• Límites de conciliación más estrictos en comparación con los esperados cuando se utiliza un lector de códigos de barras

La siguiente situación ha surgido dentro de la operación de empaque de un laboratorio:

El cálculo de la conciliación de las etiquetas de alimentación de rollo revela una ganancia de 2.000 etiquetas dentro de una orden de trabajo de 30.000 unidades. El laboratorio usa varias etiquetas similares con las mismas dimensiones para otros productos.

¿Qué riesgos  se nos presentan y que acciones deberían ser tomadas y por quién?

La construcción de estos bloques nos permitirán atar el cumplimiento y la calidad al proceso de validación:

1. Conocer el proceso (es clave)
2. Evaluar los riesgos de fabricación al producto
3. Identificar los controles y las estrategias de control incorporados en el diseño
4. Implementar los controles de riesgo de los aspectos críticos
5. Efectuar la calificación / validación (documentación)
6. Manejar el concepto de ciclo de vida, NO de evento
7. Efectuar la revisión continua y la mejora en base a datos de calidad – escuchar la “voz del proceso”

Espero que les resulte útil.

El área de empaque es una de las operaciones de mayor riesgo, en ella suelen ocurrir la mayoría de los problemas que suceden dentro de la manufactura de los productos medicinales.

Los riesgos primarios durante el empaque son:

• Riesgo de mix up
• Riesgo de contaminación cruzada
• Riesgo de contaminación ambiental
• Riesgo de que materiales incorrectos sean llevados a la línea de empaque
• Riesgo de colocar datos variables incorrectos en etiquetas o estuches
• Riesgo de que los blisters y/ o estuches no estén correctamente sellados

El auditor siempre debe tener estos riesgos en mente cuando audita el área de empaque.

Les dejo una lista de 10 ítems a considerar a la hora de calificar un contratista o tercero:

1. Existencia de QAA (Quality Assurance Agreement) disponible, aprobado y en cumplimiento.

2. Sistemas de Calidad, in place y efectivos.

3. Robustez del proceso de investigación del tercero o contratista.

4. Nivel de comunicación con el laboratorio, ante inspecciones recibidas por ellos o antes eventos que pudieran suceder.

5. Perfil GMP

6. Acciones frente al mercado, por ej. freno de operaciones ante un Recall.

7. Manejo de los cambios

8. Desvíos significativos, tasa de ocurrencia, disponibilidad de los reportes requeridos para la liberación del lote.

9. Reclamos de calidad, cuan efectivo es el sistema de manejo de quejas.

10. Historia de los riesgos, hay riesgos capturados?

Uno podría establecer respecto de estos 10 ítems una clasificación de la siguiente manera:

Riesgo alto:      2 o + de estos ítems altos

Riesgo medio: 1 ítem alto o 2 o + medios

Riesgo bajo:     1 ítem medio y otro bajo.

Bueno esta es una forma de poder evaluar el nivel de riesgo de mi contratista o tercero. Esta claro que debemos efectuar una revisión de todos estos ítem y ponderarlos cuali o cuantitativamente, de manera de poder calificarlos.

Espero que les resulte útil.

Hoy quiero referirme a un sistema de calidad, el sistema CAPA, sin embargo antes de comenzar a hablar específicamente sobre dicho sistema, quiero referirme al enfoque basado en el riesgo que están adoptando las agencias regulatorias y mencionar algunas preguntas que nos hacemos cuando intentamos comprender este tema, como por ejemplo: • ¿Cuál es el riesgo y para quién? • ¿Qué eventos causan o incrementan el nivel de riesgo? • ¿Cómo se manifiesta el riesgo? • ¿Cómo definir los niveles de riesgo? Pero antes veamos como la ICH Q9 define el riesgo:

“La combinación de la probabilidad de ocurrencia de daño y la gravedad de dicho daño. “Por lo tanto, el riesgo es asociado con un daño detectable, que puede ser medido a través de una probabilidad y severidad.

En el proceso de fabricación de productos, el riesgo se asocia con un evento que pueda comprometer la calidad, seguridad, y / o la eficacia del mismo. El medicamento comprometido podría dañar a los pacientes y al público en general, también en algunos casos, el riesgo podría afectar el personal de la fabricación de la droga, o a la empresa en sí, por ejemplo, ya que si la misma no cumple los requerimientos regulatorios puede ser multada o inhabilitada.

Centrándonos en el riesgo al paciente, es obligación del fabricante de medicamentos reducir la probabilidad de ocurrencia y minimizar la gravedad de los daños cuando estos eventos ocurren. Todas las actividades humanas y los emprendimientos tienen riesgo asociado con ellos. La elaboración de los medicamentos NO es la excepción.

Los eventos que suceden durante la elaboración de los medicamentos deben ser revisados y su riesgo evaluado.

Dependiendo del nivel del riesgo, la importancia o profundidad del análisis y la toma de acciones. Consideramos como de alto riesgo aquello que impacta directamente en el producto.

¿Cómo se manifiesta el Riesgo? Desde un punto de vista GMP, el riesgo depende del peligro que se plantea para el paciente cuando los eventos que suceden no son detectados y tratados adecuadamente antes de la la distribución del producto. Por ejemplo pueden ser liberados al mercado productos contaminados o con una potencia menor de la declarada.

Es sumamente importante ser consientes de las formas en que los riesgos se manifiestan, para poder tener un alto nivel de detectabilidad y tomar las acciones correctivas o preventivas apropiadas. Estos son componentes importantes para la estrategia de reducción de riesgos.

En orden de desarrollar la CAPA adecuada para mitigar el riesgo, uno tiene que definir y priorizar los niveles de riesgo.

Los niveles de riesgo y el Número Probabilidad de Riesgo (RPN) En la fabricación de productos farmacéuticos, el nivel de riesgo para una evento de calidad puede ser identificado a través de la combinación de la Severidad del daño al paciente, la frecuencia por la que la evento ocurre, y la detectabilidad del evento. Estos tres factores generalmente se les asigna un valor numérico y la multiplicación de los mismos da lugar al RPN= número de probabilidad de riesgo.

La severidad de un evento de calidad dado es una medida de la consecuencia del suceso en sí mismo y su potencial daño a la paciente, por ejemplo los valores más altos se lea signan a lesiones muy graves o muerte del paciente y los valores más bajos a eventos que no causan molestias. La frecuencia de un evento dado define la probabilidad de su aparición / reaparición. Los valores más altos son para una certeza que el evento ocurre u ocurrirá a situaciones que no pasan, quizás pasaron en el pasado, pero no ahora. La detectabilidad es una medida de la probabilidad de que la calidad evento se detecta o su efecto / resultado será fácilmente medido o visto. Aquí, los eventos que no son detectables tienen el índice de detectabilidad más alto, mientras que los eventos fácilmente detectables tienen el índice más bajo de detectabilidad. 

Una vez que se determina el nivel de riesgo de un evento de calidad, es necesario aplicar los principios de Q9, donde indica que los esfuerzos de investigación y las acciones tomadas deben ser adecuados con la magnitud del problema y proporcionales a los riesgos encontrados. 

O sea que los eventos de alto riesgo requieren una investigación profunda, análisis de causa raíz, para luego tomar las acciones correctivas / preventivas apropiadas, ya que este evento NO debería volver a ocurrir.

CAPA (acciones correctivas y acciones preventivas) es un sistema de calidad diseñado para mitigar el riesgo en la elaboración de productos.

La ICHQ10 sugiere que las empresas farmacéuticas “Deben tener un sistema parala aplicación deacciones correctivas y preventivas… un enfoque estructurado paraelproceso de investigacióndebe ser utilizado conel objetivo dedeterminar la causa raíz”.

Como un sistema de calidad de reducción del riesgo, el sistema CAPA aborda eventos de calidad, que se producen durante el proceso de elaboración de productos para la salud. Como por ejemplo, desvíos o resultados OOS (fuera de especificación), etc.:

Estos eventos de calidad tienen el potencial de presentar riesgos para la población, de ahí la necesidad de mitigar su efecto.

Y como no podría ser de otra forma, el evento debe ser documentado, su investigación, las conclusiones, las acciones que deben adoptarse y el calendario para su aplicación, el cierre de la desviación o no conformidad y la verificación de la efectividad de la misma.

El seguimiento manual representa retos asociados con la generación de demasiado papel, siendo engorroso y consume mucho tiempo, además de proporcionar acceso limitado. El seguimiento electrónico se está convirtiendo en una alternativa cada vez más utilizada, ya que elimina muchas de las deficiencias del seguimiento de manual. Sin embargo, estos sistemas de rastreo electrónicos agregan el requisito de ser 21 CFR parte 11 compliance, ya que deben generar y mantener los registros electrónicos.

Las etapas del Sistema CAPA:

Hasta este punto, la discusión se ha centrado en el riesgo en cumplimiento y de una forma a grandes rasgos, el enfoque general de un programa de CAPA. Ahora veamos un poco más de cerca el sistema CAPA.

Como se mencionó anteriormente, CAPA es un sistema de aseguramiento de la calidad, que se ocupa de eventos de calidad, que se puede producir o podría ser previsto que se produzca durante la fabricación de productos para la salud. El sistema se basa en la revisión del evento y analizar el riesgo asociado con el mismo. Dependiendo del RPN, la necesidad de generar acciones de mitigación. Una vez tomada la decisión, entonces se toma la acción apropiada. El evento, el análisis, las decisiones tomadas, y la acción (s) tomada luego son documentados, comunicados y seguimiento a asegurarse de que eran correctos, adecuados, y no lo hicieron introducir variabilidad riesgo / diferente o adicional a la operación. El proceso en 10 pasos básicos:

1. Evento
2. Identificar y segregar el producto afectado (colocarlo ON HOLD)
3. Identificar si hay un equipo involucrado (colocarlo ON HOLD)
4. Documentar, iniciar el desvío y documentar las acciones inmediatas
5. Investigar y evaluar el riesgo
6. Identificación de la causa raíz
7. Toma de las acciones correctivas necesarias para disminuir o eliminar el riesgo (asegurar que ningún cambio adicional introduce un nuevo riesgo)
8. Registrar y comunicar
9. Monitorear el proceso de ejecución
10. Verificar la eficacia de la acción tomada

Resumen

Los eventos de calidad, que se producen durante la fabricación de productos de salud, siempre están asociados con un nivel de riesgo. Un programa CAPA robusto es un requisito reglamentario que define el nivel de riesgo y cómo mitigarlo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la implementación de un programa de este tipo no solo se limita a cumplir con la norma, sino también favorece al negocio y el aspecto financiero de la compañía. . Por otra parte, la implementación de un programa de CAPA no sólo tiene un impacto económico positivo en la fabricación de tales procesos, sino que también daría lugar a una mejor satisfacción del cliente y reduce el riesgo para el público, el principal objetivo.