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Para determinar las entradas críticas del proceso (Critical Process Inputs o CPIs), antes debemos saber que las mismas pueden ser descriptas en 2 categorías principales:

  1. Las entradas internas o del sistema
  2. Las entradas externas

Esto puede representarse en el diagrama siguiente:

Los inputs o entradas críticas del proceso son definidas como cualquier entrada o input al proceso que cuando varía (sea intencional o sin intención) puede tener impacto en un atributo crítico de calidad (ACC). Los CPIs incluyen ambos parámetros de procesos y otras entradas que pueden variar tales como las materias primas, las condiciones ambientales, los operadores del proceso, etc.

El conocimiento sobre cuáles de los inputs del proceso son críticos debería ser conocido a partir de:

  • El diseño del proceso o la documentación de transferencia técnica de un producto
  • La calificación del diseño del equipamiento

Sin embargo, habrá algunos imputs críticos del proceso que serán específicos del lugar elaborador, tales como las condiciones de iluminación, etc.

Ahora veamos algunos ejemplos de entradas del sistema

1.Entradas o Inputs del sistema

Estos son inputs que pueden ser directamente controlados por medio del sistema que está siendo validado. Son típicamente seteos o ajustes mecánicos o parámetros ajustables del equipo como por ejemplo:

  • Ajuste de velocidad
  • Nivel de potencia
  • Ajuste de temperatura
  • Ajuste de distancia

Debido a que estos inputs son controlados por el sistema, la correlación entre el valor de entrada y su efecto sobre el requerimiento de calidad es usualmente bien entendido y cuantificable, veamos un par de ejemplos:

Aumentar la compresión del resorte de una tapadora de frascos, aumentará proporcionalmente el torque aplicado.

El ajuste de un temporizador de dosificación afecta proporcionalmente al volumen entregado.

2. Entradas o inputs externos

Algunos ejemplos de entradas externas están en la tabla siguiente:

Tipo de entrada o Input   Descripción
Variables ambientales Estas incluyen:

·         Temperatura y humedad

·         Luz

La correlación entre estos inputs y los requerimientos de calidad a veces es menos conocida y cuantificable, por ejemplo:

·         Cambios en la iluminación de fondo puede impactar la performance del sistema de inspección, sin embargo la relación exacta puede ser difícil de cuantificar.

·         Las variaciones estacionales en la calidad del agua de alimentación puede afectar la performance del sistema de agua purificada de una planta.

Materias Primas (packaging o químicos) La variación en las MP puede tener un impacto significativo sobre la performance del sistema, por ejemplo fluctuaciones en la dimensión de un foil o film provisto a una máquina formadora de blisters o un foil provisto a una máquina de envolver, puede afectar la calidad del proceso de formación y sellado.

Una forma típica de estas fluctuaciones es la variación lote a lote del material provisto por el proveedor.

Servicios (electricidad, aire, agua, etc.) Esto incluye:

·         Electricidad

·         Agua y vapor

·         Gases (Aire comprimido, Nitrógeno, etc.)

Algunos sistemas están equipados con métodos automáticos de eliminación de la variación en servicios provistos externamente, por ej. Grupos electrógenos, etc.), otros no.

Personal Se refiere a la interacción del personal con el sistema (típicamente operadores, mecánicos, técnicos, etc.).
Equipo agua arriba o aguas abajo La variabilidad en la performance del proceso previo puede tener impacto en el proceso que está siendo validado.

Como se ve en la tabla anterior habrá algún input o entrada cuya criticidad no será inmediatamente aparente.

En estos casos el nivel de riesgo que el INPUT puede afectar sobre uno o más Atributos críticos de calidad debe ser considerado de forma de determinar si es requerido un trabajo de desarrollo para determinar si el input es o no crítico.

Como conclusión de estas notas respecto de esta etapa del proceso de validación una lista de los Inputs del proceso debería estar disponible para su análisis.

Continuando con el artículo anterior sobre análisis de tendencias de atributos de calidad.

Las tendencias manuales deben ser efectuadas usando las cartas de comportamiento del proceso. Así podemos evaluar si un proceso está bajo control estadístico o fuera de control estadístico, además de un análisis visual sobre la capacidad del proceso.

Aplicando ciertas reglas a los patrones en los datos de la carta de comportamiento del proceso ayudará a evaluar si el proceso es estable y está en control. Estas reglas están referenciadas como las Western Electric Pattern Rules (WEP rules). Cuando son aplicadas on time, las violaciones a las reglas específicas pueden proveer una percepción del proceso para ayudar a la toma de CAPAs inmediatas.

Las reglas WEP son las siguientes:

  1. Un punto más allá de la zona A
  2. Secuencia de 9 puntos en C o más allá (de un mismo lado de la línea central)
  3. Secuencia de 6 puntos en ascenso o descenso
  4. Secuencia de 14 puntos alternando arriba y abajo
  5. Secuencia de 3 puntos con 2 en A
  6. Secuencia de 5 puntos con 4 en B o más allá (de un mismo lado de la línea central)
  7. Secuencia de 15 puntos en C (arriba y debajo de la línea central)
  8. Secuencia de 8 puntos fuera de las zonas C

Algunos laboratorios deciden aplicar las reglas resaltadas en letra Bold. Otros utilizan las siguientes 3 reglas:

  • Un resultado fuera del límite de control superior o inferior (regla 1)
  • Dos de cada tres resultados por encima o por debajo del límite de control 2/3 (regla 5)
  • Seis resultados en una fila aumentando o disminuyendo (regla 3).

Un conocimiento amplio del comportamiento del proceso podría ser una justificación para el uso de otras reglas o una reducción de las reglas recomendadas.

Construcción de una gráfica o carta de control

Las cartas consisten de un eje X y un eje Y, donde el eje X representa la secuencia del número de lotes en orden adecuado, por ej. Fecha de manufactura o número de análisis.

El eje Y representa los valores de las muestras testeadas, valores promedios, individuales o rangos.

Hay diferentes cartas de control, pero vamos a mencionar la carta de Xmedia / rango muestra el promedio y el rango de un número de valores dentro del lote, por ejemplo para los datos de uniformidad de contenido.

Si hay solo un valor representando el CQA para un lote, la carta preferida es individual / rango móvil, la cual muestra los valores individuales de cada lote y el movimiento del rango para lotes consecutivos. Por ejemplo este tipo de carta puede ser utilizado para valoración de la sustancia activa de lotes de productos.

Establecimiento de los límites de control para tendencia manual

Los datos para ser usados para calcular los límites de control deben ser los datos más recientes que puedan ser considerados bajo control estadístico. Los datos bajo control estadístico no muestran signos de tendencias para arriba o para abajo o cambios en el nivel promedio, ni cualquier signo de valores extremos o diferencias en la variabilidad entre lotes.

Ingresar todos los datos en una carta de comportamiento de proceso y buscar las violaciones a las reglas WEP puede mostrar si los datos están bajo control. Si un solo valor extremo está presente y por otra parte datos en control, este valor puede ser excluido, siempre que tenga una causa asignable y los límites de control ser calculados a partir de los datos remanentes.

Para el uso de la carta individual / rango móvil y el cálculo de los límites de control, se presume que los datos de los Atributos críticos de calidad están normalmente distribuidos. Si los datos no están normalmente distribuidos, estos límites no son apropiados. Ejemplos de CQAs que están normalmente distribuidos son las valoraciones, el promedio de la uniformidad de contenido y el pH, entre otros. Ejemplos de CQAs que no están normalmente distribuidos incluye productos de degradación y valores de aceptación de la uniformidad del contenido.

Test para normalidad pueden ser encontrados en algunos softwares (Bases estadísticas).

Cuando los datos no están normalmente distribuidos, otros enfoques están disponibles para determinar los límites, por ejemplo: límites basados sobre los percentiles de los datos. Estos enfoques típicamente requieren un largo n° de lotes para calcular los límites. (Bases estadísticas).

Espero que les resulte útil, para aquellos que estén interesados en las fórmulas para calcular los límites de las cartas (Xmedia / rango, Individuales /rango móvil), consúltenos en info@cgmpdoc.com.

Para los interesados en profundizar sobre el tema, les ofrecemos un taller sobre Análisis de tendencia de datos modalidad “In Company”, consúltenos en info@cgmpdoc.com.