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“Guía estándar para el desarrollo y la validación de procesos de limpieza basados en la ciencia y en los riesgos”

En 1996 la FDA tenía la expectativa que los elaboradores identificaran cualquier droga que produjera un riesgo de contaminación cruzada y que se implementaran las acciones necesarias para eliminar el riesgo. Los Subject Matter Experts (SME) desafiaban los límites de la reducción 1/1000 de la dosis terapéutica y/o < 10 ppm del lote de menor tamaño. En algunos casos esos límites no fueron lo suficientemente bajos y más importante aún no consideraban datos toxicológicos de los productos.

Hace ya algunos años, fue establecido un nuevo enfoque, basado en los HBEL (límites de exposición basados en la salud), para los trabajadores farmacéuticos expuestos a las drogas, en lugar de los criterios anteriores. Fue utilizado el ADE (Exposición diaria aceptable), definido como una dosis que es poco probable que cause un efecto en un adulto, si el individuo está expuesto por cualquier ruta a esa dosis o menos cada día por el resto de su vida.

La ASTM E3106 se apoya en los principios de la Guía de validación de procesos de la FDA y de la Gestión Riesgos de Calidad (GRC) de la ICH Q9, para implementar el enfoque de Riesgo.

Flujo del proceso

Los conceptos de la Guía de validación de procesos de la FDA son perfectamente aplicables a la validación de limpieza:

1. Diseño del proceso de limpieza. Captura de conocimiento. Uso de herramientas de Risk Assessment para detectar variables potenciales. Por ejemplo mediante un FMEA, se debe determinar las posibles fallas y sus riesgos, y tomar acciones necesarias para mejorar los SOPs y lograr que sean robustos y confiables. Considerar los diseños de los equipos y además seleccionar los métodos analíticos adecuados, en base a la ciencia y el riesgo. La técnica debe ser simple y con bajo error potencial, a mayor riesgo del residuo, mayor sofisticación de la misma. La técnica debe poder detectar niveles menores a los permitidos en las muestras de limpieza. Los estudios pueden ser efectuados a pequeña escala inicialmente.
2. Calificación de la limpieza. Usar herramientas estadísticas para analizar los datos colectados. Determinar el CpU de los residuos de limpieza. Si la capacidad del proceso es muy baja, debe ser estudiado y mejorado el proceso de limpieza, hasta asegurar que los residuos son efectivamente removidos y estan en niveles aceptables.
3. Mejora continua. Usar los datos históricos (monitoreo) o avances tecnológicos para mejorar el proceso de limpieza. La estrategia de control puede incluir el monitoreo de parámetros críticos del proceso y muestreo y testeo de atributos de calidad y sistemas críticos o ser solo una inspección visual en situaciones de bajo riesgo.

Respecto de la ICH Q9, riesgo es:

R = S del peligro (Toxicidad del producto) x P de presencia de residuos o exposición al peligro x D o Detección del residuo

Alto riesgo (bajo HBEL, dificultad para limpiar y dificultad para detectar).

Esta situación requerirá mayores esfuerzos y alto nivel de documentación y debe estar alineada con los principios de la ICH Q9, donde el nivel de esfuerzo, formalidad y documentación debe ser proporcional al nivel de riesgo.

Si el riesgo no es aceptado, deben ser efectuados más esfuerzos para disminuirlos hasta su aceptación.

Cuando no pueden ser alcanzados resultados satisfactorios, el equipo / tren puede necesitar ser modificado, reemplazado o dedicado.

Una matriz basada en la toxicidad de los activos y la capacidad del proceso de limpieza proveerá un medio de selección de una estrategia de control basada en los principios de GRC (ICH Q9), por ejemplo, la Matriz de Shirokizawa:

La Escala de capacidad = (1/CpU) x 10. La escala de Toxicidad esta dada por los HBLEs.

Cambios

Este proceso debe ser revisado básicamente cuando hay cambios en el proceso de limpieza o cuando es incluido un nuevo producto dentro del tren de elaboración, en este último caso debe ser determinado el nuevo HBEL del API, luego la capacidad de limpieza del proceso (a escala laboratorio), si el nuevo producto NO es removido adecuadamente con el SOP actual, debe ser efectuado el desarrollo de un nuevo método de limpieza y efectuados los estudios de validación, caso contrario no es necesario efectuar actividades adicionales.

La capacidad del proceso (CP) es simplemente la relación entre la dispersión de los datos del proceso (su variabilidad) y el rango de las especificaciones de ese proceso. Básicamente, es una medida de qué tan bien puede encajar la dispersión de los datos dentro de su rango de especificación. Se dice que un proceso es capaz cuando la extensión de sus datos está contenida dentro de su extensión de especificación. Cuanto menor es la dispersión de los datos del proceso que la dispersión de la especificación, más capaz es un proceso.

Unos de los supuestos para estimar la capacidad del proceso, son que estos cálculos se efectúen con datos que se distribuyan normalmente y que el proceso sea estable (ausencia de tendencias significativas).

Capacidad de proceso de limpieza

Como hemos visto, la capacidad del proceso es una medida importante del desempeño del proceso que es relativamente simple de calcular, ya que solo requiere la media y la desviación estándar de los datos del proceso y los límites de especificación para ese proceso. Por lo tanto, en el caso de un proceso de limpieza, la capacidad del proceso de limpieza se puede calcular a partir de la media y la desviación estándar de los datos de hisopado o enjuague del proceso de limpieza y los límites de limpieza basados ​​en el límite de exposición basado en la salud (HBEL) para los datos de hisopo o enjuague.

Para determinar la capacidad del proceso (CpU) de un proceso de limpieza, los términos de esta ecuación se pueden sustituir con los valores estimados a partir de los datos de limpieza (hisopo o enjuague) y el límite de limpieza basado en HBEL, como se muestra en la ecuación siguiente:

CpU_limpieza = (Límite de limpieza _HBEL – Media datos de limpieza) / 3 S datos limpieza

Además, dado que los valores de capacidad del proceso se derivan de la media y la desviación estándar, se pueden calcular los intervalos de confianza superior e inferior para estos índices de capacidad del proceso. En los casos en los que puede haber tamaños de muestra variados o pequeños (p. ej., donde N suele ser < 25), es prudente y se recomienda informar y utilizar el límite de confianza inferior de la CPU de estos cálculos en lugar de solo la propia CPU.

Los softwares estadísticos como por ej. Minitab proporcionan estos valores de ntervalos de confianza para los valores de capacidad del proceso y también puede informar la cantidad esperada de fallas de un millón según el análisis de capacidad del proceso.

Capacidad de proceso de datos no normales

Como dijimos antes, partimos de la suposición de que los datos del proceso tienen una distribución normal, sin embargo no todos los datos de limpieza siguen una distribución normal. Por ejemplo, mientras que los datos de hisopos para el análisis de carbono orgánico total con frecuencia se distribuyen normalmente, los datos de HPLC con frecuencia no lo hacen. Antes de realizar cualquier análisis estadístico de los datos de limpieza, es importante determinar si los datos se distribuyen normalmente o no. Si los datos de limpieza no se distribuyen normalmente, se pueden utilizar distintas opciones para normalizarlos (ver el artículo: sus datos siguen una distribución Normal?).

Conclusión

Cada vez son más las compañías farmacéuticas que trabajan y entienden la importancia de analizar la capacidad de sus procesos. Entienden que valores < 1 son poco deseables y buscar obtener valores > 1,33 (equivalente a 4 sigmas).

Cuando pensamos en valores capacidad buscamos alcanzar valores mucho más altos y alcanzables. Evaluar la capacidad del proceso,  nos permite conocerlo y además estimar cual es el riesgo para el paciente debido al arrastre de residuos y a partir del mismo alinearnos con el segundo principio de la ICH Q9, el nivel de esfuerzo debería ser proporcional al nivel de riesgo.