En julio de 2018, la FDA emitió una carta de advertencia a un fabricante de productos estériles de la India. El contenido de la carta afecta principalmente los procedimientos inadecuados con los resultados de OOS, el mantenimiento de las instalaciones y algunos problemas relacionados a la integridad de datos.

La carta de advertencia señala las deficiencias de GMP encontradas durante una inspección realizada en julio / agosto de 2017. La respuesta de la empresa a las mismas fue tan insuficiente para la FDA que emitió una carta de advertencia.

Muchas de las violaciones GMP se encontraron en el laboratorio, por ej. en un caso, el ensayo de “Impurezas” obtuvo un resultado OOS. Aunque no hubo anomalías en el cromatograma y se cumplieron los criterios de adecuación del sistema, se consideró que la eficacia de la columna era deficiente como factor causal. La prueba se repitió sin tener en cuenta el resultado OOS. En otro caso, los resultados de OOS se obtuvieron durante los ensayos de una muestra de un estudio de estabilidad acelerada. Aquí, las pruebas se repitieron hasta que se obtuvieron resultados pasados ​​y los resultados de OOS también se han dejado de lado.

El estado de las instalaciones de fabricación también fue criticado.

Muchas de estas deficiencias se deben a deficiencias en la integridad de los datos. Por lo tanto, no es sorprendente que la FDA también haya dedicado un párrafo de la Carta de advertencia a la integridad de los datos del tema. Para restaurar la integridad de los datos, la FDA requiere una investigación que debería ayudar a detectar el alcance de esta deficiencia. Posteriormente, la FDA requiere una evaluación de riesgos de las consecuencias de la falta de integridad de los datos sobre la calidad del producto. Además, se requiere una estrategia de gestión para garantizar que la compañía maneje de forma correcta y completa los datos relacionados con el producto en el futuro.

Para obtener más información, consulte la carta de advertencia completa de la FDA en el siguiente link: https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm613538.htm

La nueva disposición de la ANMAT tiene establecidos requerimientos para los sistemas computarizados o informatizados en el Anexo 6 Sistemas Informatizados de la nueva Disposición.

Este Anexo aplica a todas las formas de sistemas informatizados usados como parte de las actividades reguladas por las BPF y se utilicen para crear, modificar, mantener,  archivar, obtener o distribuir registros electrónicos.

Además de Validar las aplicaciones, debemos calificar la Infraestructura  informatizada (IT).

La inclusión de un sistema informatizado en la manufactura no debe aumentar el riesgo total del proceso.

Estos lineamientos de la nueva GMP están basados en la GAMP5 (ISPE) A Risk-based Approach to Compliant GxP Computarized Systems.

Como parte del sistema de gestión de riesgos, las decisiones sobre la extensión de la validación y de los controles de la integridad de datos deben basarse en una evaluación de riesgos del sistema informatizado justificada y documentada.

La norma menciona diferentes figuras que deben existir, como: el propietario del proceso (process owner), el propietario del sistema (system owner), las Personas Calificadas e IT. Obviamente todo el personal debe estar calificado, con su nivel de acceso y definidas sus responsabilidades.

Los proveedores de sistemas informatizados deben estar evaluados y debe disponerse de acuerdos técnicos y acuerdos de confidencialidad (ppalmente. para acceso remoto). La necesidad de auditarlos debe estar basada en un análisis de riesgo del mismo.

Debe disponerse de un inventario de los sistemas computarizados del laboratorio.

La Validación debe ser proporcional al riesgo del sistema (clasificación del riesgo, por ejemplo Categoría GAMP5 y calificación del proveedor), a más riesgo más esfuerzos de validación.

La transferencia de datos debe ser efectuada de forma segura.

En cuanto a la Operación de los SC, debemos asegurar que los datos son guardados regularmente de forma integra durante el período de conservación de los mismos. Debe haber un Audit Trail y debe ser considerada la Gestión de cambios y configuración.

Los sistemas informatizados deben ser revisados periódicamente para verificar la validez de la validación. Esta revisión incluye por ejemplo documentos de operación, validación, cambios, eventos, accesos y manejo de back up, por ej.

También hace referencia a otros temas de importancia como el manejo de firmas electrónicas, plan de Disaster Recovery, etc.

Desde cGMPdoc les ofrecemos distintas alternativas como:

  1. Entrenamientos “In Company” para capacitar a su personal
  2. La implementación del proceso de CSV (Validación de Sistemas Computarizados), lo cual incluye la discusión del procesos internamente con el laboratorio, la confección de los SOPs necesarios, el entrenamiento del personal, la confección del PMV de sistemas computarizados y la ejecución de una validación a modo de ejemplo, de manera que Uds. puedan luego continuar con las actividades del Plan.
  3. La validación de un sistema computarizado
  4. Asesoramiento en la revisión de su proceso de CSV si lo necesita
  5. Pack de SOPs y documentos modelos sobre CSV

Espero que les resulte de utilidad.

Usualmente mencionamos Metada y la definimos como:

La información contextual requerida para comprender los datos.

Un valor de datos,  en sí mismo no tiene sentido sin información adicional sobre el mismo. A menudo se la llama como datos sobre datos. Metadata es información estructurada que describe, explica o hace que sea más fácil recuperar, usar o administrar datos.

Por ejemplo, el número “23” no tiene sentido sin la metadata, como la indicación de la unidad “mg.” Entre otras cosas, la metadata para una pieza en particular de datos podría incluir un sello de fecha / hora para cuando se adquirieron los datos, una identificación de usuario de la persona que realizó la prueba o el análisis que generó los datos, el ID del instrumento utilizado para adquirir los datos, pistas de auditoría, etc.

La metadata asociada requerida para reconstruir la actividad cGMP (p. ej., 211.188/89 y 211.194). Las relaciones entre los datos y su metadata debe ser preservada de una manera segura y trazable.

Relación entre los Datos y la Metada.

Tal como les comentaba antes, la metada es necesaria para describir el contexto y el significado de los datos. Los datos deben cumplir con el acrónimo ALCOA:

  • Atribuibles a una persona o sistema que los genera;
  • Legibles y permanentes durante todo su ciclo de vida;
  • Contemporáneos, registrados en el momento en que ocurren;
  • Originales o copias certificadas de los mismos y
  • Exactos (Accurate)

Los datos precisos son aquellos que se generan, se mantienen de acuerdo con el proceso al que pertenecen y durante el ciclo de vida. Ejemplo: la metada asociada a los datos de temperatura pueden ser la ubicación, la hora y el dispositivo utilizados para la medición de la temperatura.

Los requisitos regulatorios y los tipos de medios de registro utilizados pueden estipular la necesidad de metada específica. Tres ejemplos de tipos de medios de registro y el requisito de metada resultante:

  • Para registros en papel, fecha, hora, nombre de la persona y firma de la persona que crea la nota que consta de, por ej. un valor medido, su unidad física y su número de etiqueta para identificación / referencia escritos en una hoja de papel en blanco o en forma pre-impresa.
  • Para registros electrónicos, audite la información del recorrido indicando la fecha, hora, nombre de usuario, elementos de datos nuevos / anteriores y nuevos, y el motivo para escribir / cambiar un conjunto específico de elementos de datos.
  • Para los registros híbridos, la metada debe incluir la metada anterior para los registros en papel y electrónicos, así como la metada que describe el contexto y el significado de la interconexión de los registros en papel con los registros electrónicos asociados y su ubicación en los respectivos sistemas computarizados.
  • Para los registros híbridos, el conjunto definido de tipos de medios debe mencionarse específicamente en cada tipo de medio de registro diferente en una forma legible por humanos que mantenga la integridad reverencial. Por ej. en un registro en papel para una declaración de lanzamiento de producto con fecha, firmado y fechado manualmente, debe haber referencias específicas a los registros de producción electrónica subyacente y registros de datos analíticos electrónicos contenidos en Sistemas Computarizados específicamente referenciados y viceversa. Es decir, en registros electrónicos relacionados, deben existir referencias que indiquen cuándo existen registros en papel que hacen referencia a un conjunto específico de registros electrónicos.

Es importante administrar los registros de cualquier tipo con respecto a la buena documentación y los procesos de gestión de registros. Los registros deben identificarse como GxP y si es primario, maestro, copia, etc. de acuerdo con el proceso de administración de documentos.

Publicada el 30 de mayo de 2018

Disposición 5448/2018

Apruébase la nómina de funcionarios del INSTITUTO NACIONAL DE MEDICAMENTOS de esta ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA habilitados para suscribir la documentación de comercio exterior a ser presentada ante la ADMINISTRACIÓN FEDERAL DE INGRESOS PÚBLICOS –DIRECCIÓN GENERAL DE ADUANAS.

Publicadas el 23 de abril de 2018

Disposición 3827/2018

Sustitúyese el Anexo mencionado en el artículo 1° de la Disposición ANMAT N° 3602/18 que aprobó la “Guía de Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos de Uso Humano”.

En un mundo de Manufactura ideal, cualquier producción dará productos perfectos. No sería necesario una estadística de Control de Calidad, porque cada lote que sale de la línea de producción contendrá exactamente el 100 % del principio activo declarado, cada comprimido de 500 mg pesará exactamente 500 mg y con esta producción sin problemas podríamos reproducir el diseño original.

Desafortunadamente, en el mundo real de la manufactura, muchos factores se combinan e interactúan para hacer cada unidad única. Los productos obtenidos pueden ser delgados o gruesos, largos o cortos, pesados o livianos, diferentes de sus dimensiones ideales.

Si todos y cada uno de las unidades producidas fueran testeadas, sería poco necesario el uso de la estadística en Control de Calidad. Aquellas unidades individuales que son halladas insatisfactorias podrían ser descartadas y sólo las unidades buenas podrían ser liberadas para su distribución.

Pero muestrear el 100 % es difícil sino imposible y los gastos podrían ser prohibitivos para elaboradores como para los consumidores. Esto hace que sea necesario disponer de controles estadísticos en el laboratorio de Control de Calidad durante el proceso de elaboración.

El interés común debería no solo controlar el proceso de manera de obtener productos aceptables para ambos, sino además la optimización del proceso, de manera de mejorar continuamente las características de los productos. El uso de las técnicas de control estadístico de Control de Calidad y métodos de optimización es la forma más eficiente para alcanzar este objetivo.

Construir una carta de control es la forma más usual para detectar causas de variación no aleatorias que son fácilmente retiradas. Así el proceso está en un estado de control estadístico, los estudios de capacidad además nos ayudarán a definir si el proceso está cumpliendo con las especificaciones establecidas.

Cuando un proceso es estable en el tiempo y además muestra alta capacidad, no debe perderse la oportunidad de aplicar métodos de optimización para mejorar las características de los productos.

Un análisis multifactorial es usado para resaltar estructuras fundamentales de todos los datos anteriores cuando numerosas variables son afectadas por un gran número de ítems, obviamente, la excelencia no puede ser alcanzada solo por el uso de uno de estos métodos o por medio del enfoque de un sólo disparo, la mejora de calidad es un largo y excitante camino mediante el cual el conocimiento sobre el proceso es construido etapa por etapa, día a día.

Un concepto básico que siempre debemos tener en nuestras mentes:

“Hay una variación actual en todo”.

Un proceso de manufactura es principalmente afectado por el medio ambiente, los materiales, los métodos, las máquinas y además por los operadores. Cuando la variación de un proceso es la suma de un gran número de paramétros independientes que individualmente tienen una pequeña influencia sobre la variación total, este proceso puede ser descrito por medio de la bien conocida distribución normal caracterizada por la media y la desviación estándar.

Esta semana estaba con unos colegas de un Laboratorio, revisando algunos procesos de su sistema de gestión de Calidad y surgió la necesidad desde mi parte de disponer de un procedimiento (SOP) de uno de los procesos, a lo cual ellos accedieron sin ningún tipo de problema, solo que cuando me entregaron la copia, la misma decía “Copia Controlada”, y además no tenía ningún número asignado a la misma.

El proceso que estábamos discutiendo era el de Manejo de los desvíos y su sistema CAPA, pero cuando les dije que tenía algún comentario sobre la copia que me entregaron, de común acuerdo nos tomamos unos minutos para hablar sobre el manejo de copias de los SOPs.

Es usual que encontremos problemas en los laboratorios con el manejo de estos 2 tipos de copias.

Cuando el sistema de administración de documentos es en papel, tenemos los documentos originales que son los SOPs que una vez revisados y aprobados son firmados. Luego se procede a entrenar al personal y finalmente esos SOPs son puestos en vigencia para su uso, conjuntamente con la emisión de una serie de copias de dicho documento original cada una de las cuales tiene un número de identificación. Estas copias son selladas y en dicho sello indica que es una copia controlada, el número de la misma, la fecha y la firma del emisor.

Paralelamente en Aseguramiento de Calidad (administrador de los SOPs) existe un registro de dichas copias donde puede identificarse además a que sector fue destinada cada una.

El objetivo de estas copias controladas es poder darles seguimiento y cuando la versión del SOP que estamos usando es  reemplazada por una nueva, podamos retirar las copias obsoletas y reemplazarlas (si aplica) por la nueva versión, de esa manera controlamos las copias entregadas.

La validez de la copia controlada es la misma que tiene la versión original del SOP.

Ahora que pasa con las copias NO Controladas, y acá quiero aclararles que no se trata de nada descontrolado, lo cual nos da una mala imagen, solo se trata de copias que no deben ser seguidas, no necesitamos saber quien la tiene o la tuvo para reemplazarla por la nueva versión. Es al igual que la copia controlada una copia del original, solamente que solemos darle una vida útil o validez muy corta, en algunos casos 24 hs, en otros 3 días a partir de la fecha de emisión. Sirven para reflejar una situación actual, por ejemplo cuando enfrentamos una inspección y queremos dejar una evidencia de un proceso, o SOP, entregamos una copia no controlada.

La emisión de copias No controladas es usualmente manejado por Aseguramiento de Calidad y la copia tiene un sello indicando que se trata de una copia No controlada, firma y fecha de la emisión y tiene indicado la validez, por ejemplo: esta copia No controlada es válida hasta 3 días posteriores a la fecha de emisión.

Cuando el SOP es actualizado y se genera una nueva versión, no necesitamos recuperar las copias NO controladas, solo las controladas.

Por eso es muy importante a la hora de administrar SOPs en papel, revisar muy bien la emisión de copias controladas, estas deben estar dirigidas a los sectores que realmente las necesitan, sino estaremos haciendo trabajo de más.

Cuando hablamos de sistemas para la administración de SOPs, el concepto es igual, solo que el sistema suele conservar la información de a quienes les damos las copias controladas para su reemplazo y una diferencia que podemos encontrar es en cuanto a la emisión de copias No controladas, las mismas pueden ser efectuadas por los usuarios del sistema, el sistema se encarga de indicar en las copias, que son NO controladas, la fecha de emisión y la validez de días de la misma.

Les dejo un par de artículos, uno relacionado al manejo de formularios, en sistemas en papel, y otro relacionado al uso de sistemas para la administración de documentos, con las enormes ventajas que tiene.

El sistema de gestión de la calidad (SGC) y el manejo de los formularios / plantillas / registros en blanco

DMS (Document Management System)

Espero que les resulte útil.

Las regulaciones GMP presentan un constante desafío para los entrenadores, dar con un programa de entrenamiento innovador y refrescante a partir de esas frías regulaciones no es una tarea fácil, particularmente cuando debemos repetirlo año a año. El agotamiento de las GMP es una condición que debe ser considerada y evitada.

¿Cómo hacer para llegar con nuestros conceptos a un operador que hace años que trabaja en nuestro laboratorio y recibe la misma información año tras año?

Todos los entrenadores GMP tienen formatos de programas preferidos en base al éxito pasado. Por este motivo es que suelen limitarse a “rutinas cómodas” y por lo tanto no pueden explorar una variedad más amplia de opciones de diseño y presentación.

Una definición del verbo “crear” podría ser “producir una nueva construcción a partir de materiales existentes”.

Con un tema básicamente “aburrido” como las Regulaciones GMP, es esencial explorar tantos formatos diferentes (es decir, materiales existentes) como sea posible para evitar caídas en una rutina de entrenamiento GMP.

La investigación nos muestra que la naturaleza del proceso creativo se caracteriza por cuatro fases:

  1. Preparación (donde el “problema” se estudia e investiga activamente),
  2. Incubación (cuando se trabaja en otros proyectos y no se piensa en el “problema”),
  3. Iluminación (cuando se obtiene una idea creativa aparentemente de la nada) y
  4. Ejecución (cuando se transfiere su idea creativa a un programa de capacitación viable).

NO solo es desear la creatividad, se necesita una mente abierta y una conciencia del rango de opciones disponibles para fomentar el clima requerido para que florezca la creatividad.

El cumplimiento de las normas GMP es uno de los elementos más importantes en la fabricación de productos de alta calidad. Los capacitadores en GMP, juegan un rol fundamental en asegurar una producción farmacéutica consistente, segura y efectiva.

Las ideas que pueda obtener, junto con su propia creatividad y experiencia deberían resultar en un programa de capacitación GMP dinámico e interesante.

El sistema de gestión de la calidad (SGC) y el manejo de los formularios / plantillas / registros en blanco

  • El sistema de documentación debe diseñarse para cumplir con los requisitos de BPF y garantizar que los documentos y registros estén controlados efectivamente para mantener su integridad.
  • Los registros en papel deben ser controlados y deben seguir siendo atribuibles, legibles, indelebles / duraderos, contemporáneos, originales y precisos (ALCOA) a lo largo de todo el ciclo de vida de los datos.
  • Los procedimientos que describen las buenas prácticas de documentación y las disposiciones para el control de documentos deberían estar disponibles dentro del SGC. Estos SOPs deben especificar:
    • Cómo se crean, revisan y aprueban para su uso los documentos maestros y procedimientos;
    • La generación, distribución y control de plantillas utilizadas para registrar datos (maestros, registros, etc.);
    • El proceso de generación de copias de trabajo de documentos para uso rutinario, con énfasis específico en asegurar copias de documentos, por ejemplo copias de los formularios en blanco para su uso de manera controlada y trazable.
    • Cómo completar los documentos en papel, especificando cómo se identifican los operadores individuales, los formatos de entrada de datos y las enmiendas a los documentos.
    • Cómo se revisan rutinariamente los documentos completos en cuanto a precisión, autenticidad e integridad;
    • El proceso para archivar, recuperar, conservar, archivar y eliminar registros.
    • Cómo se mantiene la integridad de los datos a lo largo del ciclo de vida de los datos.

¿Por qué es importante el control de los registros?

  • Porque los registros indican:
    • Evidencia de las actividades realizadas y cumplimiento de los requisitos de GMP y las políticas, procedimientos e instrucciones de trabajo de la compañía;
    • Efectividad del SGC farmacéutico;
    • Trazabilidad;
    • Evidencia de los atributos de buena calidad de los medicamentos fabricados y
    • En caso de quejas, su uso para fines de investigación.

La GAMP5 pone particular énfasis en dar lineamientos sobre un enfoque efectivo para compliance y para demostrar que el sistema es adecuado para sus propósitos de uso.

Por tal motivo da lineamientos sobre:

  • Un enfoque completo de ciclo de vida de los sistemas computarizados como parte de un sistema de gestión de calidad, desde la conceptualización del mismo hasta su retiro.
  • Un enfoque de escalado para alcanzar y mantener el cumplimiento GxP direccionado a la novedad, complejidad, riesgo al paciente, calidad del producto y de integridad de datos.
  • Clarificar el rol de la unidad de calidad y e introducir otros roles como Propietario del proceso, Propietario del sistema y SME (Subject Matter Expert).
  • En el entorno GMP, esfuerzos para disponer de claros requerimientos basados en el conocimiento del sistema y de los atributos críticos de calidad del proceso / producto, para facilitar la adopción de un enfoque de Quality by Design.
  • Aprovechar la documentación del proveedor y el conocimiento, si es posible, de forma de evitar duplicarlas de forma innecesaria.
  • Mejorar la eficiencia por medio de promover una interpretación práctica y efectiva de esta guía.
  • Maximizar el uso de documentación desde actividades, tales como desarrollo y commissioning, como evidencia de verificación.
  • La importancia de un seguimiento efectivo para alcanzar y mantener el cumplimiento.
  • Identificar oportunidades para mejorar de procesos y sistemas basados en la revisión periódica, análisis de causa raíz, y CAPA.

La guía intenta actualizarse a un entorno de cambio, además de buscar cumplir con las GxP vigentes y hacer foco en la Gestión de riesgos de Calidad.