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Hoy quiero referirme a que inputs pueden impactar sobre la variabilidad de los atributos críticos de calidad (ACCs) del producto, para luego efectuar un análisis de riesgo de los mismos.

Inicialmente debemos hacer foco en la identificación de esos INPUTs:

• ACMs: Atributos Críticos de Materiales
• PCPs: Parámetros Críticos del Proceso
• IPCs: Controles en proceso
• MAs: Métodos Analíticos

Los cuales podrían tener impacto sobre la variabilidad del resultado del proceso (atributos críticos de calidad).

Debemos considerar el nivel de control del INPUT y si la variación dentro del nivel de control puede tener un impacto significativo en los ACCs.

Es fundamental el uso de la experiencia y el conocimiento, más que determinar un riesgo teórico.

Si un INPUT tiene un rango especificado, pero se sabe que la variación dentro del rango tiene un significativo impacto sobre uno o más ACC, entonces podríamos asignar el score de alto para el ACC.

Se asigna un score de riesgo general y los atributos y parámetros con alto score de riesgo deben ser monitoreados.

Durante el Análisis de Riesgo puede ser determinado que son necesarios datos adicionales para un mejor entendimiento o conocimiento del impacto que un ACM, PCP, IPC o MA tiene en un ACC. Estos requerimientos, para colectar e identificar datos adicionales, deben ser incluidos en el plan de monitoreo de Verificación Continua del Proceso o en el proceso RAP (Revisión Anual de Productos).

Ej.: puede haber una relación entre dureza y disolución, si la tendencia de dureza no es normalmente analizada, el plan de monitoreo puede incluir dicho requerimiento adicionalmente a la disolución, si hay una tendencia en la disolución, los datos de dureza pueden ser chequeados para ayudar a determinar si la tendencia está en el proceso o en el método analítico.

Finalmente debemos priorizar los atributos y parámetros a monitorear, o sea aquellos que tengan los scores de riesgos más altos y superen el nivel de corte definido por el equipo de trabajo, serán monitoreados. Esto debe ser documentado en el Análisis de Riesgo y en el esquema de monitoreo.

Cuando se trata de la validación de procesos, la Guía de validación de procesos de la FDA de 2011 es lo último en tecnología. Una Warning Letter reciente sobre deficiencias al 21 CFR 211.100 de octubre de 2019 menciona lo siguiente:

Se observó la falta de estudios de PPQ (calificación del performance del proceso) y la falta de monitoreo del proceso para mostrar un proceso estable, así como una calidad constante del producto. Esto incluye la identificación de parámetros críticos del proceso, específicamente en el caso de la producción de gel, como por ejemplo el tiempo y la velocidad de mezcla. También notó la ausencia de instrucciones de fabricación como requisito previo básico para la producción y cambios no documentados en el proceso de fabricación.

La FDA espera parámetros de proceso bien definidos y propiedades de materia prima para el proceso de fabricación de cremas y ungüentos. La FDA espera que la validación del proceso resulte en una evaluación de la confiabilidad y capacidad de control del proceso con respecto al ciclo de vida. La calificación del proceso muestra que se logra un “estado de control” inicial. La distribución comercial solo puede comenzar una vez que se haya logrado una calificación de proceso exitosa. Posteriormente, es necesario monitorear el desempeño del proceso y la calidad del producto. Esto debería garantizar el control de un proceso de fabricación estable durante el ciclo de vida del producto.

En consecuencia, la Warning Letter se refiere a la Guía de Validación del Proceso mencionada anteriormente como una cita bibliográfica. Para ver la WL completa en sitio web de la FDA haga click aquí.

Tomado de la News letter de la ECA (4/12/2019)

En más de una ocasión, sobre todo en los talleres de Validación de planillas Excel, suele aparecer la discusión sobre si las mismas son validables, hablamos de su inviolabilidad y generalmente llegamos a la conclusión que las planillas Excel, no son a prueba de balas, pero las necesitamos.

Diseñar e implementar una hoja de cálculo debería ser la última opción. La decisión final de encargar el desarrollo y la implementación de las hojas de cálculo debe basarse en una investigación elaborada con respecto a la disponibilidad de software “existente” y probado, que ya está destinado a ser utilizado dentro de las industrias sanitarias reguladas.
Se recomienda realizar cálculos en entornos seguros y validados con funciones para cumplir con las regulaciones aplicables, por ejemplo: sistemas de datos cromatográficos (CDS), sistemas de gestión de información de laboratorio (LIMS).
Existen en el mercado softwares que le dan a las planillas Excel la posibilidad de una mayor seguridad y funcionalidad de compliance, por ejemplo, Audit Trail, firmas electrónicas, gestión de usuarios, control de versiones.

Ahora nuestra realidad, es que tenemos muchas planillas Excel, las cuales utilizamos para calcular Atributos críticos de calidad, planillas con impacto sobre la calidad de nuestros productos y mientras esto sea así, tenemos que hacer todo lo posible para tener planillas Excel correctas y seguras, por eso tenemos que validarlas y luego implementar una excelente administración y seguimiento de las mismas.

Pero ojo, no debemos validar el software Excel (la aplicación), el cual ya esta probado por el uso y es confiable, pero si todo aquello que hemos configurado, todo lo que nosotros decidimos que la planilla hará.

Testeos adicionales dentro de cada lote para tener mejor conocimiento de la variabilidad dentro del lote y asegurar que el mismo continua performando en los niveles observados durante la validación.

Esto además puede incluir el monitoreo de Parámetros Críticos del Proceso (PCP), materias primas y controles en proceso (IPC) para un mejor entendimiento de su impacto sobre los Atributos Críticos de Calidad (ACC).

Este monitoreo aumentado debe ser puesto en uso para los atributos de calidad de alto riesgo, aquellos que han dado cerca de los límites o que por su alta variabilidad tienen baja capacidad.

El monitoreo aumentado permite la estimación de la variación dentro del lote al testear más de una muestra por lote.

Para productos nuevos el nivel de testeo del monitoreo aumentado puede ser el mismo que el del PPQ (validación del proceso).

Para productos existentes, el nivel debería ser determinado en base a un análisis de riesgo y estadísticas.

Ejemplos:

• Muestras de inicio, medio y fin de valoración para determinar la uniformidad a lo largo de un lote.

• Para uniformidad de contenido (CU) y Disolución la ASTM presenta dos estándares de trabajo con esquemas de muestreos y criterios de aceptación (ASTM E2810 y ASTM E2709)

• Un monitoreo aumentado del proceso de empaque, puede incluir una inspección por atributos utilizando un plan de muestreo de mayor número de unidades respecto del monitoreo de rutina.

El monitoreo aumentado debe continuar hasta que haya suficientes datos para demostrar que las operaciones son aceptables, hay más confianza de las variaciones intra e inter lotes.

En el caso de los estándares ASTM indican el criterio para la interrupción del monitoreo aumentado.

Hay otros criterios, por ejemplo:

Graficar las variaciones intra e inter lote, y luego de verificar si los datos son estables, sino recordar que debemos encontrar las fuentes de variación a través de la investigación. 

El segundo paso, cuando el proceso es estable, verificar las capacidades (intra e inter lote) si ambas arrojan valores aceptables, el proceso de monitoreo aumentado puede ser interrumpido, sino continuar con el último paso.

Relacionar las desviaciones estándar intra e inter lote y luego dividirlas usando la mayor de las dos como numerador y en el caso que el resultado sea menor de 2, el monitoreo aumentado puede suspenderse y seguir con el monitoreo de rutina, caso contrario, seguir trabajando en las variaciones del proceso.

Espero que les resulte interesante. Si tiene alguna duda, o comentario, escríbanos a info@cgmpdoc.com.

De acuerdo a la FDA, la Validación de procesos es un ciclo de 3 etapas, con el objetivo de asegurar que el proceso validado permanece en un estado de control.

Las 3 etapas son:

• Diseño del proceso
• Calificación del proceso
• Verificación continua del proceso

Veamos en cada una de ellas, la importancia del Risk Assessment.

1. Diseño del proceso

El diseño del proceso, o la etapa 1 del enfoque del ciclo de vida para la validación del proceso, es donde se define el proceso de fabricación. El proceso de fabricación se basará en datos científicos sólidos de actividades de desarrollo y scale up. La evaluación del riesgo en esta etapa incluye la forma del producto, la población de pacientes y la evaluación del riesgo en materiales, equipos, flujo de proceso y operaciones unitarias.

La evaluación de riesgos en esta etapa comenzará con el entendimiento de las fuentes de variación en el proceso; Esto identificará el riesgo. Al definir el proceso a validar, identifique los parámetros críticos de control de proceso (CPP) y los atributos de calidad crítica (CQA). La comprensión del riesgo asociado con cada parámetro se puede determinar haciendo las siguientes preguntas:

• ¿Qué pasa si el parámetro está fuera de control?
• ¿Qué parámetros realmente afectan el proceso?

Identificar el riesgo de tal manera ayudará a definir el alcance de la validación.

También se debe evaluar el riesgo para cada operación de la unidad (por ejemplo, mezcla, molienda). Se deben establecer los controles necesarios para reducir el riesgo. Los atributos o parámetros de mayor riesgo requerirán un mayor grado de control.

En esta etapa, muchos profesionales cuando el diseño madura, o sea cuando hay mas conocimiento del proceso, utilizan el modo de falla y el análisis de efectos (FMEA) como herramienta de análisis de riesgo.

2. Calificación del proceso

La calificación del proceso, o etapa 2, es lo que se considera como la “validación tradicional”. El diseño del proceso, de la etapa 1, se lleva a la fabricación comercial capaz o reproducible.

En esta etapa, será necesario identificar el nivel de esfuerzo y la documentación de las actividades de calificación.

El riesgo se evaluará al establecer la cantidad requerida de muestreo y ensayos. El número de muestras debe ser adecuado para proporcionar suficiente confianza estadística de calidad dentro de un lote y entre los lotes. El nivel de confianza seleccionado se puede basar en el análisis de riesgo, ya que se relaciona con el atributo particular que se examina. La evaluación de riesgos también apoyará las razones para ensayar los lotes.

El plan de validación, posiblemente sea el documento de la etapa 2 más importante.

3. Verificación continua del proceso

La verificación continua del proceso, etapa 3, es la garantía continua de que el proceso permanece en un estado de control.

Un aspecto de esta etapa es el control de cambios. Cuando se ejecute un control de cambios, se deberá evaluar el impacto del cambio. Además, el riesgo para el paciente, el producto / proceso, el cambio potencial, el riesgo de cumplimiento y el riesgo empresarial deben determinarse para el riesgo potencial. Además, al evaluar y documentar las desviaciones o no conformidades en esta etapa, se debe evaluar el riesgo asociado con cada desviación. Las evaluaciones de riesgo completadas con los documentos de validación aplicables deben mantenerse.

Para determinar las entradas críticas del proceso (Critical Process Inputs o CPIs), antes debemos saber que las mismas pueden ser descriptas en 2 categorías principales:

1. Las entradas internas o del sistema
2. Las entradas externas

Esto puede representarse en el diagrama siguiente:

Los inputs o entradas críticas del proceso son definidas como cualquier entrada o input al proceso que cuando varía (sea intencional o sin intención) puede tener impacto en un atributo crítico de calidad (ACC). Los CPIs incluyen ambos parámetros de procesos y otras entradas que pueden variar tales como las materias primas, las condiciones ambientales, los operadores del proceso, etc.

El conocimiento sobre cuáles de los inputs del proceso son críticos debería ser conocido a partir de:

• El diseño del proceso o la documentación de transferencia técnica de un producto
• La calificación del diseño del equipamiento

Sin embargo, habrá algunos imputs críticos del proceso que serán específicos del lugar elaborador, tales como las condiciones de iluminación, etc.

Ahora veamos algunos ejemplos de entradas del sistema

1.Entradas o Inputs del sistema

Estos son inputs que pueden ser directamente controlados por medio del sistema que está siendo validado. Son típicamente seteos o ajustes mecánicos o parámetros ajustables del equipo como por ejemplo:

• Ajuste de velocidad
• Nivel de potencia
• Ajuste de temperatura
• Ajuste de distancia

Debido a que estos inputs son controlados por el sistema, la correlación entre el valor de entrada y su efecto sobre el requerimiento de calidad es usualmente bien entendido y cuantificable, veamos un par de ejemplos:

Aumentar la compresión del resorte de una tapadora de frascos, aumentará proporcionalmente el torque aplicado.

El ajuste de un temporizador de dosificación afecta proporcionalmente al volumen entregado.

2. Entradas o inputs externos

Algunos ejemplos de entradas externas están en la tabla siguiente:

Tipo de entrada o Input	Descripción
Variables ambientales	Estas incluyen: ·         Temperatura y humedad ·         Luz La correlación entre estos inputs y los requerimientos de calidad a veces es menos conocida y cuantificable, por ejemplo: ·         Cambios en la iluminación de fondo puede impactar la performance del sistema de inspección, sin embargo la relación exacta puede ser difícil de cuantificar. ·         Las variaciones estacionales en la calidad del agua de alimentación puede afectar la performance del sistema de agua purificada de una planta.
Materias Primas (packaging o químicos)	La variación en las MP puede tener un impacto significativo sobre la performance del sistema, por ejemplo fluctuaciones en la dimensión de un foil o film provisto a una máquina formadora de blisters o un foil provisto a una máquina de envolver, puede afectar la calidad del proceso de formación y sellado. Una forma típica de estas fluctuaciones es la variación lote a lote del material provisto por el proveedor.
Servicios (electricidad, aire, agua, etc.)	Esto incluye: ·         Electricidad ·         Agua y vapor ·         Gases (Aire comprimido, Nitrógeno, etc.) Algunos sistemas están equipados con métodos automáticos de eliminación de la variación en servicios provistos externamente, por ej. Grupos electrógenos, etc.), otros no.
Personal	Se refiere a la interacción del personal con el sistema (típicamente operadores, mecánicos, técnicos, etc.).
Equipo agua arriba o aguas abajo	La variabilidad en la performance del proceso previo puede tener impacto en el proceso que está siendo validado.

Como se ve en la tabla anterior habrá algún input o entrada cuya criticidad no será inmediatamente aparente.

En estos casos el nivel de riesgo que el INPUT puede afectar sobre uno o más Atributos críticos de calidad debe ser considerado de forma de determinar si es requerido un trabajo de desarrollo para determinar si el input es o no crítico.

Como conclusión de estas notas respecto de esta etapa del proceso de validación una lista de los Inputs del proceso debería estar disponible para su análisis.

Continuando con el artículo anterior sobre análisis de tendencias de atributos de calidad.

Las tendencias manuales deben ser efectuadas usando las cartas de comportamiento del proceso. Así podemos evaluar si un proceso está bajo control estadístico o fuera de control estadístico, además de un análisis visual sobre la capacidad del proceso.

Aplicando ciertas reglas a los patrones en los datos de la carta de comportamiento del proceso ayudará a evaluar si el proceso es estable y está en control. Estas reglas están referenciadas como las Western Electric Pattern Rules (WEP rules). Cuando son aplicadas on time, las violaciones a las reglas específicas pueden proveer una percepción del proceso para ayudar a la toma de CAPAs inmediatas.

Las reglas WEP son las siguientes:

1. Un punto más allá de la zona A
2. Secuencia de 9 puntos en C o más allá (de un mismo lado de la línea central)
3. Secuencia de 6 puntos en ascenso o descenso
4. Secuencia de 14 puntos alternando arriba y abajo
5. Secuencia de 3 puntos con 2 en A
6. Secuencia de 5 puntos con 4 en B o más allá (de un mismo lado de la línea central)
7. Secuencia de 15 puntos en C (arriba y debajo de la línea central)
8. Secuencia de 8 puntos fuera de las zonas C

Algunos laboratorios deciden aplicar las reglas resaltadas en letra Bold. Otros utilizan las siguientes 3 reglas:

• Un resultado fuera del límite de control superior o inferior (regla 1)
• Dos de cada tres resultados por encima o por debajo del límite de control 2/3 (regla 5)
• Seis resultados en una fila aumentando o disminuyendo (regla 3).

Un conocimiento amplio del comportamiento del proceso podría ser una justificación para el uso de otras reglas o una reducción de las reglas recomendadas.

Construcción de una gráfica o carta de control

Las cartas consisten de un eje X y un eje Y, donde el eje X representa la secuencia del número de lotes en orden adecuado, por ej. Fecha de manufactura o número de análisis.

El eje Y representa los valores de las muestras testeadas, valores promedios, individuales o rangos.

Hay diferentes cartas de control, pero vamos a mencionar la carta de Xmedia / rango muestra el promedio y el rango de un número de valores dentro del lote, por ejemplo para los datos de uniformidad de contenido.

Si hay solo un valor representando el CQA para un lote, la carta preferida es individual / rango móvil, la cual muestra los valores individuales de cada lote y el movimiento del rango para lotes consecutivos. Por ejemplo este tipo de carta puede ser utilizado para valoración de la sustancia activa de lotes de productos.

Establecimiento de los límites de control para tendencia manual

Los datos para ser usados para calcular los límites de control deben ser los datos más recientes que puedan ser considerados bajo control estadístico. Los datos bajo control estadístico no muestran signos de tendencias para arriba o para abajo o cambios en el nivel promedio, ni cualquier signo de valores extremos o diferencias en la variabilidad entre lotes.

Ingresar todos los datos en una carta de comportamiento de proceso y buscar las violaciones a las reglas WEP puede mostrar si los datos están bajo control. Si un solo valor extremo está presente y por otra parte datos en control, este valor puede ser excluido, siempre que tenga una causa asignable y los límites de control ser calculados a partir de los datos remanentes.

Para el uso de la carta individual / rango móvil y el cálculo de los límites de control, se presume que los datos de los Atributos críticos de calidad están normalmente distribuidos. Si los datos no están normalmente distribuidos, estos límites no son apropiados. Ejemplos de CQAs que están normalmente distribuidos son las valoraciones, el promedio de la uniformidad de contenido y el pH, entre otros. Ejemplos de CQAs que no están normalmente distribuidos incluye productos de degradación y valores de aceptación de la uniformidad del contenido.

Test para normalidad pueden ser encontrados en algunos softwares (Bases estadísticas).

Cuando los datos no están normalmente distribuidos, otros enfoques están disponibles para determinar los límites, por ejemplo: límites basados sobre los percentiles de los datos. Estos enfoques típicamente requieren un largo n° de lotes para calcular los límites. (Bases estadísticas).

Espero que les resulte útil, para aquellos que estén interesados en las fórmulas para calcular los límites de las cartas (Xmedia / rango, Individuales /rango móvil), consúltenos en info@cgmpdoc.com.

Para los interesados en profundizar sobre el tema, les ofrecemos un taller sobre Análisis de tendencia de datos modalidad “In Company”, consúltenos en info@cgmpdoc.com.