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Las claves para la evaluación de un sistema o equipo heredado (Legacy System) son:
  • Comprender los requisitos del proceso que apoya (atributos críticos de calidad, parámetros críticos del proceso, etc.)
  • Entender las estrategias de control de diseño (especificaciones funcionales)
  • Conocer que es lo que actualmente ha sido hecho (historia de calidad)
En la probable ausencia de requisitos formales de proceso, tales requisitos pueden ser reconstruidos a partir de registros de lotes de manufactura, SOPs, informes de desarrollo, etc. La existencia de manuales del proveedor, instrucciones de uso, planos o esquemas de ingeniería pueden proporcionar la capacidad de reconstruir “especificaciones funcionales”.
A partir de estos elementos, podemos confeccionar un análisis de riesgo de calidad y de esta manera calificar el equipo haciendo foco en los aspectos críticos del mismo.
Esta actividad lleva tiempo y recursos, pero reduce el inventario de calificación y mejora nuestro conocimiento sobre los equipos o sistemas existentes.

Un colega me comentaba sobre la importancia del manejo de los cuadernos del laboratorio de QC, y claro ambos coincidíamos en ello y en el manejo de la integridad de datos en el laboratorio.

Es por eso que hoy quiero referirme de forma breve al uso de los cuadernos del laboratorio o notebooks o simplemente LNBs.

Los LNB en el laboratorio están destinados a ser utilizados para el registro de datos generados durante los preparativos y la ejecución de ensayos, para hacer entradas de registro de actividades o eventos relevantes y como punto de referencia para la localización de datos primarios (crudos).

Datos que, en muchos casos, no se introducen directamente. Los datos deben introducirse en detalles suficientes para la plena comprensión y replicación o reconstrucción de un ensayo.

Se documenta el propósito, las interpretaciones, las ideas, las sugerencias, el resumen del ensayo con referencias a cualquier protocolo, técnicas, fuentes de literatura, otros cuadernos, cálculos y análisis de datos. Las estructuras y fórmulas químicas deben definirse sin ambigüedades.

Para efectuar el registro de datos, debemos considerar:

  • Que todas las inscripciones se hagan en orden cronológico y se escribirán de forma legible con tinta inalterable (NO debe usarse ningún líquido corrector).
  • Que los datos deben introducirse en el momento / día en que se realiza el trabajo.
  • Llenar el libro con páginas numeradas consecutivamente y no dejar ninguna página en blanco.
  • Que las páginas o partes de páginas no utilizadas deben anularse dibujando una línea diagonal a través de la página o parte de la página.
  • Cruzar los errores (dejando el original legible) e insertar la corrección incluyendo el motivo de la corrección. Firma / inicial y fecha la corrección.
  • Incluir la fecha de entrada en cada página y al principio de cada entrada de nuevo día. El nombre del proyecto debe ser ingresado si corresponde.
  • Que los datos originales producidos en papel deben ser permanentemente adjuntados, identificados, firmados y fechados dentro del LNB por el analista. Si los datos son demasiado numerosos / no se ajustan a la página, se deben conservar y hacer referencias cruzadas después de haber sido numerados, fechados y firmados por el analista.
  • Que los datos electrónicos referenciados a un LNB deben mantenerse permanentemente en forma inalterable. Es aconsejable disponer de información sobre el nombre del archivo y un breve resumen del contenido del registro electrónico.
  • Que las inscripciones del LNB deben ser vistas (ver arriba) tan pronto como sea posible (al menos semanalmente) por una persona calificada, que las haya leído y entendido.
  • Mantener los LNB en un armario o cajón cerrado cuando no estén en uso.

En cuanto al archivo de los mismos, los LNB deben completarse y cerrarse de acuerdo a lo indicado en SOP del laboratorio (por ejemplo, dentro de los dos años de su expedición o cuando estén llenos), y después archivarse y microfilmarse (si corresponde) de acuerdo a lo indicado en el procedimiento del laboratorio. Deben ser almacenados y conservados de acuerdo a lo indicado por política de administración de registros del laboratorio.

Muchas veces escuchamos esta pregunta, ¿Porqué debemos calificar un equipo, un sistema computarizado, una instalación o nuestro personal? Voy a tratar de mostrar el racional.

Por ejemplo frente a un problema, un desvío de manufactura o un resultado OOS, la investigación conduce a la identificación de la causa raíz. Por ejemplo si efectuamos un Ishikawa, identificamos un número de elementos de la manufactura o del sistema del laboratorio, donde la variación en al menos uno de esos elementos podría llevar al desvío.

Estos elementos pueden incluir al equipo, las instalaciones, los servicios, materias primas, procedimientos, performance del personal, etc. Cada uno de esos elementos es revisado, y se van eliminando, hasta que uno (o más) permanece y ese elemento es considerado como la causa raíz.

Un elemento es removido de esta lista una vez que es determinado que no podría haber sido la causa raíz del desvío. Es aquí donde el proceso de calificación se convierte en importante. Una excelente forma de eliminar un elemento de la consideración adicional como una causa raíz de un problema es por medio de la calificación del elemento por adelantado.

Tomemos un equipo, por ejemplo, el IQ asegura que el mismo ha sido instalado dentro de las especificaciones del diseño. El OQ asegura que el equipo opera de acuerdo a las especificaciones de diseño y el URS (especificaciones de requerimiento del Usuario) y finalmente el PQ asegura que el equipo muestra una continua adecuación para sus fines de uso.

El IQ, OQ y PQ son críticos para los sistemas farmacéuticos, biotecnológicos y dispositivos médicos del laboratorio. Las Compañías deben instalar, operar y mantener los equipos utilizados en la elaboración y control de sus productos dentro de especificaciones, asegurando que sus operaciones son confiables y la calidad del resultado o producto es consistente.

Dado que no ha habido variaciones en el equipo desde que se ha calificado, no puede ser la causa raíz de la desviación de manufactura o del resultado OOS del laboratorio. A través del proceso de calificación, este elemento puede ser eliminado de la consideración en la investigación.

Este mismo enfoque puede ser aplicado para la performance del empleado. Al mismo tiempo los empleados que trabajan sobre el proceso que ha generado la desviación han sido entrenados sobre los SOPs pertinentes (o no), tipo de entrenamiento, entrenadores, material del entrenamiento, verificación de la efectividad del mismo, etc.

Cada elemento constituyente es considerado y eliminado de la consideración cuando es determinado que este no ha sido la causa raíz de la desviación. El proceso de calificación del empleado provee una importante forma de eliminar un elemento constituyente por adelantado. Estaba el entrenador calificado? Fueron los empleados calificados?

Esta discusión ha considerado el racional para calificación, resaltando el role que el proceso de calificación juega en las investigaciones de desvíos y análisis de causa raíz. La calificación del empleado prueba ser un tipo de entrenamiento relativamente caro cuando se lo compara con el entrenamiento convencional.

Cómo determina una organización cuáles procedimientos / procesos requieren calificación del empleado, y cuales solo requieren entrenamiento convencional? Esto plantea la cuestión de la criticidad del procedimiento.

Procedimientos complejos y críticos requieren calificación del empleado, requieren un alto nivel de habilidad, alto nivel de seguridad del empleado, o puede resultar en un riesgo de cumplimiento del negocio de la compañía si no es efectuado apropiadamente.

Esto usualmente requiere de un análisis de riesgo.

Si un procedimiento es o no considerado crítico debería guiarse por medio de tres preguntas:

  1. ¿Qué podría salir mal con el proceso asociado?
  2. ¿Cuál es la probabilidad que esto suceda?
  3. ¿Cuál es la severidad de las consecuencias si esto sucede mal?

De acuerdo a las ICH Q9 Gestión de riesgos de calidad, el nivel de esfuerzo, la formalidad y documentación del proceso de GRC debe ser conmensurado con el nivel de riesgo.

En el primer caso, cuando el proceso o procedimiento es crítico es esperado que el personal sea calificado en el mismo, y en los procesos de menor complejidad puede ser requerido un entrenamiento convencional, con evaluación del aprendizaje. Las situaciones intermedias deben ser evaluadas por el management, quién finalmente decidirá el tipo de entrenamiento requerido.

Por supuesto, el criterio y el proceso de decisión para seleccionar el tipo de entrenamiento debe ser incorporado a un procedimiento escrito.

Esta es una manera relativamente simple de clasificar los desvíos de manera inmediata, generalmente esta actividad es realizada por Aseguramiento de Calidad, de forma de poder asignar los recursos de acuerdo a prioridades.

Se basa en una matriz de Impacto sobre la calidad y probabilidad de detección del desvío.

Impacto sobre la Calidad / GMP del desvío

  • Efecto menor en el ensayo de calidad. Desvío GMP menor. Por ejemplo: falta de una firma no crítica.
  • Efecto sobre un ensayo de calidad, desvío GMP
  • Efecto grave sobre un ensayo de calidad, se trata de un desvío GMP serio, por ej. Resultado fuera del rango validado
  • Riesgo al paciente o producto fuera del marco regulado. Desviación GMP crítica. Por ejemplo: Mix Up de producto confirmado. Ausencia de firmas en la carga de un material, en la liberación de una línea o falla en la conciliación.

Probabilidad de detección del desvío

  • El desvío se detectará con certeza, es tan obvio que se detectará cuando se produce, o cerca de la ocurrencia.
  • La desviación probablemente será detectada. Una desviación no necesariamente descubierta inmediatamente, pero normalmente más tarde; Por el operador, en la revisión o análisis de rutina.
  • Existe el riesgo de que no se detecte la desviación. La desviación se descubrirá si usted es observador, pero no necesariamente descubierta en el proceso de revisión o análisis de rutina. La desviación podría ser descubierta mucho más tarde.
  • La desviación probablemente no será detectada. Las formas rutinarias de trabajo no son suficientes para descubrir la desviación. El descubrimiento de la desviación es por casualidad.

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Las coordenadas en rojo, implican alto riesgo y por lo tanto el desvío se clasificará como crítico, en el caso de las celdas en amarillo, el riesgo es medio y el desvío recibirá la clasificación de mayor y por último las celdas en verde, corresponden a riesgos bajos y sus desvíos serán menores.

El titular de una autorización de fabricación debe elaborar medicamentos garantizando que son adecuados para el uso al que están destinados, que cumplen con los requisitos de la autorización comercialización y que no suponen ningún riesgo para los pacientes a causa de una inadecuada seguridad, calidad o eficacia. Alcanzar este objetivo de calidad es responsabilidad de la alta dirección y requiere de la participación y del compromiso tanto del personal de distintos departamentos y niveles dentro de la compañía, como de los proveedores y distribuidores. Para conseguir este objetivo de calidad debe existir un Sistema de Calidad Farmacéutico diseñado de forma lógica y correctamente implementado, que incorpore las Buenas Prácticas de Fabricación y la Gestión de Riesgos para la Calidad. Debe estar totalmente documentado y debe controlarse su eficacia.

La Gestión de Calidad es un concepto muy amplio que engloba todo aquello que, de forma individual o colectiva, puede afectar a la calidad de un producto. Representa el conjunto de medidas adoptadas con el objeto de garantizar que los medicamentos son de la calidad requerida para el uso al que están destinados. La Gestión de Calidad incorpora, por lo tanto, las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF).

Las BPF aplican a todos los estadios de la vida del producto, desde la fabricación del medicamento en fase de investigación, la transferencia de tecnología, su fabricación comercial, hasta la discontinuación del medicamento. El Sistema de Calidad Farmacéutico puede extenderse al periodo de desarrollo farmacéutico, como se describe en la ICH Q10, que aunque opcional, favorece la innovación y la mejora continua, y fortalece la unión entre el desarrollo farmacéutico y las actividades de fabricación.

La Dirección tiene la responsabilidad última de asegurar que se cuenta con un Sistema de Calidad Farmacéutico efectivo, con los recursos necesarios, y que los roles, responsabilidades y autoridades están definidos, y son comunicados e implantados en toda la organización. El liderazgo y la participación activa de la alta dirección en el Sistema de Calidad Farmacéutico son esenciales. Este liderazgo debe asegurar el soporte y el compromiso de los empleados con el sistema de calidad, a todos los niveles y en todas las plantas dentro de la organización.

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Debe existir una revisión periódica por parte de la dirección del funcionamiento del Sistema de Calidad Farmacéutico, que involucre a la alta dirección, para identificar oportunidades de mejora continua de productos, procesos, y del propio sistema.

El Sistema de Calidad Farmacéutico debe estar definido y documentado. Debe establecerse un Manual de Calidad o documento equivalente, y debe contener una descripción del sistema de gestión de la calidad, incluyendo las responsabilidades de la dirección.

Desde cGMPdoc podemos darle soporte para la implementación de un Sistema de Gestión de Calidad o de algunos de sus elementos, así como ayudarlo a implementar un proceso de Revisión por la Dirección, consulte en info@cgmpdoc.com.

Cualquier evaluación de integridad de datos dentro de una operación de laboratorio manual o electrónica debe basarse sobre un análisis de riesgo vs. las características detalladas en la tabla adjunta y utilizando el ciclo de vida de los datos (recolección, procesamiento, revisión y reporte de los datos).

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Característica Definición
Atribuible ¿Quién adquirió los datos o realizó una acción y cuándo? Si un registro es modificado por quién y porqué.

Esto debería ser claro quien crea un registro y cuando. De todos modos, debería ser claro quien hace una enmienda en un registro, cuando y porqué.

Legible Los datos deben ser registrados de forma permanente en una forma duradera y fácil de leer.
Contemporáneo Los datos deben ser registrados al mismo tiempo que el trabajo es efectuado con marca de fecha y hora.

Esto significa que la evidencia o los resultados de los tests son registrados como son observados, de esta forma permite la reconstrucción de los eventos alrededor de los datos.

Original La información registrada deben ser datos originales (datos crudos) o una copia certificada del proceso.

Los datos NO deben ser transcritos de u a fuente a otra sin justificación y control certificado del proceso in place.

Exacto Sin errores o ediciones efectuadas sin enmiendas en los documentos.

La información registrada es correcta.

El análisis de riesgo es el proceso de identificar los peligros y los modos de falla y evaluar las consecuencias potenciales de esos peligros. Esto es críticamente dependiente de que la gente con el correcto conocimiento sea involucrada.

Los análisis de riesgos de calidad comienzan con una descripción bien definida del problema, una pregunta de riesgo o un análisis de un área de riesgo particular. En el caso de integridad de datos el proceso de laboratorio individual debe ser mapeado en detalle, comenzando por la preparación de la muestra, a través de los resultados de verificación / aprobación y finalizando con el archivo y recuperación de los datos.

Una vez que el proceso fue analizado para las áreas de riesgo crítico de integridad de datos, por ej. cuál es el riesgo y que impacto podría tener sobre la calidad del producto y la seguridad del paciente, entonces pueden ser asignadas etapas de mitigación.

El proceso de análisis debe seguir las siguientes preguntas (por ejemplo):

  • ¿Qué podría salir mal?
    • Datos han sido perdidos
    • Los sistemas fallan y no hay un plan de business continuity (continuidad del negocio) in place
    • Los datos no están siendo registrados
    • Los datos no están siendo verificados
    • El audit trail no está siendo revisado
    • El audit trail no está encendido
    • El entrenamiento y la concientización del instrumento es inadecuado
    • Los passwords están siendo compartidos
    • Los resultados no son atribuibles, etc.
  • ¿Cuál es la probabilidad de que esto salga mal?
  • ¿Cuáles son las consecuencias (severidad) para la calidad del producto o la seguridad del paciente?
  • La falla ¿Será detectada? ¿Cómo?

Hay muchas herramientas y técnicas que pueden ser usadas para ayudar a identificar peligros y /o modos de fallas y evaluar los riesgos. No hay una sola herramienta o técnica que cumpla con todos los requerimientos.

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Muchos cálculos son usados en el laboratorio. En muchos laboratorios la mayor parte de los cálculos se realizan por sistemas (ej. Empower ) y utilizando hojas de cálculo Excel, de manera de facilitar los cálculos.

Los cálculos utilizando Empower y las hojas de cálculo de Excel, las cuales contienen cálculos y macros utilizados para propósitos GMP deben estar Validadas.

Las hojas de cálculos no son modificadas por los usuarios, y las mismas son solo utilizadas para introducir datos, luego la hoja de cálculo final se imprime, se revisa y se firma y se conserva como evidencia y no se almacena electrónicamente con fines regulatorios.

La calificación consiste en comprobar que las hojas de cálculo están bloqueados adecuadamente para protegerla de cambio (ubicación de la red, protección con contraseña, acceso de solo lectura, el bloqueo de la células / hoja / libro, esto se verifica en las pruebas de IQ) y  la exactitud y confiabilidad apropiada de la hoja de cálculo es demostrada con las pruebas de OQ.

 

1.Plazos / puntualidad

–Tomar las acciones en un plazo de tiempo razonable, considerando el riesgo y la magnitud del problema.

2.Cada cosa es un hecho aislado

–Es esta la primera vez que sucede?

–Buscar información de eventos previos

–Considerar procesos similares

3.Causa raíz no identificada

–Falta de adecuado sistema de análisis de causa raíz

–Síntomas y factores casuales vs. causa raíz.

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4.Corregir los síntomas en lugar de la causa

–Una simple pregunta, puede la corrección del síntoma evitar que vuelva a ocurrir la causa?

5.Falta de medidas correctivas provisionales

–Tomar acciones para mitigar el efecto de la causa raíz identificada mientras la acción permanente es implementada.

6.Causa raíz identificada, pero incorrecta

–Una simple pregunta: la acción correctiva propuesta (s) será capaz de solucionar todas la causas raíces identificadas?

7.Falta de acciones preventivas verdaderas

–Evaluar, analizar, investigar NO son acciones preventivas verdaderas.

8.Falta de verificación de la efectividad de las acciones tomadas

–Una simple pregunta : cómo sé que la CAPA evita la recurrencia / ocurrencia de una cauza raíz?.

9.Múltiples sistemas CAPA sin correlación.

–Desvíos, reclamos, auditorías, etc.?

  1. Abuso de errores humanos y re-entrenamiento

La calidad de los productos así como la salud y seguridad de los pacientes es lo más importante para todos los que trabajan en la elaboración y suministro de productos farmacéuticos.

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Se debe contar con sistemas robustos y controles de calidad a través de toda la cadena para garantizar que cada producto cumple con todos los criterios de calidad aplicables.

Sin embargo, ¿Son suficientes estos sistemas y controles?

¡Cumplir no es suficiente!

El Cumplimiento requiere el fiel seguimiento de los lineamientos reglamentarios, los estándares y las políticas del laboratorio. Es la base de toda la operación y ejecución de calidad, sin embargo no garantiza la misma.

Disponer de SOPs, sistemas y controles no es suficiente!

¿Qué es una cultura de calidad?

Un ambiente donde cada persona entiende y reconoce su responsabilidad en proteger la calidad del producto y la seguridad del paciente. El laboratorio puede tener todos los SOPs, sistemas y controles requeridos, pero sin una cultura de calidad no podrá garantizar la calidad de los productos y la continuidad del negocio.

¿Cómo luce una cultura de calidad?

La Calidad se integra al proceso desde el principio. Los riesgos al elaborar y distribuir medicamentos de calidad se entienden y se mitigan adecuadamente. Las ejecuciones de las actividades son verificadas en tiempo real y si es necesario son efectuadas correcciones.

Se trata de una organización con deseo de resolver los problemas, compartir las lecciones aprendidas y con una clara idea de hacer las cosas bien a la primera vez. Los problemas se escalan según sea necesario y se resuelven en colaboración con las áreas involucradas. No hay señalamientos personalizados.

Las decisiones difíciles se toman en base a lo que es correcto y no lo que es necesario, aun cuando esto presente obstáculos para lograr los objetivos del negocio.

La calidad es responsabilidad de todos!

Lo crítico de la cultura de calidad, se trata de los comportamientos, no de SOPs ni de políticas.

Sin una cultura de calidad fuerte no se puede mitigar totalmente los riesgos en la manufactura y distribución de los productos. La cultura de calidad no se puede imponer por agentes externos ni tampoco se introduce con solo cambiar los sistema de calidad.

Responsabilidad de los líderes, ellos deben:

  • Proveer los fundamentos necesarios para proteger la calidad.
  • Crear un ambiente donde hacer las cosas correctamente y hacer lo correcto se valora por encima de la velocidad y el costo.
  • Hacer del mejoramiento continuo una prioridad, que resulte en la necesidad de identificar y resolver problemas.
  • Proclamar el valor de escalar los problemas y generar reportes de desvíos.
  • Ayudar a los empleados a reconocer desvíos e implementar un proceso eficiente para su investigación.
  • Establecer mecanismos de seguimiento a los desvíos y la publicación de métricas asociadas a los mismos.
  • Modelar todos estos comportamientos!

Responsabilidad de todos los empleados, ellos deben:

  • Seguir los procedimientos en todo momento.
  • Realizar solo las tareas para las cuales han sido capacitados y Entender el porqué de las tareas que realizan.
  • Preguntar o buscar ayuda si no entienden las instrucciones.
  • Realizar las tareas correctamente en todo momento.
  • Manejar toda documentación con prontitud y corrección.
  • Seguir eficientemente la implementación de todas las acciones correctivas identificadas como resultado de desvíos, cambios, etc.

Importante:

Deben comunicar a su supervisor toda situación atípica, pueda o no ésta impactar la calidad de un producto.

Difúndalo, tal como les comenté en el artículo Las raíces de la cultura de calidad, este proceso lleva tiempo, por dicho motivo, no espere, empiece ya.