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“Innovación superando la adversidad”. Esto se encuentra en el título de una publicación de la Dirección Europea de Calidad de Medicamentos y Cuidado de la Salud (EDQM) sobre el tema de las inspecciones remotas de GMP en tiempo real en los fabricantes de ingredientes activos (API) durante la pandemia de Covid-19.

Cuando se redactaron e introdujeron los requisitos y regulaciones de las BPM, nadie había pensado en una pandemia ni nada por el estilo. Luego, en la primavera de 2020, muchas cosas cambiaron. Además, EDQM, que supervisa el cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación (GMP) y las solicitudes de certificados de idoneidad para las monografías de la farmacopea europea (CEP) en los sitios de fabricación de API, tuvo que reducir y adaptar su programa de inspección. Para ello, se concibió e implementó el concepto de “Inspecciones Remotas en Tiempo Real” (RTEMIS).

“Ninguna evaluación de BPF a distancia puede ser tan eficaz como una inspección in situ”; la EDQM fue consciente de esto desde el principio. Pero debería encontrarse una posibilidad que logre un “mayor grado de información sobre el cumplimiento de las BPF en comparación con el procedimiento de evaluación a distancia existente realizado exclusivamente sobre la base de documentos”. Por tanto, el objetivo era utilizar conexiones de vídeo en directo y en tiempo real entre los inspectores y las instalaciones a inspeccionar. Al hacerlo, debían tenerse en cuenta los siguientes desafíos técnicos, entre otros:

  • Seguridad de datos
  • Plataformas adecuadas para compartir documentos
  • Aplicaciones de conferencias web seguras
  • Ancho de banda sobre Wi-Fi o redes móviles (tasa de transferencia de datos de más de 100 kilobytes / segundo)
  • Diferentes zonas horarias

En septiembre de 2020, las cosas se pusieron en marcha y la EDQM se puso en contacto con los sitios de producción para una fase piloto voluntaria que ya había sido inspeccionada por la EDQM y tenía un buen historial de cumplimiento de las GMP.

Rápidamente se hizo evidente que este tipo de inspección remota requiere una preparación más minuciosa que las inspecciones in situ. También son importantes las conferencias telefónicas preparatorias, las pruebas de conectividad y una estrategia de redundancia.

El intercambio seguro de documentos confidenciales en tiempo real requería algo de reflexión. Para ello, EDQM utiliza su propia herramienta para compartir documentos. Otro problema técnico importante fue qué tipo de dispositivos móviles se podrían usar para capturar imágenes en vivo de áreas de fabricación potencialmente peligrosas. Sin embargo, ya existen teléfonos móviles “intrínsecamente seguros” para este propósito, que se han utilizado durante algún tiempo en otras áreas potencialmente explosivas como las refinerías.

El EDQM está satisfecho con los resultados del estudio. Aunque los inspectores no estaban en el sitio, se identificaron varias deficiencias menores y mayores.

¿A dónde vamos desde aquí?

Basadas en los principios de la gestión de riesgos de calidad, las inspecciones remotas se convertirán en parte del programa de inspección de EDQM. Éstos entran en juego principalmente en el caso de restricciones de viaje o si no se puede garantizar la seguridad de los inspectores. Las inspecciones remotas de GMP en tiempo real también deberían ser posibles con un historial de cumplimiento de GMP correspondiente de la instalación. Sin embargo, las inspecciones remotas no se utilizarán para evaluar los procesos de fabricación asépticos.

Las inspecciones remotas en tiempo real brindan al EDQM otra opción para evaluar el cumplimiento de GMP de un sitio. Al mismo tiempo, sin embargo, se enfatiza que estas inspecciones remotas no pueden reemplazar las inspecciones in situ en términos de valor y efectividad.

Fuente: sitio web de EDQM – News letter ECA, 14/7/2021   

Los medicamentos están sujetos a regulaciones especiales. Es de vital importancia que los medicamentos no solo se fabriquen con una alta calidad de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP), sino que la calidad y la integridad de estos productos se mantengan a lo largo de toda la cadena de suministro al paciente. Aquí es donde entra en juego las Buenas Prácticas de Distribución (BPD). Las BPD es la parte del aseguramiento de la calidad que asegura que la calidad de los medicamentos se mantenga en todas las etapas de la cadena de suministro.

Distribución de productos farmacéuticos sensibles a la temperatura

En este momento, las vacunas COVID-19 en particular ilustran la importancia de la distribución de medicamentos sensibles a la temperatura y los desafíos involucrados. Por ejemplo, ¿cómo se debe transportar esta vacuna, pero también cualquier otro producto sensible a la temperatura en general, para llegar de manera segura desde los sitios de producción a los centros de almacenamiento y distribución y luego a los centros de vacunación locales?

En las Directrices para las BPD de la UE (Directrices de 5 de noviembre de 2013 sobre buenas prácticas de distribución de medicamentos para uso humano – 2013 / C 343/01), los requisitos especiales para productos sensibles a la temperatura se mencionan en el Capítulo 2.4. y Capítulo 9.4 .:

Capítulo 2.4 (Capacitación): „[…] El personal que se ocupe de cualquier producto que requiera condiciones de manipulación más estrictas debe recibir capacitación específica. Ejemplos de tales productos incluyen […] productos sensibles a la temperatura.

Debería mantenerse un registro de toda la formación, y la eficacia de la formación debería evaluarse y documentarse periódicamente “.

Capítulo 9.4. (Productos que requieren condiciones especiales): „[…] Para productos sensibles a la temperatura, se debe utilizar equipo calificado (por ejemplo, embalaje térmico, contenedores con temperatura controlada o vehículos con temperatura controlada) para garantizar que se mantengan las condiciones de transporte correctas entre el fabricante y el distribuidor mayorista. y cliente.

Si se utilizan vehículos con temperatura controlada, el equipo de control de la temperatura utilizado durante el transporte debe mantenerse y calibrarse a intervalos regulares. Se debe realizar un mapeo de temperatura en condiciones representativas y se deben tener en cuenta las variaciones estacionales.

Si se solicita, los clientes deben recibir información para demostrar que los productos cumplen con las condiciones de temperatura de almacenamiento. […]

El proceso para la entrega de productos sensibles y el control de las variaciones de temperatura estacionales deben describirse en un procedimiento escrito “.

Implementación

Es responsabilidad de la alta dirección en conjunto con la Persona Responsable (PR) asegurar que se implemente la formación inicial y continua del personal. La formación inicial debería incluirse en un procedimiento y describir claramente los requisitos mínimos y las tareas que, en consecuencia, se pueden realizar. También debe incluir detalles del proceso de aprobación.

Si el equipo utilizado no está calificado, los productos pueden verse afectados negativamente durante el transporte. Las empresas deben considerar las opciones disponibles, como vehículos con temperatura controlada y soluciones de embalaje activas o pasivas. Al tener un proceso documentado que tenga en cuenta las variaciones estacionales al definir los métodos de envío que se utilizarán para productos sensibles a la temperatura, se minimizará el riesgo de variaciones de temperatura.

News Letter de la ECA – 19/1/2021

El Subcomité Conjunto de Empaque y Distribución de la USP publicó una propuesta para el desarrollo de un nuevo Capítulo General <1xxx> Calificaciones de Proveedores. El Subcomité Conjunto hará recomendaciones al Comité de Expertos en Empaque y Distribución de los Capítulos Generales (CG), que será responsable de esta nueva norma. La fecha límite de entrada es el 25 de abril de 2021. Se espera que la propuesta final se publique para comentarios en el Pharmacopeial Forum (PF) 47 (5) [septiembre / octubre de 2021].

Calificación de proveedores basada en la gestión de riesgos y acuerdos técnicos.

Las diversas fuentes de material de empaque incluyen proveedores externos, locales y globales. Los proveedores externos con frecuencia también brindan servicios adicionales como ensamblaje, análisis, empaque, almacenamiento, transporte, distribución, etc. Esto significa que los componentes de empaque utilizados en el producto final deben fabricarse de acuerdo con las normas apropiadas (GMP). También significa que los procesos en la cadena de suministro de un material o servicio deben cumplir con las regulaciones relevantes y los requisitos (GDP-) (si corresponde).

Según la USP, los fabricantes de productos farmacéuticos deben tener procesos para evaluar sistemáticamente a los proveedores de envases sobre:

  • El riesgo para la calidad del material o servicio suministrado,
  • Cumplimiento de los sistemas de calidad con las regulaciones relevantes y los requisitos (GMP / GDP-), si corresponde,
  • La confiabilidad del proveedor para evitar desviaciones de calidad y escasez de componentes y / o materiales de empaque,
  • Un contrato de suministro o acuerdo de calidad.

El enfoque incluye la identificación y selección, evaluación y aceptación, monitoreo del desempeño y descalificación de proveedores de materiales de empaque (por ejemplo, empaque primario, secundario, auxiliar y de envío) y proveedores de servicios (por ejemplo, proveedores de logística para almacenamiento y transporte, servicios analíticos).

Se puede encontrar más información en el anuncio de la USP para el nuevo Capítulo General <1xxx> Calificaciones de proveedores.

Tomado de la News Letter de la ECA, 7 de abril de 2021

Muchos de los requisitos establecidos en las regulaciones GMP de los Estados Unidos de NA  (21 CFR 210/211) no son muy específicos. Sin embargo, se concretan, entre otras cosas, en las Guías y en las Cartas de Advertencias o Warning Letters (WL). Estas últimas en particular muestran muy claramente cómo la FDA interpreta sus regulaciones GMP. Una WL actualizada proporciona información sobre las tareas de la Unidad de Garantía de Calidad.

En una WL actual con fecha del 22 de enero de 2021, la FDA criticó las deficiencias en la Unidad de Garantía de Calidad de un fabricante chino de medicamentos de venta libre (OTC).

En particular, la FDA criticó la falta de procedimientos escritos sobre las responsabilidades de la Unidad de Calidad con respecto a:

  • Revisión de registros por lotes (BRR)
  • Calificación de proveedores
  • Calificación de equipos
  • Calibración
  • Validación de procesos
  • Validación de limpieza
  • Revisión anual de productos (APR)

Un plan de acción para corregir las deficiencias debe demostrar que las instrucciones de procedimiento en la empresa son adecuadas y “sólidas”. Se deben tomar medidas para garantizar que la Unidad de Garantía de Calidad pueda aplicar su “Supervisión de la Calidad” de manera amplia. En particular, las investigaciones y, si es necesario, la clasificación de las mercaderías con respecto a su identidad, calidad y pureza se abordan como tareas de la Unidad de Garantía de Calidad.

Además, la FDA criticó que no se hayan realizado pruebas sobre los materiales de partida y los productos finales con respecto a la identidad y el contenido. También se quejó de la falta de datos de estabilidad que confirmen la vida útil de los productos.

Todo esto resultó en una clara referencia a la Guía de la FDA “Enfoque del sistema de calidad para las regulaciones farmacéuticas cGMP”. La FDA también recomienda contratar a un consultor, teniendo en cuenta los requisitos de 21 CFR 211.34. Este consultor primero debe realizar una auditoría de todas las actividades relevantes de GMP y verificar la implementación y efectividad de las medidas CAPA basadas en la WL. Solo después de eso, la compañía debe comunicarse nuevamente con la FDA. La WL enfatiza expresamente que la Alta Dirección es responsable de remediar las deficiencias.

Conclusión: En esta WL, la FDA proporciona información muy clara sobre las tareas integrales de una Unidad de Garantía de Calidad, incluida una “Supervisión de la Calidad”, de acuerdo con las regulaciones de GMP de EE. UU.

Consulte la WL completa de la FDA a Yuyao YiJia Daily Chemical Co. para obtener información más detallada.

Artículo tomado de la News Letter de la ECA (24 de febrero de 2021)

La ICH Q9 (Gestión de Riesgos de Calidad), es la principal guía que proporciona principios y ejemplos de herramientas para la Gestión de riesgos de calidad (GRC) que se pueden aplicar a diferentes aspectos de la calidad farmacéutica.

La GRC en sí misma desempeña un papel importante en las directrices de las cGMP. De hecho la nueva GMP de la ANMAT (Disposición 3827/2018) tiene un anexo, el número 8, dedicado a este tema.

Las cGMP indican que para alcanzar el objetivo de calidad de manera confiable, debe existir un sistema de Garantía de Calidad integrado y correctamente diseñado que incorpore buenas prácticas de fabricación, control de calidad y gestión de riesgos de calidad. Debería estar completamente documentado y su efectividad monitoreada.

Algunos ejemplos de áreas GMP donde se usan los principios de gestión de riesgos son:

  • Gestión de desviación y CAPA
  • Control de cambios
  • Determinación del alcance y alcance de las actividades de calificación y validación
  • Procesos de monitoreo y muestreo
  • Revisiones de documentos
  • Calificación del proveedor
  • Gestión de materiales

La ICH Q9 describe algunas de las herramientas más importantes para implementar los respectivos principios de gestión y evaluación de riesgos. Las actividades de gestión de riesgo de calidad usualmente son llevadas a cabo por equipos interdisciplinarios, incluyendo a los expertos de las áreas apropiadas.

Pero, ¿cómo observan las autoridades competentes estos sistemas en sus inspecciones de GMP?

Si el proceso de gestión de riesgos de calidad, se basa en la ICH Q9, probablemente se apoyarán en dicha guía, como referencia, buscando ver como es la relación de los sistemas e calidad con la GRC, si el concepto de riesgo está claro, la organización de gestión de riesgo de calidad, sus responsables y la agenda de actividades. Decisiones y seguimiento de acciones definidas a través de la GRC. Cómo está relacionada la GRC con la mejora continua.

Como ejemplo de algunas de las observaciones identificadas, podemos mencionar, no disponer de análisis de riesgos de los cambios que se efectúan en la planta, o planes de auditorías a proveedores no están basados en un análisis de riesgos de los mismos.

Espero que les resulte útil y que si tienen un proceso de GRC lo revisen y en el caso que aún no lo están haciendo, empiecen a implementar este proceso, que tiene un enfoque netamente preventivo y está orientado a la mejora continua.

La siguiente situación ha surgido dentro de la operación de empaque de un laboratorio:

El cálculo de la conciliación de las etiquetas de alimentación de rollo revela una ganancia de 2.000 etiquetas dentro de una orden de trabajo de 30.000 unidades. El laboratorio usa varias etiquetas similares con las mismas dimensiones para otros productos.

¿Qué riesgos  se nos presentan y que acciones deberían ser tomadas y por quién?

  • La conciliación debería ser efectuada inmediatamente y en la línea. Esto podría ser simplemente un error de cálculo. Un doble check es normalmente efectuado primero y con el stock disponible, es posible volver a contar los ítems. Una verificación visual de los frascos podría ser teóricamente necesaria (Tenemos 2.000 sin etiquetar).
  • Un riesgo aquí puede ser que una bobina destinada para otra línea pueda haber estado en esta línea. Si es así, posible Mix Up?, además habrá una pérdida correspondiente en el otro pedido de empaque.
  • El proveedor del material puede haber cometido un error al contar las etiquetas por bobina.
  • El depósito puede haber enviado un número equivocado de etiquetas a la línea. Una verificación del stock en el depósito podría detectar este error.
  • Si la línea está equipada con un lector automático, entonces el riesgo es menor que la si el laboratorio se basa solo en la conciliación.

Es probable que tengamos alguna otra consideración, pero es importante que tengamos un claro concepto de la conciliación de los materiales impresos, seguir las instrucciones (MBR, SOPs), sobre todo no subestimar los dobles checks, ni el funcionamiento de los dispositivos de control en las líneas de empaque.

Espero que les sea de utilidad.

Algunas empresas lo hacen. Otras No.

Algunas personas en algunas empresas lo entienden. Otras No.

Aquellas que NO lo hacen

Puede leer sobre aquellas que no lo hacen visitando el sitio web de la FDA, donde encontrarán distintas Warning letters, 483s, retiros de mercado, etc.

Una generalización a la que podemos llegar sobre las empresas que se encuentran en la columna “No lo hacen” es que no tienen una Cultura de calidad en su organización. No han hecho de las GMP un estilo de vida, las GMP no forma parte del tejido de estas organizaciones.

Aquellas que lo hacen

Estas son empresas que han tenido éxito en la creación de una cultura de calidad y han hecho de las GMP un estilo de vida en sus organizaciones.

Estas son algunas de las cosas sobre las personas en estas empresas que hemos observado:

  • La alta gerencia se responsabiliza por la calidad y el cumplimiento de las GMP. No es algo delegado a la unidad de Calidad o al grupo de Asuntos Regulatorios.
  • La alta gerencia considera que los problemas de calidad son iguales a los problemas de producción y equilibra las necesidades comerciales con los requisitos de calidad.
  • Todos en la organización reconocen que el riesgo GMP es inaceptable.
  • Todos en la organización buscan activamente hacer lo correcto todo el tiempo.
  • La libertad de expresión prevalece en toda la organización. Se alienta a todos a hablar si ven algo mal o mal.
  • La calidad y el cumplimiento de las GMP se consideran una oportunidad, no una obligación, y son propiedad de todos en esa organización.
  • Las personas en la organización abordan problemas difíciles y no tienen miedo de tomar decisiones incómodas si es lo correcto.
  • Las personas en la organización anticipan proactivamente los estándares cambiantes.
  • Las personas en la organización reconocen otras perspectivas.
  • No escuchas a nadie decir “Lo suficientemente bueno”, “Lo suficientemente cerca” o “Estamos presionados por el tiempo, así que tomemos un atajo”.
  • Las personas usan efectivamente un sistema de acción correctiva y preventiva.
  • Las personas usan herramientas y técnicas estadísticas para prevenir problemas.
  • La capacitación se considera una inversión, no un costo.
  • Las personas están capacitadas en sus habilidades laborales, y de forma continua en las GMP y la capacitación está bien documentada.
  • Las instalaciones están limpias y ordenadas.
  • Hay signos visibles de cumplimiento de GMP. Las auditorías internas se realizan y se ven como un proceso para identificar brechas en los sistemas operativos y procesos, luego  se toman las medidas o acciones necesarias.
  • Las personas usan las palabras “nosotros” y “nuestro” más de lo que usan las palabras “ellos” y “su”.
  • Existe un nivel saludable de estrés, pero rara vez se convierte en angustia.
  • Existe un sistema de doble check.
  • Los gerentes son visibles, hacen preguntas abiertas y luego escuchan las respuestas.
  • Las personas se preocupan por el trabajo que hacen, toman posesión de su trabajo. Hay una sensación de orgullo en toda la organización. 
  • Las métricas de rendimiento son claras, visibles y entendidas por todos en la organización.
  • Las personas son reconocidas por sus contribuciones y sienten una sensación de logro al final del turno, semana, mes y año.
  • Después de una inspección, los resultados son comunicados claramente a todos en la organización.
  • Los planes para abordar cualquier observación de la Inspección son claros y entendidos por todos en la organización.
  • Las metas, objetivos, planes estratégicos y enfoque son claros y entendidos por todos en la organización.

Use los elementos anteriores como una lista de verificación para evaluar cómo le está yendo a su empresa.

SIEMPRE es menos costoso invertir en aquellas actividades que conducen a un estilo de vida GMP que tener que tomar medidas correctivas en respuesta a un informe de una observación de una inspección.

Se necesita diligencia y consistencia para construir una base sólida donde la calidad y el cumplimiento de las GMP se conviertan en parte del tejido de una organización.

Y se necesita diligencia y consistencia para mantener esa cultura una vez que se ha logrado.

(*) Adaptado de David C. Markovitz Presidente, GMP Training Systems, Inc.

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) publicó recientemente cartas de advertencia que critican los registros de control y la producción de lotes incompletos.

Por ejemplo, en una empresa en España, el inspector encontró:

  • Uso de “liquid paper” (corrector líquido blanco)
  • Datos no legibles
  • Información faltante, como los resultados de los ensayos y la fecha de aprobación
  • Sobre escrituras o tachaduras “sin firma, fecha o explicación”
  • Falta de evidencia que una segunda persona haya revisado el registro “para verificar su exactitud, integridad y cumplimiento con los estándares establecidos”

Además, la FDA cuestionó la falta de pruebas de identidad y potencia, un programa de pruebas de estabilidad inadecuado y, por supuesto, la “Remediación de integridad de datos”.

Como conclusión, la FDA declaró que los “sistemas de calidad de la compañía son inadecuados” y colocó a la empresa en Alerta de Importación.

En un sitio en California (EE. UU.), un investigador descubrió que la empresa no estaba realizando las revisiones finales de los lotes fabricados por un fabricante tercero antes de la Disposición. Determinar la idoneidad de cada lote para su liberación es un componente esencial y es responsabilidad de la Unidad de Calidad.

Tomado de la Newsletter GMP de la ECA.

Desde finales de los años 70, “Validación” es una de las palabras GMP más poderosas que pueden usar los reguladores y en los informes de inspectores o auditores. O, mucho más precisamente, las dos palabras “no validado” que provocan un caso de discusión largo y probablemente litigioso entre la industria y las agencias. ¿Por qué esto? Probablemente porque estar involucrado en la protección de la vida y la protección de la salud, nuestra industria no tiene el derecho ético de empeorar la situación de ningún paciente. Luego se considera un producto “validado” (es decir, un producto obtenido a través de un proceso validado) como la calidad mínima que la industria farmacéutica tiene para ofrecer. Las personas que usan productos farmacéuticos deben estar seguras de que se curarán o encontrarán alivio sin ningún efecto adverso derivado de los procesos de fabricación. Aquí, la validación se utiliza para demostrar que nuestra industria ha funcionado bien en la producción de productos efectivos y cualquier falla durante una validación puede realmente considerarse como un problema crítico. El nuevo paradigma de validación sobre la verificación en curso ahora es obligatorio para los nuevos productos y es más que alentador para los productos heredados (tradicionales) en ambos lados del Océano Atlántico por la FDA y la EMA. Sin embargo, dado que no todos los procesos pueden convertirse al nuevo enfoque QbD, la validación tradicional del proceso como se describe en la reciente guía de la EMA debería seguir siendo aceptable durante los próximos años o incluso décadas, y el dossier incluirá: “la descripción del proceso de fabricación, las pruebas que se realizarán y los criterios de aceptación, una descripción de los controles adicionales implementados y los datos que se recopilarán ”. Uno podría decir “como de costumbre” …

Guía de Buenas Prácticas de Validación de la ECA.

El PIC/S está trabajando actualmente en la elaboración de la guía PI 041-1 “Buenas prácticas para la gestión de datos y la integridad de los datos en entornos regulados GMP / GDP”. El segundo borrador del documento se publicó originalmente el 10 de agosto de 2016 para su discusión. Los extensos comentarios internos han sido consolidados por el PIC/S y han resultado en un tercer borrador revisado. Este tercer borrador fue publicado el 30 de noviembre de 2018.

Para su información aquí están los contenidos y los principales cambios del tercer borrador de PIC / S PI 041-1:

Se ha mantenido la estructura básica del documento (compuesta por 14 capítulos).

             1. Historia del documento

             2. Introducción

             3. Propósito

             4. alcance

             5. Sistema de gobierno de datos.

             6. Influencias organizativas en la gestión exitosa de la integridad de los datos.

             7. Principios generales de integridad de datos y habilitadores.

             8. Consideraciones específicas de integridad de datos para sistemas basados ​​en papel.

             9. Consideraciones específicas de integridad de datos para sistemas computarizados.

            10. Consideraciones de integridad de datos para actividades subcontratadas.

            11. Acciones regulatorias en respuesta a los hallazgos de integridad de datos

            12. Remediación de problemas de integridad de datos

            13. definiciones

            14. Historial de revisiones

El subcapítulo 8.9 “Mantenimiento de registros” ha sido eliminado.

Se ha agregado un nuevo subcapítulo 9.8 “Gestión de sistemas híbridos”.

Se han realizado extensiones significativas y exhaustivas a los subcapítulos 9.3 “Seguridad del sistema para sistemas informáticos” y 9.4 “Pistas de auditoría para sistemas informatizados”.

A los interesados les sugiero darle un vistazo a este borrador, ya que tiene muchos conceptos que seguramente le serán útiles.