Las copias juegan un papel importante en el entorno GMP. Se utilizan todos los días. Y son un problema de integridad de datos por excelencia. ¿Dónde encontrar referencias a esto en las regulaciones?

Guía de GMP de la UE

Si busca en la Guía de BPF de la UE, qué formas de copias se distinguen, encontrará dos lugares:

4.1 … Es necesario establecer relaciones y medidas de control para documentos maestros, copias oficiales, manejo de datos y registros tanto para sistemas híbridos como homogéneos.

Por tanto, el término “copia oficial” se utiliza pero no se describe ni se define. Las empresas deben describir o definir el término “copia oficial” en su sistema de documentación. Debería regularse cómo tratar las copias “oficiales” y qué valor tienen.

Además, también se menciona la duplicación de documentos de trabajo:

4.2 … La reproducción de documentos de trabajo a partir de documentos maestros no debe permitir que se introduzca ningún error durante el proceso de reproducción.

Estas copias de trabajo parecen ser algo diferente a las copias oficiales. Sin embargo, es evidente que se debe prestar especial atención al proceso de copia en sí. Depende de la empresa decidir si es obligatorio distinguir entre dos formas diferentes de copias.

Copia verdadera en las regulaciones de GMP

Un término de uso frecuente en GMP es “copia fiel”. EU GMP no aplica este término. El término se origina en la FDA de EE. UU. Y se usa por primera vez en 21 CFR Parte 211:

211.180 (d) Los registros requeridos en virtud de esta parte pueden conservarse como registros originales o como copias verdaderas, como fotocopias, microfilmes, microfichas u otras reproducciones precisas de los registros originales.

En varias pautas sobre la integridad de los datos, encontrará definiciones del término “copia fiel” y numerosas referencias.

Orientación de la OMS sobre buenas prácticas de gestión de datos y registros

Copia original. Una copia fiel es una copia de una grabación original de datos que ha sido verificada y certificada para confirmar que es una copia exacta y completa que conserva todo el contenido y significado del registro original, incluyendo, en el caso de los datos electrónicos, todos los elementos esenciales. metadatos y el formato de registro original, según corresponda.

Directrices y definiciones de integridad de datos de MHRA ‘GXP’

Una copia (independientemente del tipo de medio utilizado) del registro original que ha sido verificado (es decir, mediante una firma fechada) para tener la misma información, incluidos los datos que describen el contexto, el contenido y la estructura, que el original.

Por lo tanto, una copia fiel es una copia exacta y verificada de un registro original.

La OMS verifica y certifica, pero no describe cuál debería ser esa certificación. La MHRA es un poco más precisa al respecto (al proporcionar una firma fechada). El PIC / S PI 041 Draft 3 dedica una sección separada al término “copia fiel” en 8.10.

Las tres pautas (OMS, MHRA y PIC / S) también describen el manejo y el significado de las copias electrónicas de los registros originales (variante escaneada del documento original en papel como archivo pdf).

Es importante que la empresa, si quiere utilizar el término de copia verdadera, describa en su sistema de documentación exactamente qué entiende por copia verdadera y cómo la maneja, ya que EU GMP no aplica el término copia verdadera.

ECA Newsletter 2 de junio 2021

Una discusión que tenemos una y otra vez en los seminarios es la cuestión de los desvíos planificados. Para abreviar, en las cGMP, nada debe declararse como una desviación que se planeó de antemano. Este es un cambio. Una desviación no está planificada.

Pero, ¿de dónde viene el término?

En su mayoría existía en empresas hace muchos años sin estar definido oficialmente en ninguna parte. El término “desvío planificado” se utilizó por primera vez en un documento de la EMA.

En marzo de 2006, la EMA (en ese momento todavía se llamaba EMEA) publicó el “Documento de reflexión sobre una solución propuesta para tratar las desviaciones menores del detalle descrito en la Autorización de comercialización”. El objetivo era reflejar las expectativas de EMEA sobre si un lote podría liberarse en las circunstancias descritas a pesar de los desvíos que se habían producido. En 2009, hubo una actualización en la que el término “desvíos planificados” se mencionó por primera vez en un documento oficial. La opinión en ese momento era que estos “desvíos planificados” deben ser controlados por el sistema de calidad y, por lo tanto, no estaban cubiertas por el documento de reflexión.

En 2015, el Anexo 16 revisado exhaustivamente de las Directrices de GMP de la UE se publicó y entró en vigor en 2016. El nuevo anexo aclaró el papel del QP (Quality Person) en relación con los desvíos e introdujo algunos puntos del documento de posición de la EMA antes mencionado sobre la discreción de QP. Posteriormente se retiró junto con el plazo de desviación prevista. Sin embargo, el término todavía se puede encontrar en la Pregunta y Respuesta No. 3 en el Anexo 16 publicado por EMA.

Desafortunadamente, el actual Anexo 16 de las Directrices de BPF de la UE también puede causar cierta confusión. El párrafo tres se denomina “Manejo de desvíos inesperados” y al menos podría implicar que también hay desvíos esperados. Pero este no es el caso. El siguiente párrafo solo se ocupa de estos desvíos NO planificados. En la Pregunta y Respuesta No. 3 sobre el Anexo 16 mencionado anteriormente, se afirma que “un desvío puede considerarse como ‘inesperado’ hasta el momento del descubrimiento”; “los desvíos repetidos a partir de entonces ya no son ‘inesperados'”.

Cada vez más reguladores exigen ahora que se reemplace la nomenclatura de un desvío planificado.

¿Cómo llamarlo?

Mientras tanto, muchas empresas han optado por sustituir la terminología. Algunos ejemplos son “cambio temporal” o “cambio a corto plazo”. Estos cambios temporales son cambios a corto plazo preaprobados en un proceso definido en un procedimiento actual o en un sistema / equipo operativo; es decir, cambios que afectan un cierto período de tiempo o un cierto número de lotes y no son permanentes.

Incluso más importantes que la semántica pura son, por supuesto, los procesos detrás de ellos. No importa cómo se llame el procedimiento para un cambio temporal en un proceso, es crucial que el procedimiento esté claramente definido y no permita que se realicen cambios bajo el radar de la gestión de desvíos y cambios. Aquí, también, se requiere una evaluación, idealmente con análisis de riesgo, aprobación, inicio de acciones correctivas y, si es necesario, inicio oportuno de un cambio permanente, p. también en forma de variación. En general, los cambios temporales no deberían ocurrir con demasiada frecuencia. Demasiados cambios temporales indican problemas con el control y la estabilidad del proceso.

Tomado de la News Letter de la ECA, 19/5/2021

Puede resultar útil observar las relaciones entre los CQA (atributos críticos de calidad) y los demás atributos o parámetros que se monitorean. Si hay una relación, este conocimiento puede ofrecer oportunidades para reducir la variabilidad. Si no hay relación entre los atributos y los CQA, el seguimiento de ese atributo puede ser interrumpido.

Para determinar si existe una relación entre el CQA y las variables monitoreadas, la primera recomendación es graficar los datos con el CQA en el eje” “y el otro atributo de calidad en el eje “x” para buscar correlación.

Una segunda opción si las dos variables tienen ejes similares es superponer las dos variables y graficarlas en función de los lotes elaborados. Si parece haber una relación, se recomienda estudiarla estadísticamente para obtener más información.

Un ejemplo podría ser registrar el peso del comprimido y la valoración del lote, de manera de  determinar si había una relación entre ambos. En este caso la gráfica que presentamos a continuación no muestra una relación entre el peso del comprimido y la valoración del mismo, por lo tanto no deberíamos darle un monitoreo al peso del comprimido.

La OMS ha publicado recientemente una nueva versión de sus directrices sobre transferencia de tecnología como borrador. El borrador originalmente se remonta a 2020 y se presentó en la 65a reunión del Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas (ECSPP) en octubre de 2021. La versión válida hasta ahora se remonta a 2011 y forma parte del Informe Técnico de la OMS TRS 961 como Anexo 7. Desde entonces, han surgido algunos cambios en el panorama de las directrices, como la integridad de los datos, la calidad por diseño y el estado de control, por lo que se consideró útil una revisión del documento de la OMS sobre la transferencia de tecnología en la fabricación de productos farmacéuticos.

Se han agregado muchos capítulos nuevos al documento anterior.

1. Introducción

2. Alcance

3. Glosario

4. Diligencia debida y evaluación de lagunas

5. Organización y gestión

6. Gestión de la calidad y gestión de riesgos de la calidad

7. Documentación

8. Locales

9. Equipo e instrumentos

10. Calificación y validación

11. Ciclo de vida del producto y principios de gestión de proyectos

12. Fases de un proyecto de transferencia de tecnología

Referencias, lecturas complementarias, abreviaturas

Apéndice 1. Ejemplo de documentación comúnmente requerida para la transferencia de tecnología

Los capítulos ‘Debida diligencia y evaluación de deficiencias’, ‘Ciclo de vida del producto’ y ‘Principios de gestión de proyectos’, ‘Enfoque del ciclo de vida’, así como el capítulo ‘Fases de un proyecto de transferencia de tecnología’ y el apéndice con documentos de muestra son nuevos y sin duda será de gran interés. Además, la inclusión de Gestión de riesgos de calidad (capítulo 6) es nueva. Los capítulos sobre instalaciones y equipos se han dividido en capítulos individuales. Se ha eliminado el capítulo “Producción: transferencia (procesamiento, envasado y limpieza)” y su contenido se redistribuye a los demás capítulos.

La directriz se aplica tanto a la transferencia de productos de desarrollo como a la transferencia de productos comercializados (cambio de sitio).

El nuevo capítulo sobre la debida diligencia y el análisis de brechas es, como se mencionó, nuevo, pero también muy corto. Establece que se debe realizar una revisión minuciosa de las circunstancias y la documentación a través de visitas al sitio de transferencia y recepción, y que las Unidades de Calidad de ambos sitios deben participar. Esta revisión debe realizarse antes del inicio de la transferencia.

El nuevo capítulo “Enfoque del ciclo de vida” también es muy breve. Menciona que el estado del ciclo de vida de los equipos, instrumentos, producto y proceso debe tenerse en cuenta en términos de estrategia de control y validación del proceso. Las personas responsables deben monitorear el progreso del proyecto de transferencia.

En el nuevo capítulo 12 ‘Fases de un proyecto de transferencia de tecnología’, se mencionan las fases individuales de un proyecto de transferencia:

Fase 1: inicio del proyecto

Fase 2: planificación del proyecto

Fase 3: ejecución de la transferencia del proyecto

Fase 4: revisión y cierre del proyecto

La “fase de viabilidad”, generalmente mencionada en muchos proyectos de transferencia o planes de transferencia, no se menciona explícitamente aquí, pero se incluye en la Fase 1: Inicio del proyecto. Las siguientes fases del proyecto enumeran quién (sitio de recepción o entrega) tiene que entregar qué documentos, información y actividades.

El nuevo apéndice es útil. Muestra en forma de tabla en dos páginas qué documentos se requieren o deben intercambiarse en el contexto de una transferencia.

La nueva versión preliminar con el número de documento QAS / 20.869 / Rev1 se puede encontrar en el sitio web de la OMS en la sección “Proyectos en curso para la garantía de la calidad de los medicamentos”. Los comentarios se pueden enviar hasta el 1 de junio de 2021.

Publicado en el Boletín GMP de ECA

El Subcomité Conjunto de Empaque y Distribución de la USP publicó una propuesta para el desarrollo de un nuevo Capítulo General <1xxx> Calificaciones de Proveedores. El Subcomité Conjunto hará recomendaciones al Comité de Expertos en Empaque y Distribución de los Capítulos Generales (CG), que será responsable de esta nueva norma. La fecha límite de entrada es el 25 de abril de 2021. Se espera que la propuesta final se publique para comentarios en el Pharmacopeial Forum (PF) 47 (5) [septiembre / octubre de 2021].

Calificación de proveedores basada en la gestión de riesgos y acuerdos técnicos.

Las diversas fuentes de material de empaque incluyen proveedores externos, locales y globales. Los proveedores externos con frecuencia también brindan servicios adicionales como ensamblaje, análisis, empaque, almacenamiento, transporte, distribución, etc. Esto significa que los componentes de empaque utilizados en el producto final deben fabricarse de acuerdo con las normas apropiadas (GMP). También significa que los procesos en la cadena de suministro de un material o servicio deben cumplir con las regulaciones relevantes y los requisitos (GDP-) (si corresponde).

Según la USP, los fabricantes de productos farmacéuticos deben tener procesos para evaluar sistemáticamente a los proveedores de envases sobre:

  • El riesgo para la calidad del material o servicio suministrado,
  • Cumplimiento de los sistemas de calidad con las regulaciones relevantes y los requisitos (GMP / GDP-), si corresponde,
  • La confiabilidad del proveedor para evitar desviaciones de calidad y escasez de componentes y / o materiales de empaque,
  • Un contrato de suministro o acuerdo de calidad.

El enfoque incluye la identificación y selección, evaluación y aceptación, monitoreo del desempeño y descalificación de proveedores de materiales de empaque (por ejemplo, empaque primario, secundario, auxiliar y de envío) y proveedores de servicios (por ejemplo, proveedores de logística para almacenamiento y transporte, servicios analíticos).

Se puede encontrar más información en el anuncio de la USP para el nuevo Capítulo General <1xxx> Calificaciones de proveedores.

Tomado de la News Letter de la ECA, 7 de abril de 2021

Al igual que otras autoridades de vigilancia, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido, MHRA, había suspendido su programa de inspección GxP in situ a raíz de la pandemia y las restricciones relacionadas.

Ahora, las inspecciones nacionales in situ se llevarán a cabo nuevamente a partir del 29 de marzo de 2021. Para este propósito, se utilizará una combinación de enfoques de inspección remota e in situ después de una evaluación de riesgos adecuada. Al hacerlo, la MHRA desea reducir la carga regulatoria sobre las empresas tanto como sea posible durante la pandemia de COVID 19, pero enfatiza que esto “no debería afectar los poderes regulatorios de la Agencia para inspeccionar”.

La MHRA ahora describe las expectativas a ser consideradas durante las inspecciones en el sitio y su preparación, teniendo en cuenta la orientación gubernamental actual sobre la minimización del riesgo para la seguridad personal. La MHRA continuará dando prioridad a las inspecciones relevantes para la respuesta a una pandemia o con posibles riesgos graves para la salud pública.

¿Cuáles son los puntos clave de la Orientación?

• Las inspecciones generalmente se anuncian con 14 días de anticipación (son posibles excepciones justificadas),

• Discusión de la evaluación de riesgos, la logística y las posibles dificultades entre el inspector principal y el sitio inspeccionado a partir de entonces,

• Determinar qué se puede evaluar de forma remota y cómo. Para ello, se solicita con antelación tanta documentación como sea posible; parte de ella se verifica fuera del sitio, si es necesario mediante acceso remoto a la información necesaria,

• Debe haber suficiente personal disponible (de forma remota si es necesario) para facilitar la inspección,

• Se necesita un área de trabajo dedicada en el sitio que permita el distanciamiento social. Las visitas al sitio se discuten de antemano,

• La asistencia a las reuniones de apertura y cierre cara a cara y las entrevistas de inspección necesarias se mantendrá al mínimo.

• Las entrevistas están programadas para períodos de tiempo más largos, si es posible, y también pueden tener lugar a través de videoconferencias. Las entrevistas necesarias con poca antelación también pueden realizarse por teléfono u otras tecnologías.

• Minimizar la cantidad de personal que acompaña a las visitas al sitio,

• También se prefiere el suministro in situ de documentos por medios electrónicos (uso de computadoras portátiles MHRA).

Publicado en la news letter de la ECA, 31 de marzo 2021.

El Tampering (manipulación o alteración), podríamos decir que es una trampa de la actividad de mejora, sin entender la variación.

Según wikipedia: Tampering (control de calidad), es el cambio de un proceso industrial en un intento de mejorar la producción pero con el efecto contrario.

Se trata de reaccionar a la variación de causa común (alteración), agregando más variación. De esta manera, tomamos acciones inapropiadas y desperdiciamos recursos de mejora. Vemos tendencias donde no las hay. No logramos entender el rendimiento pasado y, por lo tanto, no podemos predecir el rendimiento futuro.

Veamos este ejemplo en la siguiente gráfica:

Como se ve, el seteo de la máquina se efectuó cada vez con el objetivo de compensar la variación que se observó en el resultado anterior. Sin embargo, luego de interrumpir el ajuste, muestra otros 25 resultados generados bajo condiciones “ideales”.

IMPORTANTE: Investigar y hacer cambios cuando la variación es simplemente rutina, empeora las cosas. Debemos aceptar que la variación es rutinaria y que, a menos que realicemos algún cambio fundamental en el proceso, no podemos hacerlo mejor.

Espero que le resulte de utilidad.

En la Guía de la FDA para la industria sobre validación de procesos, también hay una sección breve sobre validación concurrente. La validación concurrente debe usarse en raras ocasiones, pero puede ser posible si, por ejemplo, los productos se fabrican con poca frecuencia o si se necesitan productos médicamente necesarios para el suministro de mercado a corto plazo.

Una Warning Letter (WL) reciente subraya la declaración de la guía sobre la validación concurrente

Un fabricante de comprimidos fue criticado en una WL reciente por no validar el proceso de mezcla. Durante la inspección de la FDA se descubrieron comprimidos con dosis insuficientes, incluso en los lotes de validación. En la carta de respuesta posterior a la inspección, la empresa anunció su intención de realizar una validación concurrente para obtener datos suficientes.

La FDA rechazó esto porque la compañía no proporcionó datos suficientes para mostrar de dónde proviene la variabilidad en el proceso de mezcla y cómo se controla. Esto debe hacerse antes de la revalidación. Por lo tanto, el uso de la validación concurrente es inapropiado porque no existe un conocimiento sólido de las fuentes que conducen a las variabilidades. Luego, la FDA afirma que la validación concurrente solo debe usarse en raras ocasiones.

En el sitio web de la FDA puede encontrar la WL completa para Allay Pharmaceuticals.

Publicado en la News Letter de la ECA, 11 de marzo de 2021

Muchas personas todavía piensan que la estadística no es relevante para sus actividades. Esto se debe a que ven a la estadística como un conjunto de técnicas complicadas y de aplicación limitada.

La estadística tiene amplios alcances en la gestión de la calidad, para la cual funciona como una herramienta útil.

El pensamiento estadístico está basado en la teoría del Dr. Deming, quién desarrolló el Sistema de Conocimiento Profundo, el cual contiene la esencia de los tres principios del pensamiento estadístico.

La División de Estadística de la American Society for Quality Control (ASQC) en 1996, desarrolló y publicó una definición operacional del pensamiento estadístico.

El pensamiento estadístico es una filosofía de aprendizaje y acción basada en los tres principios inevitables siguientes:

1. Todo trabajo ocurre en un sistema de procesos interconectados;

Se refiere al entendimiento de la actividad.

2. Hay variación en todos los procesos

La presencia de la variación crea la necesidad del pensamiento estadístico (Dransfield et. al. 1999). Si no hubiera variación, todos los productos serían iguales.

3. Entender y reducir la variación son las claves del éxito.

La meta debe ser controlar y reducir la variabilidad, de forma tal que los procesos sean estables, consistentes y predecibles.

Relación entre pensamiento estadístico y métodos estadísticos (Fuente: ASQC, 1996b; Snee, 1999)

La estadística ha demostrado que las variaciones de un proceso pueden medirse, con lo cual se puede determinar el comportamiento del proceso.

Podemos pensar que el pensamiento estadístico es un método que consiste en la identificación de los procesos más importantes en una empresa, la determinación de variables, la obtención de datos y finalmente el análisis de los mismos utilizando herramientas estadísticas, desde las más simples hasta quizás otras muy complejas.

Muchos de los requisitos establecidos en las regulaciones GMP de los Estados Unidos de NA  (21 CFR 210/211) no son muy específicos. Sin embargo, se concretan, entre otras cosas, en las Guías y en las Cartas de Advertencias o Warning Letters (WL). Estas últimas en particular muestran muy claramente cómo la FDA interpreta sus regulaciones GMP. Una WL actualizada proporciona información sobre las tareas de la Unidad de Garantía de Calidad.

En una WL actual con fecha del 22 de enero de 2021, la FDA criticó las deficiencias en la Unidad de Garantía de Calidad de un fabricante chino de medicamentos de venta libre (OTC).

En particular, la FDA criticó la falta de procedimientos escritos sobre las responsabilidades de la Unidad de Calidad con respecto a:

  • Revisión de registros por lotes (BRR)
  • Calificación de proveedores
  • Calificación de equipos
  • Calibración
  • Validación de procesos
  • Validación de limpieza
  • Revisión anual de productos (APR)

Un plan de acción para corregir las deficiencias debe demostrar que las instrucciones de procedimiento en la empresa son adecuadas y “sólidas”. Se deben tomar medidas para garantizar que la Unidad de Garantía de Calidad pueda aplicar su “Supervisión de la Calidad” de manera amplia. En particular, las investigaciones y, si es necesario, la clasificación de las mercaderías con respecto a su identidad, calidad y pureza se abordan como tareas de la Unidad de Garantía de Calidad.

Además, la FDA criticó que no se hayan realizado pruebas sobre los materiales de partida y los productos finales con respecto a la identidad y el contenido. También se quejó de la falta de datos de estabilidad que confirmen la vida útil de los productos.

Todo esto resultó en una clara referencia a la Guía de la FDA “Enfoque del sistema de calidad para las regulaciones farmacéuticas cGMP”. La FDA también recomienda contratar a un consultor, teniendo en cuenta los requisitos de 21 CFR 211.34. Este consultor primero debe realizar una auditoría de todas las actividades relevantes de GMP y verificar la implementación y efectividad de las medidas CAPA basadas en la WL. Solo después de eso, la compañía debe comunicarse nuevamente con la FDA. La WL enfatiza expresamente que la Alta Dirección es responsable de remediar las deficiencias.

Conclusión: En esta WL, la FDA proporciona información muy clara sobre las tareas integrales de una Unidad de Garantía de Calidad, incluida una “Supervisión de la Calidad”, de acuerdo con las regulaciones de GMP de EE. UU.

Consulte la WL completa de la FDA a Yuyao YiJia Daily Chemical Co. para obtener información más detallada.

Artículo tomado de la News Letter de la ECA (24 de febrero de 2021)