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¿Qué influencia pueden tener los cambios de proceso en la validación del proceso?

¿De qué se trataba? Para ahorrar tiempo de producción, un fabricante de APIs había realizado un cambio de proceso en 3 puntos importantes de dos APIs. Después del cambio de proceso, también se produjeron lotes de Calificación del rendimiento del proceso (PPQ). Sin embargo, algunos de estos lotes no cumplieron con la especificación sobre uniformidad de mezcla. Los otros lotes fueron liberados.

La FDA comentó en la Warning Letter que el fabricante carecía de datos que mostraran que el proceso estaba en “estado de control” antes de la liberación del lote.

La evaluación del fabricante después del cambio de proceso mostró que el nuevo proceso conducía a deficiencias en la uniformidad de la mezcla. El proceso “antiguo” era más consistente y robusto. A este respecto, los lotes inéditos deben continuar retenidos durante la discusión sobre cómo proceder con el cambio de proceso. Después de 8 meses, se volvió al proceso “antiguo”. Sin embargo, el fabricante decidió que los lotes retenidos podrían distribuirse. Esto fue criticado por la FDA. El fabricante respondió que “revisaría” estos lotes y los retiraría si fuera necesario. En su respuesta también escribió que sólo los primeros lotes producidos consecutivamente “con éxito” son elegibles para el lanzamiento al mercado y que los lotes de PPQ no conformes se consideran de antemano. Si se observa un error en los lotes de PPQ y no hay una “causa raíz” clara para la causa, estos lotes no deberían recibir el lanzamiento de mercado.

A pesar de esta respuesta del fabricante, la FDA considera que la estrategia de validación del fabricante es insuficiente. Esto se debe a que la estrategia de validación no garantiza que los lotes de PPQ se evalúen correctamente para indicar que el proceso está en “estado de control”.

La FDA también señala que se le informó que el fabricante recientemente tomó la decisión de retirar todos los lotes de PPQ producidos con el nuevo proceso. Sin embargo, la FDA desea ver:

• una descripción detallada del programa de validación que garantiza que el estado de control se mantenga durante todo el ciclo de vida del producto
• instrucciones de trabajo adjuntas
• una descripción de la Calificación del rendimiento del proceso y un seguimiento adicional de la variabilidad intralote e interlote
• una descripción de si se ha realizado correctamente una PPQ para cada producto comercializado con los criterios adecuados

Puede encontrar la Warning Letter completa en el sitio de la FDA.

Tomado de Boletín ECA GMP 12/dic/2020

Si revisamos los nuevos lineamientos para la Validación de procesos, vamos a encontrar la etapa 3 correspondiente a la Verificación Continua del Proceso (VCP), cuya finalidad es: Demostrar que el proceso permanece en un estado de control.

Esto es un requerimiento para aquellos que actualmente exportan (o planean hacerlo) productos a USA o a la Comunidad Europea.

Para ello es necesario:

• Implementar sistemas que permitan detectar excursiones del proceso no previstas.
• Reunir y analizar la información y datos acerca del desempeño del proceso.

Para los interesados, les dejo una serie de preguntas, las cuales les permitirá autoevaluarse en cuanto al cumplimiento de estos lineamientos:

1. Tiene (en borrador o finalizado) un procedimiento para manejar la VCP?
2. Tiene (en borrador o finalizado) un procedimiento para análisis o tendencia de datos?
3. Elabora o empaca algún producto que tiene registrada la metodología VCP para el mantenimiento en curso del ciclo de vida de validación?
4. Calcula regularmente el Cpk (capacidad de proceso) para materiales, controles en proceso (IPC), parámetros críticos del proceso o atributos críticos de calidad (resultados de liberación)? Si sí, quién (qué role) efectúa dichos cálculos?
5. Confecciona regularmente Cartas / tendencias de materiales, controles en proceso (IPC), parámetros críticos del proceso o atributos críticos de calidad (resultados de liberación)? Si sí, qué role efectúa dichos tendencias?
6. Qué métodos de análisis estadísticos utiliza? (ej. Cartas de control Shewhart, Western Electric Rules, Cartas Cusum, cartas de rango móvil, etc.)
7. Qué herramientas de análisis estadísticos utiliza? (ej. CARS, CLIMB, Excel, Minitab, SAS, Quality Companion, etc.)
8. Qué job roles o departamentos revisan la capacidad de proceso y / o la tendencia de performance, y con qué frecuencia?
9. Cómo define cuáles parámetros monitorear?
10. Cómo define con qué frecuencia monitorear los parámetros?
11. Cómo se maneja ante la identificación de tendencias o cambio de una etapa?
12. A partir de que documentos o sistemas tendría que obtener los siguientes datos: atributos de materiales, parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad (IPC o resultados de liberación).
13. Actualmente usa en su laboratorio un LIMS? Si no, qué sistema es utilizado para registrar los resultados de Control de Calidad (QC)?
14. Actualmente usa en su laboratorio las funciones de límites de alerta o tendencias de su LIMS?
15. Su laboratorio tiene un equipo de primera línea o individuos de apoyo técnico?
16. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema de recopilador de datos históricos? Ej. Wonderware, Aspentech
17. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema inteligente de procesos? Ej. Discoverant
18. Su laboratorio actualmente tiene (o planea implementar) un sistema de Batch Records Electrónicos?

Esperamos que el cuestionario les sea de utilidad y por último les dejo para quienes aún no hayan comenzado con este tema, un curso “In Company” sobre el tema:

El poder es un juego social. Para aprenderlo y dominarlo deberá desarrollar la habilidad de estudiar y comprender a la gente. Para ser un maestro en el juego del poder, también deberá ser un maestro en psicología. Deberá reconocer motivaciones y ver a través de la cortina de humo con la que la gente rodea sus acciones.  A continuación mencionamos algunas de las leyes del poder:

• PREDIQUE LA NECESIDAD DE INTRODUCIR CAMBIOS, PERO NUNCA MODIFIQUE DEMASIADO A LA VEZ: En teoría, todo el mundo comprende la necesidad del cambio, pero en el nivel cotidiano, el ser humano es hijo de la costumbre. Demasiada innovación resulta traumática y conducirá a la rebelión. Si usted es nuevo en una posición de poder; o un tercero que intenta construir una base de poder; haga alarde de respetar la forma tradicional de hacer las cosas. Si se impone un cambio necesario, hágalo aparecer como una leve modificación positiva del pasado
• GANE A TRAVES DE SUS ACCIONES, NUNCA POR MEDIO DE ARGUMENTOS: Es mucho más eficaz lograr la coincidencia de otros con usted a través de sus acciones, sin decir palabra alguna. No explique, demuestre.
• UTILICE LA AUSENCIA PARA INCREMENTAR EL RESPETO Y EL HONOR: Demasiada oferta reduce el precio, cuanto más lo vean y oigan tanto menos necesario lo considerarán los demás. Recuerde que la escasez de un recurso incrementa su valor.
• ACTUE COMO UN REY PARA SER TRATADO COMO TAL: Su forma de actuar determinará como lo tratarán los demás, a la larga una presencia vulgar o común hará que la gente le pierda el respeto.
• NO VAYA MAS ALLA DE SU OBJETIVO ORIGINAL, AL TRIUNFAR APRENDA CUANDO DETENERSE: El momento del triunfo es a menudo el momento de mayor peligro. No permita que el éxito se le suba a la cabeza

Fragmentos extraídos de “Las 48 Leyes del Poder”. Robert Greene-Joost Elffers.Editorial Atlántida.

En nuestro día a día nos enfrentemos a muchos tipos de riesgos, mientras manejamos, al almorzar o cenar en un restaurante, cuando practicamos un deporte y también cuando tomamos un medicamento. En el año 2002 la FDA lanzó una iniciativa dirigida a las cGMP para el siglo 21 con un enfoque basado en el riesgo.

Los últimos cambios mayores en el sistema de la FDA para regular la calidad de los productos ocurrieron hace aprox. 25 años atrás, cuando las cGMP de la FDA fueron puestas en vigencia.

Durante este tiempo, cambios significativos en el ambiente de la manufactura farmacéutica y su regulación provocaron algunos desafíos como también oportunidades.

Algunos ejemplos de estos cambios podrían ser:

• El aumento del número de productos
• La disminución de la frecuencia de las inspecciones regulatorias
• La aplicación de la biotecnología para el desarrollo y la manufactura de productos farmacéuticos
• La globalización

El impacto acumulado de estos cambios ha sido mayor que la suma de las partes de los mismos y justifica una reevaluación del enfoque de la FDA a la regulación de la calidad de los productos. Por este y otros temas la FDA lanzó en agosto de 2002 las cGMP para el siglo 21 con el enfoque basado en el análisis de riesgos.

Para mantener el ritmo de los nuevos avances de la industria y a la vez permitirle a la FDA un mejor manejo o administración más efectiva de sus recursos (limitados por cierto), la agencia implementó este enfoque basado en la evaluación de riesgos de manera de regular la manufactura de productos farmacéuticos.

Este enfoque será aplicado para la revisión, cumplimiento e inspección de los componentes de la regulación de la FDA.

Evaluar la criticidad de un proceso farmacéutico es una necesidad para poder conocer los riesgos asociados y así decidir el plan de actividades según prioridades, de manera de minimizar el riesgo.

Los principios fundamentales para la aplicación del manejo del riesgo en las GMP y entornos de cumplimiento regulatorio están indicados en la guía ICH Q9.

Algunas de las herramientas para llevar a cabo el análisis de riesgo son: FMEA (Failure Models & Effects Analysis) y HACCP (Hard Analysis & Critical Control Points) entre otras. La Disposición 2819/2004 del ANMAT en su anexo I “Aplicación de la Metodología de Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control en la Producción de Medicamentos” hace referencia a la metodología de HACCP.

Los resultados de esta iniciativa son alentar la innovación, hacer foco en los sistemas de calidad y maximizar la protección de la salud pública. El impacto a largo plazo sobre la industria farmacéutica será la reingeniería de los sistemas de calidad para brindar a los procesos de manufactura un alto nivel de calidad y seguridad.

En el largo plazo, los beneficios para la industria serán menores costos de producción que resultan de las innovaciones de calidad en los procesos de manufactura.

Los beneficios de la Agencia serán regulaciones racionalizadas que deberían resultar en reducidos descuidos de la Industria.

La expectativa de las agencias es que todos estos cambios basados en análisis de riesgos facilitarán la mejora continua de la industria farmacéutica y mejorará la biodisponibilidad de los productos mientras se aumenta la calidad de los mismos y la eficiencia de los procesos.

Les dejo como guía el ciclo del manejo del riesgo:

Espero que les haya parecido interesante, hasta el próximo artículo.

La esencia de toda organización depende del pensamiento y la interacción de sus integrantes

El principal punto de abordaje para cualquier proyecto de aprendizaje empresarial no depende de las normas, los presupuestos ni los organigramas, sino de nosotros mismos. Ni siquiera la obtención de resultados deseados es señal de aprendizaje. Si alguien se enriquece ganando la lotería, ha logrado algo excepcional, pero no ha expandido su capacidad para ganar futuras loterías.

Este énfasis en el pensamiento y la interacción desorienta a mucha gente en las organizaciones tradicionales, pues deben abandonar su orientación hacia lo externo para orientarse hacia lo interno.

Para mirar hacia adentro, el primer paso consiste en tener en cuenta y analizar las “verdades” tácitas que damos por sentadas, y las aspiraciones y expectativas que rigen lo que escogemos en la vida. Las disciplinas del dominio mental, los modelos mentales y el pensamiento sistémico nos ayudan a examinar y modificar nuestro modo de pensar.

Cambiar nuestro modo de interactuar significa modificar no solo las estructuras formales de la organización, sino las pautas de interacción más sutiles que existen entre las personas y los procesos. Las disciplinas de la visión compartida, el pensamiento sistémico y el aprendizaje en equipo se dirigen específicamente al cambio en las interacciones.

La premisa de que las organizaciones son producto de nuestro pensamiento y nuestra interacción es potente y liberadora, sugiere que los individuos y los equipos pueden superar aún las barreras más temibles. Esas barreras no aparecieron en el paisaje como formaciones naturales, como montañas y ríos. Fueron creadas por los deseos, expectativas, creencias y hábitos de la gente. Permanecieron en su sitio porque fueron reforzadas y nunca se las cuestionó: con el tiempo se volvieron invisibles, porque se las daba por sentadas.

Cuando cobramos conciencia de nuestro modo de pensar e interactuar, y comenzamos a adquirir aptitudes para pensar e interactuar de otra manera, ya estamos introduciendo cambios positivos. Los cambios se extienden como ondas en derredor, y refuerzan nuestra capacidad y confianza.

Aprender en las organizaciones significa someterse a la prueba contínua de la experiencia, y transformar esa experiencia en un conocimiento que sea accesible a toda la organización, y pertinente a su propósito central.

¿Qué se hace con una definición como ésta? Los gerentes la han utilizado para juzgar sus propios procesos de aprendizaje. Constituye una especie de lista de control:

* ¿Ud. verifica continuamente su experiencia? ¿Está dispuesto a examinar y cuestionar sus vacas sagradas, no solo durante la crisis, sino en épocas propicias? ¿Qué estructuras ha diseñado para esta verificación? Cuando la gente presenta información negativa, ¿Ud. “liquida al mensajero”?

* ¿Está Ud. generando conocimiento? En este caso, conocimiento significa capacidad para la acción. ¿Posee su organización aptitudes que no poseía antes? ¿Comprueba alguna diferencia cualitativa? ¿Los datos que Ud. asimiló han introducido un “valor añadido”?

* ¿Es compartido el conocimiento? ¿Es accesible a toda la organización? ¿O hay gente que refunfuña, diciendo: “Estoy seguro de que hace un par de años presentamos un informe sobre esto”?

¿Es pertinente el aprendizaje? No utilice la etiqueta “impertinente” para desechar nuevas ideas, pero pregúntese si el aprendizaje se relaciona con el propósito central de la organización. ¿La gente puede aprovecharlo? Este criterio es ideal, dicho sea de paso, para evaluar programas de capacitación.

Por Rick Ross, Bryan Smith, Charlotte Roberts, Art Kleiner, “La Quinta Disciplina en la práctica”.

(*) En inglés, “aprendizaje” (learning) se origina en el indio europeo Leis, un sustantivo que significa “senda” o “surco”. Aprender terminó por significar “obtener experiencia siguiendo un camino” – AV.

Muchos aspectos de la manufactura farmacéutica descansan sobre la estabilidad, consistencia y mantenimiento de un estado de control para asegurar que un producto seguro, eficaz y de calidad es producido para el paciente.
Durante años el foco de muchos Sistemas de Control de Cambios, ha sido puesto principalmente sobre la documentación en vez de comprender el cambio, aspecto clave para el análisis del impacto del mismo.

Las agencias regulatorias reconocen que el cambio es inevitable y el control de cambios es crítico para sostener un alto nivel de calidad en los productos farmacéuticos.

Ahora veamos algunas preguntas y respuestas que suelen aparecer cuando pensamos en la implementación de un Sistema de Control de Cambios.

• ¿Que cambios necesitan ser controlados?

Cualquier cambio que pueda afectar la calidad del producto o impactar sobre el estado validado debe ser manejado mediante un sistema de control de cambios.

La clave entonces para un sistema de Control de Cambios basado en el conocimiento es identificar las distintas variables (por ej. materias primas, instalaciones y equipos, métodos analíticos, etapas del proceso, especificaciones, proveedores, sistemas computarizados, instrucciones y procedimientos) y determinar el impacto potencial del cambio sobre las mismas.

• ¿Quién debería aprobar el cambio?

Las regulaciones establecen claramente que para los cambios que potencialmente podrían impactar al producto, la aprobación final es responsabilidad de la Unidad de Calidad. Sin embargo puede ser requerida la revisión y aprobación de otros departamentos de la Planta.

Los cambios generalmente deberían ser aprobados antes de que sean implementados. Sin embargo, pueden existir situaciones de “cambios de emergencia”, los cuales requieren la implementación inmediata por presentar un evento peligroso a partir de su ocurrencia, pero dada su complejidad hablaremos en otro momento.

• ¿Cómo implementar un proceso de Control de Cambios?

Para implementar un Sistema de Control de Cambios, son requeridos algunos elementos básicos, como en primera instancia disponer de un procedimiento escrito, el cual debe definir el proceso, las distintas responsabilidades, y cómo se clasifican, documentan y son seguidos los cambios.

Todos los cambios deben ser formalmente requeridos por escrito, con una clara declaración del cambio propuesto, la justificación del mismo y la información de soporte.

Luego debe ser efectuado y documentado un análisis de riesgo para determinar el impacto potencial del cambio y la probabilidad que el mismo ocurra. El nivel de análisis de riesgo debería ser acorde al nivel del cambio.

Debe prepararse un plan de implementación con actividades, plazos de cumplimiento y responsables.

La evaluación de impacto y el plan de implementación son sometidos a la evaluación de los expertos en el tema y de la Unidad de Calidad. Después que las aprobaciones son obtenidas, el cambio puede ser implementado, la implementación debe incluir todas las acciones definidas en el plan de implementación incluyendo la revisión de documentos, capacitación, y actividades regulatorias en el caso que sean requeridas.

Una debilidad bastante común de los sistemas de control de cambios es efectuar un cambio sin hacer la adecuada capacitación del personal sobre los mismos.

Finalmente una vez que todas las actividades del control de cambios fueron completadas el cambio debería ser formalmente cerrado. El cierre debería incluir la firma final de la Unidad de Calidad indicando que el cambio fue implementado, completado y que el producto y/o proceso es aceptable para el uso.

CONCLUSIONES

Los cambios son inevitables y necesarios para la mejora continua y para mantener un sistema de calidad.

Un sistema de Control de Cambios exitoso se construye sobre un conocimiento o entendimiento científico del proceso o producto.

El conocimiento permite efectuar un buen Análisis de Riesgo y una mejor evaluación de los cambios que son críticos para la mejora continua de los controles y la producción de productos efectivos y seguros con alta calidad.