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La fabricación y uso de un medicamento entraña cierto grado de riesgo. Los riesgos asociados a su calidad final son uno de sus componentes, pero es necesario entender que la calidad debe mantenerse a través de todo el ciclo de vida. Un análisis efectivo de riesgos debe tener un enfoque abarcativo y revisar integralmente dicho ciclo, pasando por todas las etapas de la cadena de abastecimiento.

Un análisis bien logrado debería proveer herramientas para tomar mejores y más rápidas decisiones cuando algún problema aparece, y debería proveer a los clientes y a las agencias regulatorias de confianza en la habilidad de la empresa de lidiar con los potenciales problemas y sus soluciones.

Un sistema de análisis de riesgos eficaz gestiona y controla los riesgos relacionados a la seguridad y calidad.  Lo que no puede hacer es convertir un producto inseguro o de pobre calidad  en otro seguro y de alta calidad.

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Por esto es esencial insertar el Programa de análisis de riesgos en un plan que contemple todos los aspectos de las Buenas Prácticas de Fabricación:

  • Formulaciones adecuadas (respaldadas por estudios)
  • Control de proveedores de materiales
  • Diseño correcto de los procesos y equipos
  • Instalaciones adecuadas
  • Personal entrenado

¿Por qué?

  • Maximiza la seguridad y calidad de los productos.
  • Permite planificar como evitar los problemas.
  • Dirige los recursos hacia las áreas críticas.
  • Cumple con los requerimientos de las autoridades sanitarias y de los estándares internacionales.

Y fundamentalmente porque:

Ni siquiera una inspección al 100% del producto final logra los mismos resultados de seguridad/calidad de un producto que un programa de gestión.

La condición de seguridad calidad de un alimento o medicamento es un requisito implícito que tienen los consumidores.  Este es un aspecto de la especificación que NO es negociable.

El gerenciamiento de los riesgos de un proceso proporciona confianza en que se está gestionando adecuadamente el proceso para obtener productos seguros y de calidad.

Las metodologías aplicables permiten planificar la forma de evitar problemas en lugar de esperar a que ocurran e intentar controlarlos o buscar una solución, ayuda a tomar decisiones fundamentales, eliminando sesgos y garantizando que las personas adecuadas, con la formación necesaria son las que deciden.

Además, dado que se enfoca en los puntos críticos de control, ayuda a dirigir los recursos hacia las áreas que generan los peligros.

Ahora volviendo al tema de la inspección al 100 %, quiero que hagan este simple ejercicio con un grupo de sus colaboradores:

La consigna es contar cuantas veces se repite la letra i en el texto, el tiempo para hacerlo es de 25 segundos. Uds. Les dejan un texto y luego de los 25 segundos cada uno de ellos debe escribir cuantas letras i encontró.

El texto es el siguiente:

ES VERDAD QUE SE REQUIERE CIERTA EXPERIENCIA PARA DESARROLLAR UN ANÁLISIS DE RIESGOS, PERO ESTA EXPERIENCIA NO ES MAS QUE UN CONOCIMIENTO PROFUNDO DE LOS PRODUCTOS, MATERIAS PRIMAS Y PROCESOS DE FABRICACIÓN, JUNTO CON EL CONOCIMIENTO DE LOS FACTORES QUE PUEDAN SUPONER UN RIESGO PARA LA SALUD.

Cumplidos los 25 segundos cuenten los valores encontrados, y calculen el número de % de aciertos y la dispersión de las respuestas respecto de la solución verdadera: 18 letras i.

Este ejercicio es básicamente una inspección visual del producto final al 100%.  Frecuentemente se confía en este tipo de inspecciones al final de las líneas, sin embargo no son técnicas fiables de control.

En este punto, cualquier persona sin mucha experiencia en laboratorios de ensayo, aseguraría que existen métodos mucho más confiables que las inspecciones visuales. Es cierto, pero veamos que sucede:

Inspección final por muestreo

Probabilidad de detectar una contaminación microbiológica analizando un producto al final de su proceso productivo:

Contaminación homogénea:

5 UFC/kg              10 muestras         de 25 g       71%

1 UFC/kg              10 muestras         de 25 g       22%

 

Contaminación heterogénea:

5 UFC/kg                  10 muestras         de 25 g       <2%

10000 UFC/kg      10 muestras         de 25 g      <15%

5 UFC/kg                   muestreo continuo,             >90%

100 g por tonelada (10%)

El problema mayor con las inspecciones finales se presenta cuando las técnicas de control son destructivas, tal como lo son los ensayos microbiológicos o fisicoquímicos. Esto conduce a la utilización de planes de muestreo, que hacen aún menos confiables a las técnicas finales de control como única medida para garantizar la calidad o la seguridad de los productos.

Muestrear y analizar un producto para detectar un peligro está suponiendo dos cuestiones básicas: que las  técnicas son apropiadas para la detección y que el muestreo es representativo de la calidad total.

A su vez la representatividad que la muestra puede tener del lote va a depender de la distribución que el peligro tenga en el producto (homogénea o heterogénea) y de su frecuencia de aparición (cantidad de peligro por cantidad de producto).

En el ejemplo se muestra que la probabilidad de detectar una contaminación microbiológica homogénea de 5 células por kilo de producto, asumiendo que la técnica empleada es sensible para la bacteria ensayada, con un plan de muestreo de 10 muestras de 25 gramos es del 71%.  Si el mismo lote tuviera 1 célula por kilo, usando el mismo muestreo, la probabilidad bajaría a 22%.

En la mayoría de los casos, y prácticamente siempre en los peligros microbiológicos, la contaminación es heterogénea.  Esto empeora aún más las cosas, ya que la probabilidad de detectar el peligro con el plan de muestreo inicial se verá reducida a sólo el 2%, y llegaría al 15% si la contaminación tuviera niveles de 10000 UFC/kg.  Para tener un nivel aceptable de detección del peligro con niveles bajos de contaminación, se debería recurrir a muestreos continuos, lo que disminuye significativamente la productividad.

Es por esto que es esencial contar con un programa de gestión de riesgos y calidad, tal como los que desarrollaremos, insertos en un plan de Buenas Prácticas de Fabricación.

Las distintas inspecciones o auditorías han observado esta práctica de recuperación de unidades, donde una determinada cantidad de unidades son rechazadas en alguna de las etapas de la operación de empaque.

El objetivo de esta recuperación es el reingreso de dichas unidades a la línea de empaque para incluirlas con el resto del lote.

Ejemplos de esta actividad son (*):

  • Abrir blisters para recuperar las unidades del producto y posteriormente blistearlas en un nuevo proceso de empaque
  • Efectuar la reinspección visual de unidades a través de una cámara de inspección
  • Inspección de estuches para recuperar los blisters de los mismos

(*) Quiero aclarar que no estamos hablando de reprocesos o retrabados que puedan surgir de desvíos en el proceso, solo nos referimos a la recuperación de blisters dentro de la operación de rutina en empaque.

 

Las auditorías han identificado áreas donde debería ser necesario incorporar claridad y detalles adicionales al proceso de recuperación de unidades de empaque.

Algunas observaciones son:

  • Procedimientos poco claros o inexistentes
  • Líneas de empaque que no tienen rótulos indicando su estado, algo similar ocurre con los contenedores que tienen unidades para recuperar, recuperadas, para destruir, etc.
  • Falta de registros del proceso de recuperación de unidades de empaque
  • Operaciones de recuperación de unas pocas unidades, sin considerar que el riesgo incremental de la operación no justifica recuperar dichas unidades

La MHRA (agencia de UK) ha puesto su atención sobre este tema, eso se ve en las distintas observaciones clasificadas como mayores, que surgieron del desafío de este proceso de recuperación (Ver los capítulos 5.18, 5.19, 5.62, 5.63 y 5.65 de la EU GMP).

 

A modo de principio, la conducta de actividades ad-hoc deberían ser minimizadas y las mismas deberían ser respaldadas mediante un adecuado nivel de introducción de procedimientos, manteniendo registros, entrenamientos y seguimiento. Es esencial la participación de Quality Assurance en los procesos de recuperación y/o reinspección que se realizan sobre cualquier lote de producto.

La razón es que esta actividad inevitablemente incluye algún riesgo adicional que debe ser tenido en cuenta antes de la liberación de cualquier lote.

 

¿Qué hacer?

Necesitamos tener procedimientos y procesos óptimos para la recuperación y/o reinspección de unidades inicialmente rechazadas. Los principios de mitigación y manejo de riesgo son extremadamente útiles para mejorar el conocimiento y direccionar o derivar cualquier incremento en riesgos asociados con las actividades de recuperación y reinspección.

A modo de ejemplo sobre Risk Assessment les dejo una par de lineamientos:

a)    Identificar los defectos de los productos potenciales (o conocidos) que podrían ocurrir durante la operación normal o que podrían ser causados durante la operación de recuperación / reinspección (NO hacer un ranking de los defectos por severidad, todos deberían ser tratados de la misma forma en este punto).

b)    Para cada tipo de defecto de producto, identificado anteriormente:

  • Determinar la probabilidad de ocurrencia del tipo de defecto en el producto. Darle una escala numérica, por ej. de 1 a 5, donde 5 es el peor caso.
  • Determinar la “severidad”. Sobre el impacto sobre la calidad del producto / sobre el paciente. Usando una escala igual a la anterior.
  • Determinar el riesgo como producto de la multiplicación de probabilidad x severidad y luego ordenarlas por prioridad y determinar las acciones a tomar.

Cuando nos referimos a tener el proceso optimizado, me refiero a tener un mapa del proceso, indicando los pasos a seguir en cada etapa, si la operación es manual o automática (utilizando un sistema como por ej.: cámara o balanza dinámica), en el mapeo es importante indicar en que lugar se efectúa cada operación e identificar el estatus de cada material :

  • Material recuperado el cual es retornado a la línea
  • Material reinspeccionado el cual es retornado a la línea
  • Material para ser destruido como resultado de la recuperación / reinspección

Pero no nos olvidemos que las prácticas de recuperación / reinspección NO están alineadas a los principios de “Right first time”. El foco debería estar sobre maximizar la eficiencia de las líneas para minimizar cualquier actividad de recuperación y/ reinspección.

Cada uno de nosotros debería efectuar un análisis de cada línea de empaque en términos de actividades y procedimientos de recuperación / reinspección. Por ejemplo determinando el % de unidades recuperadas en la línea, si el valor hallado es superior al esperado, determinar que acciones son necesarias para alcanzar la situación aceptable.

Les dejo algunas preguntas para ayudarlos a revisar el proceso de recuperación:

(1)                       ¿Hay un contenedores claramente rotulados para:

  • los productos rechazados durante el empaque que están esperando para ser recuperados o reinspeccionados?
  • los materiales recuperados o reinspeccionados que podrían ser reincorporados a la línea?
  • el material recuperado o reinspeccionado que podría retornar a la línea?

(2)                       ¿Hay un área dedicada y rotulada para efectuar la recuperación y/ o reinspección?

(3)                       ¿Dispone de criterios claros y relevantes para la aceptación de materiales recuperados o reinspeccionados que podrían retornar a la línea?

(4)                       ¿Los equipos de la línea de empaque y los equipos utilizados para la operación de reproceso están calificados y disponen de un procedimiento operativo indicando la puesta en marcha?

(5)                       ¿Tiene un SOP de recuperación de unidades de empaque y el personal está debidamente entrenado?

(6)                       ¿Hay medios para asegurar que un resultado de cualquier recuperación / reinspección es hecho y que además es revisado por QA como parte del proceso de revisión y liberación del lote?

(7)                       ¿Está disponible información respecto de indicando cuantas veces una unidad (teóricamente) puede ser devuelta a la línea?

(8)                       ¿La tendencia de ocurrencia a recuperación / reinspecciones asegura que los controles son efectivos y que la frecuencia de ocurrencia sigue siendo aceptable?

 

Para finalizar y como conclusión:

Para cada proceso, determinar el camino a seguir de acuerdo al riesgo identificado, si la situación es aceptable, proceder de acuerdo a lo mencionado anteriormente, sin embargo, Si la situación no es aceptable:

  • Debería este proceso de recuperación / reinspección con el material subsecuente devuelto a la línea ser discontinuado?
  • Deben ser implementadas acciones de mejoras para reducir los riesgos?, ya sea:
    • Disminuir el número y tipo de defectos
    • Aumentar la probabilidad de detectar / realzar los defectos
    • Mejorar los controles de procesos

Obviamente, el proceso debe ser documentado en cada una de las etapas y dicha documentación ser parte del Batch Record a revisar por QA para la liberación del lote.