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La limpieza es un paso importante del proceso en la producción farmacéutica. Entonces, ¿cuáles son los requisitos para la limpieza que cumpla con las GMP desde la perspectiva de las autoridades? Una Warning Letter (WL) actual de la FDA nos da información al respecto.

En una empresa farmacéutica, los tanques de producción llenos de varios productos diferentes no se limpiaron y desinfectaron de acuerdo con las instrucciones de limpieza y desinfección aprobadas. Por ejemplo, no se observaron las temperaturas y alturas de llenado que debían mantenerse. La gerencia sabía que algunos empleados no sabían cómo debían limpiarse los tanques. También se criticó la falta de documentación dentro del programa de limpieza. Se mencionó específicamente que se usó un recipiente de solución de limpieza sin ninguna etiqueta. Además, no había documentación sobre la producción de la solución de limpieza con información sobre las cantidades de producto químico para alcanzar la concentración requerida. Tampoco había ninguna indicación en las instrucciones de limpieza sobre cómo / cuándo las áreas que son difíciles de limpiar pueden evaluarse como limpias.

La respuesta del fabricante farmacéutico para volver a capacitar a su personal estuvo lejos de ser suficiente para la FDA. En una WL, la FDA requiere:

• Una evaluación del riesgo de los “hallazgos” con respecto al potencial de contaminación cruzada con respecto a la calidad del producto.
• Evidencia de que se han subsanado las deficiencias (incluido un plan CAPA)
• Un resumen detallado de las debilidades en la gestión del ciclo de vida con respecto a la limpieza y desinfección de equipos.
• Una descripción de las mejoras del programa de limpieza y desinfección (se mencionan explícitamente la eficacia de la limpieza y una verificación continua de la limpieza en sí)

La FDA también exige mejoras en el programa de limpieza, teniendo en cuenta los peores escenarios. Estos worst cases deberían incluir:

• Sustancias Activas con mayor toxicidad
• Sustancias Activas con mayor potencia farmacológica
• Fármacos de menor solubilidad en sus disolventes de limpieza
• Sustancias Activas con características que los hacen difíciles de limpiar.
• Lugares que son más difíciles de limpiar
• Tiempo máximo de mantenimiento antes de limpiar (dirty holding time)

Por último, la FDA está a la espera de un resumen de los procedimientos operativos estándar actualizados para garantizar que exista un programa adecuado para verificar y validar los procedimientos de limpieza con respecto a productos, procesos y equipos.

Conclusión: Una limpieza y desinfección validadas y bien documentadas del equipo es importante para la FDA. En este caso no bastaba con una formación “simple” repetitiva del personal para subsanar las deficiencias.

Puede encontrar la WL completa en el sitio web de la FDA.

Tomado de la ECA Newsletter, 11 de noviembre de 2020.

La FDA ha publicado recientemente una WL con fecha del 29 de mayo de 2020 a Cosmaceutical Research Lab Inc., un productor canadiense de medicamentos de venta libre (OTC). Durante una inspección del 18 al 22 de noviembre de 2019, la FDA encontró violaciones significativas de las buenas prácticas de fabricación actuales (CGMP), incluidos los problemas de integridad de datos relacionados con el análisis de HPLC.

Inyecciones adicionales sin un propósito claramente identificado

Según la FDA, la compañía “inyectó muestras con la intención de obtener un resultado” no oficial “y / o no pudo indicar claramente si las inyecciones individuales eran estándares para determinar si los instrumentos de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) eran aptos para su uso. ” Además, la compañía realizó inyecciones de HPLC adicionales sin un propósito claramente identificado y utilizando una nomenclatura ambigua. Además, los inspectores de la FDA encontraron documentos rotos en la basura relacionados con la calidad y la producción.

Este procedimiento obviamente no está de acuerdo con GMP. “Las inyecciones de muestras no oficiales no son aceptables. Todos los datos analíticos deben conservarse y revisarse como parte del registro oficial”. Por esta razón, la FDA requiere “una actualización de la evaluación de inyección no oficial y otras evaluaciones de integridad de datos”, así como “una evaluación completa de los sistemas de documentación utilizados en sus operaciones de fabricación y laboratorio para determinar dónde las prácticas de documentación son insuficientes”.

Para más detalles, consulte la WL original de la FDA a Cosmaceutical Research Lab Inc.

Tomado del boletín GMP de ECA – 24/Jun/2020

Cuando se trata de la validación de procesos, la Guía de validación de procesos de la FDA de 2011 es lo último en tecnología. Una Warning Letter reciente sobre deficiencias al 21 CFR 211.100 de octubre de 2019 menciona lo siguiente:

Se observó la falta de estudios de PPQ (calificación del performance del proceso) y la falta de monitoreo del proceso para mostrar un proceso estable, así como una calidad constante del producto. Esto incluye la identificación de parámetros críticos del proceso, específicamente en el caso de la producción de gel, como por ejemplo el tiempo y la velocidad de mezcla. También notó la ausencia de instrucciones de fabricación como requisito previo básico para la producción y cambios no documentados en el proceso de fabricación.

La FDA espera parámetros de proceso bien definidos y propiedades de materia prima para el proceso de fabricación de cremas y ungüentos. La FDA espera que la validación del proceso resulte en una evaluación de la confiabilidad y capacidad de control del proceso con respecto al ciclo de vida. La calificación del proceso muestra que se logra un “estado de control” inicial. La distribución comercial solo puede comenzar una vez que se haya logrado una calificación de proceso exitosa. Posteriormente, es necesario monitorear el desempeño del proceso y la calidad del producto. Esto debería garantizar el control de un proceso de fabricación estable durante el ciclo de vida del producto.

En consecuencia, la Warning Letter se refiere a la Guía de Validación del Proceso mencionada anteriormente como una cita bibliográfica. Para ver la WL completa en sitio web de la FDA haga click aquí.

Tomado de la News letter de la ECA (4/12/2019)

En mayo, la FDA publicó una Warning Letter a un fabricante estadounidense de medicamentos oftálmicos estériles que destaca deficiencias graves, especialmente en la producción estéril y en la comprensión general de las GMP.

Los productos oftalmológicos deben ser estériles, ya que la NO esterilidad puede provocar problemas graves para el paciente, hasta la pérdida de la visión. Durante la inspección del fabricante oftálmico, la FDA determinó que el llenado de los medicamentos oftálmicos no solo es inadecuado con respecto a la esterilidad, sino que los productos no están llenos de manera aséptica. A solicitud, el fabricante declaró que no había procedimientos para el llenado estéril de medicamentos oftálmicos. Los productos no se esterilizan ni antes ni después del llenado y no se produce un llenado aséptico. La FDA afirmó que faltan locales adecuados (paredes lisas de techos, pisos); no hay calidad de aire adecuada (no se filtra el aire con filtros HEPA); No hay monitoreo ambiental adecuado; y la limpieza / desinfección requerida de los locales y equipos es inexistente. El fabricante opera como un contratista para el llenado de preparaciones oftálmicas y pudo presentar un documento que informaba al cliente que el llenado NO era estéril. En su Warning Letter, la FDA señaló que la responsabilidad de cumplir con las GMP en la fabricación de productos medicinales no puede ser eliminada. En su respuesta a la FDA, el fabricante declaró que no fabrican productos farmacéuticos, sino que solo los “re-envasan”, lo que deja a la FDA aún más en duda sobre la comprensión básica de las buenas prácticas de fabricación del fabricante contratado. Por supuesto, el llenado y el embalaje también se consideran pasos de fabricación farmacéutica y están completamente sujetos a las regulaciones GMP.

Otra deficiencia en la inspección consistió en la liberación de lotes de la preparación oftálmica, donde se observó una impureza de partículas blancas. Después de la comunicación por correo electrónico con el cliente, se continuó con la producción y se lanzó el producto sin investigar la causa raíz o los posibles efectos. Para la FDA, la suposición del cliente de que la contaminación es la precipitación del producto no es aceptable. Tampoco lo fue la declaración del llenado del contrato que las partículas no estaban microbiológicamente contaminadas, especialmente porque los métodos de prueba microbiológicos también resultaron ser inadecuados.

Otra deficiencia se relaciona con la falta de evaluación del producto, es decir, la Revisión Anual del Producto. En la Warning Letter de la FDA, el fabricante no estaba al tanto de la necesidad de preparar dicho informe al menos una vez al año.

Les dejo aquí el link a la Warning Letter para el fabricante de oftalmología en el sitio web de la FDA.

Artículo tomado de la News Letter de la ECA (5/junio/2019)