Posts tagged ‘análisis de riesgo’

La fabricación y uso de un medicamento entraña cierto grado de riesgo. Los riesgos asociados a su calidad final son uno de sus componentes, pero es necesario entender que la calidad debe mantenerse a través de todo el ciclo de vida. Un análisis efectivo de riesgos debe tener un enfoque abarcativo y revisar integralmente dicho ciclo, pasando por todas las etapas de la cadena de abastecimiento.

Un análisis bien logrado debería proveer herramientas para tomar mejores y más rápidas decisiones cuando algún problema aparece, y debería proveer a los clientes y a las agencias regulatorias de confianza en la habilidad de la empresa de lidiar con los potenciales problemas y sus soluciones.

Un sistema de análisis de riesgos eficaz gestiona y controla los riesgos relacionados a la seguridad y calidad.  Lo que no puede hacer es convertir un producto inseguro o de pobre calidad  en otro seguro y de alta calidad.

risk2

Por esto es esencial insertar el Programa de análisis de riesgos en un plan que contemple todos los aspectos de las Buenas Prácticas de Fabricación:

  • Formulaciones adecuadas (respaldadas por estudios)
  • Control de proveedores de materiales
  • Diseño correcto de los procesos y equipos
  • Instalaciones adecuadas
  • Personal entrenado

¿Por qué?

  • Maximiza la seguridad y calidad de los productos.
  • Permite planificar como evitar los problemas.
  • Dirige los recursos hacia las áreas críticas.
  • Cumple con los requerimientos de las autoridades sanitarias y de los estándares internacionales.

Y fundamentalmente porque:

Ni siquiera una inspección al 100% del producto final logra los mismos resultados de seguridad/calidad de un producto que un programa de gestión.

La condición de seguridad calidad de un alimento o medicamento es un requisito implícito que tienen los consumidores.  Este es un aspecto de la especificación que NO es negociable.

El gerenciamiento de los riesgos de un proceso proporciona confianza en que se está gestionando adecuadamente el proceso para obtener productos seguros y de calidad.

Las metodologías aplicables permiten planificar la forma de evitar problemas en lugar de esperar a que ocurran e intentar controlarlos o buscar una solución, ayuda a tomar decisiones fundamentales, eliminando sesgos y garantizando que las personas adecuadas, con la formación necesaria son las que deciden.

Además, dado que se enfoca en los puntos críticos de control, ayuda a dirigir los recursos hacia las áreas que generan los peligros.

Ahora volviendo al tema de la inspección al 100 %, quiero que hagan este simple ejercicio con un grupo de sus colaboradores:

La consigna es contar cuantas veces se repite la letra i en el texto, el tiempo para hacerlo es de 25 segundos. Uds. Les dejan un texto y luego de los 25 segundos cada uno de ellos debe escribir cuantas letras i encontró.

El texto es el siguiente:

ES VERDAD QUE SE REQUIERE CIERTA EXPERIENCIA PARA DESARROLLAR UN ANÁLISIS DE RIESGOS, PERO ESTA EXPERIENCIA NO ES MAS QUE UN CONOCIMIENTO PROFUNDO DE LOS PRODUCTOS, MATERIAS PRIMAS Y PROCESOS DE FABRICACIÓN, JUNTO CON EL CONOCIMIENTO DE LOS FACTORES QUE PUEDAN SUPONER UN RIESGO PARA LA SALUD.

Cumplidos los 25 segundos cuenten los valores encontrados, y calculen el número de % de aciertos y la dispersión de las respuestas respecto de la solución verdadera: 18 letras i.

Este ejercicio es básicamente una inspección visual del producto final al 100%.  Frecuentemente se confía en este tipo de inspecciones al final de las líneas, sin embargo no son técnicas fiables de control.

En este punto, cualquier persona sin mucha experiencia en laboratorios de ensayo, aseguraría que existen métodos mucho más confiables que las inspecciones visuales. Es cierto, pero veamos que sucede:

Inspección final por muestreo

Probabilidad de detectar una contaminación microbiológica analizando un producto al final de su proceso productivo:

Contaminación homogénea:

5 UFC/kg              10 muestras         de 25 g       71%

1 UFC/kg              10 muestras         de 25 g       22%

 

Contaminación heterogénea:

5 UFC/kg                  10 muestras         de 25 g       <2%

10000 UFC/kg      10 muestras         de 25 g      <15%

5 UFC/kg                   muestreo continuo,             >90%

100 g por tonelada (10%)

El problema mayor con las inspecciones finales se presenta cuando las técnicas de control son destructivas, tal como lo son los ensayos microbiológicos o fisicoquímicos. Esto conduce a la utilización de planes de muestreo, que hacen aún menos confiables a las técnicas finales de control como única medida para garantizar la calidad o la seguridad de los productos.

Muestrear y analizar un producto para detectar un peligro está suponiendo dos cuestiones básicas: que las  técnicas son apropiadas para la detección y que el muestreo es representativo de la calidad total.

A su vez la representatividad que la muestra puede tener del lote va a depender de la distribución que el peligro tenga en el producto (homogénea o heterogénea) y de su frecuencia de aparición (cantidad de peligro por cantidad de producto).

En el ejemplo se muestra que la probabilidad de detectar una contaminación microbiológica homogénea de 5 células por kilo de producto, asumiendo que la técnica empleada es sensible para la bacteria ensayada, con un plan de muestreo de 10 muestras de 25 gramos es del 71%.  Si el mismo lote tuviera 1 célula por kilo, usando el mismo muestreo, la probabilidad bajaría a 22%.

En la mayoría de los casos, y prácticamente siempre en los peligros microbiológicos, la contaminación es heterogénea.  Esto empeora aún más las cosas, ya que la probabilidad de detectar el peligro con el plan de muestreo inicial se verá reducida a sólo el 2%, y llegaría al 15% si la contaminación tuviera niveles de 10000 UFC/kg.  Para tener un nivel aceptable de detección del peligro con niveles bajos de contaminación, se debería recurrir a muestreos continuos, lo que disminuye significativamente la productividad.

Es por esto que es esencial contar con un programa de gestión de riesgos y calidad, tal como los que desarrollaremos, insertos en un plan de Buenas Prácticas de Fabricación.

El diccionario define la palabra riesgo como la “Posibilidad de que se produzca un contratiempo o una desgracia, de que alguien o algo sufra perjuicio o daño”.

En el análisis sistemático definimos riesgo como la combinación entre la probabilidad de ocurrencia de un daño y su severidad.

Existe en esta definición una gran subjetividad ya que en una misma evaluación, distintas personas pueden tener percepciones diferentes de cuales son los posibles perjuicios, darles a ellos distintas probabilidades de ocurrir y atribuirles diferentes consecuencias. También existe cierta incertidumbre en la evaluación del riesgo que pueda hacerse debido a gaps en el conocimiento científico.

En forma empírica nos resulta mucho más difícil distinguir riesgos cuya probabilidad de ocurrir y severidad son altas, esto es porque los asociamos con un peligro inmediato y todos nuestros “instintos” se disparan. Sin embargo el desafío es detectar riesgos que puedan tener consecuencias críticas y que en gran cantidad de veces no son tan evidentes.

Seguridad frente al riesgo

La definición con sentido común es: seguridad es la ausencia de riesgo.

Técnicamente, no hay manera de demostrar la total ausencia de riesgo. Esto sería como tratar de mostrar algo que no hay – una tarea imposible. Por lo tanto, la seguridad es un concepto relativo y se traduce en una situación de riesgos muy pequeños o riesgos que son aceptables, dado la compensación de sus beneficios.

Criterios para la seguridad

Aunque la seguridad no es un concepto científico en la forma en que lo es el riesgo, la seguridad juega un papel crítico en la toma de decisiones por parte de las Agencias Regulatorias. Las autoridades regulan con las leyes, y es a partir de estas leyes que se derivan los criterios para juzgar la seguridad. Los criterios de las Agencias para juzgar la seguridad son diferentes para los distintos tipos de productos.

Seguridad absoluta

En ningún caso se puede determinar la ausencia absoluta del riesgo (seguridad).

¿Qué es la gestión de riesgos?

La gestión del riesgo es esencialmente una herramienta para controlar y mitigar los riesgos. Su objetivo es lograr un nivel adecuado de seguridad. La gestión de riesgos se compone de cinco actividades. Cada una de estas actividades implica un tipo diferente de análisis técnico y habilidades técnicas.

  • Análisis de riesgo
  • Evaluación del riesgo
  • Control del riesgo
  • Evaluación del riesgo residual total
  • Monitoreo posterior e identificación de nuevos riesgos

¿Qué le preocupa más?

¿Estaría más preocupado sobre un producto (A), que tiene un 1 en 1 millón de probabilidad de causar ceguera, o el producto (B), que es de 1 en 100 posibilidades de causar irritación leve en la piel? No hay una respuesta “correcta” a una pregunta de este tipo, pero es el tipo de pregunta que los gestores de riesgos tienen que hacer frente.

Quizás otros factores tienen que ser considerados, como por ejemplo ¿Cuántas personas podrían estar expuestas a cada producto? ¿Qué importancia tienen estos productos en la reducción de riesgos de otras enfermedades? En última instancia, los juicios de valor son necesarios.

 

Para finalizar, les dejo los siguientes links:

 

Espero que les resulte interesante.

Durante los últimos años, los problemas relacionados a calidad de proveedores han sido la causa de un aumento en el número de observaciones regulatorias.

Las Compañías más operativas están tomando un enfoque proactivo, colaborativo y holístico para el manejo de la calidad de los proveedores.

El objetivo es trabajar en conjunto para reducir los riesgos y construir una mejor relación con sus proveedores. Sin embargo esto no es nada fácil.

El manejo de los proveedores se ha convertido en más desafiante. Hay muchas razones para esto, algunas de ellas son por ejemplo:

  • El rápido aumento de la complejidad de los productos, haciendo más desafiante integrar a los proveedores al desarrollo del producto.
  • La globalización de la cadena de suministro sigue aumentando la complejidad, las empresas ahora debe gestionar la calidad del proveedor a través de las fronteras físicas, culturales y de idioma. Además las empresas suelen tener visibilidad en la primera de la cadena de suministro, mientras que el riesgo potencial significativo reside más en la cadena de subcontratistas.
  • La demanda regulatoria continua aumentando, las agencias esperan que las compañías farmacéuticas trabajen fuertemente en la gestión de sus proveedores.

La gestión de calidad de los proveedores no es una solución rápida, por el contrario, se trata de un proceso de varias etapas y requiere de un enfoque integral basado en el trabajo interdisciplinario interno y con el proveedor.

Para ello es necesario:

  1. Priorizar los proveedores de la compañía efectuando un análisis de riesgo, balanceando un enfoque reactivo (proveedores con problemas recientes) y un enfoque proactivo (proveedores que podrían ocasionar problemas).
  2. Seleccionar una serie de herramientas para llevar a cabo la evaluación.
  3. Seleccionar un equipo de evaluación interfuncional y entrenarlo.
  4. Comunicar a los proveedores que la evaluación será colaborativa de manera de descubrir oportunidades de ganar-ganar.
  5. Ejecutar la implementación del programa de evaluación de proveedores.

Esta gestión le permitirá ir de un enfoque reactivo (basado en auditorías) a un conjunto de herramientas de análisis proactivo y además tendrá una mejora sustancial en la colaboración con los proveedores para identificar acciones que apunten a reducir riesgos de calidad para ambos en el futuro.

 

 

Para los que pensaban que ya habían finalizado las actividades de Validación de limpieza. Les pregunto: ¿Están seguros? Y además ¿Han considerado dentro de la validación por ejemplo el tiempo de permanencia limpio de un equipo?

Este artículo hace referencia a las expectativas y requerimientos regulatorios.

Les adelanto la conclusión:

Un programa de validación de limpieza debería considerarlo.

Ahora vamos a definir:

  • Tiempo de permanencia del equipo en estado limpio: esto es para evaluar la efectividad del procedimiento sobre la parte del equipo limpio, seco y bien almacenado. Si el equipo es colocado en la sala para guardar equipos antes de completar su proceso de secado o si el equipo es guardado de forma inapropiada, bien puede desarrollar contaminación microbiológica inaceptable.

Este tiempo debería ser controlado, especificado y respaldado para los procedimientos de limpieza.

El racional (ej. Análisis de riesgo) para NO efectuar actividades específicas debería ser incluido en el plan de validación de limpieza.

Para ello debemos:

  • Disponer de Instrucciones de almacenamiento específicas y especificadas en la limpieza o en el procedimiento de almacenamiento. Guardar o almacenar los equipos secos o protegidos en una solución que prohíba la proliferación del Bioburden.
  • Identificar potenciales fuentes de microbios o contaminantes ambientales. Los controles actuales deberían ser documentados para prevenir la contaminación ambiental y microbiana.
  • Considerar aquellos equipos que no contactan con producto, cuando los controles de manufactura y operación están disponibles y el análisis de riesgo demuestra que hay un mínimo riesgo para la calidad del producto.

Sin embargo para el caso de equipos o procesos que puedan estar afectados por la proliferación microbiana y/o no puede proveerse evidencia documentada que el equipo es almacenado en un estado seco y protegido de contaminación externa (ambiental), SON requeridos estudios formales para demostrar que el tiempo de permanencia limpio es seguro.

La validación debe ser respaldada por al menos 1 corrida de las 3 correspondientes al estudio de validación. Esta corrida debería considerar los tiempos de espera mayores esperados.

Para el caso donde solamente es efectuada una corrida, los valores hallados deberán ser comparables con los obtenidos, en cuanto al residuo del API hallado, en las otras dos corridas, además de cumplir con los requerimientos estipulados en el protocolo de validación de limpieza.

Algunas guías documentan claramente que estos aspectos deberían estar validados. Otras guías declaran que es requerida evidencia documentada para indicar que la limpieza y almacenamiento del equipo de rutina no permite la proliferación microbiana. Por ejemplo la OMS declara, “Debería haber alguna evidencia documentada que la limpieza y almacenamiento del equipo de manera rutinaria no permita la proliferación microbiana. El período y las condiciones de almacenamiento de un equipo No limpio antes de su limpieza, y el tiempo entre la limpieza y la re-utilización del equipo, deberían formar parte de la validación de los procedimientos de limpieza”.

Los procedimientos de almacenamiento deberían especificar que debe ser hecho cuando un tiempo de permanencia limpio validado es excedido.

Si esto ocurre, el equipamiento debe ser limpiado nuevamente con el procedimiento de limpieza validado o puede ser efectuado un enjuague con agua caliente para reducir el bioburden a un nivel aceptable antes del uso o de posteriores procesos.

Si algún cambio sobre el equipo, proceso de manufactura o procedimiento de limpieza es efectuado, el impacto de esos cambios sobre los estudios de tiempo de permanencia limpio o validación, deberían ser evaluados.

Conclusiones:

La validación del tiempo de permanencia limpio debería ser conducida para todos los equipos a menos que una evidencia documentada pueda ser provista para demostrar que el equipo es almacenado en un estado seco o en una solución que prohíbe la proliferación del bioburden y que hay controles de almacenamiento en uso para proteger al equipo de contaminación ambiental o microbiana.

 

Para finalizar y que sigan pensando en las actividades de cleaning, les dejo estas dos definiciones más:

  • Tiempo de espera de equipo sucio: corresponde al período de tiempo desde el final del uso del equipo hasta el inicio del proceso de limpieza, y este tiempo puede permitir que los residuos se sequen y se hagan más difíciles de eliminar. Esta demora de tiempo puede crear un gran desafío para los procedimientos de limpieza.
  • Longitud de campaña: lotes adicionales corriendo entre las limpiezas pueden incrementar la cantidad de residuos en los equipos y de este modo aumentar el desafío de los procedimientos de limpieza.

En nuestro día a día nos enfrentemos a muchos tipos de riesgos, mientras manejamos, al almorzar o cenar en un restaurante, cuando practicamos un deporte y también cuando tomamos un medicamento. En el año 2002 la FDA lanzó una iniciativa dirigida a las cGMP para el siglo 21 con un enfoque basado en el riesgo.

Los últimos cambios mayores en el sistema de la FDA para regular la calidad de los productos ocurrieron hace aprox. 25 años atrás, cuando las cGMP de la FDA fueron puestas en vigencia.

Durante este tiempo, cambios significativos en el ambiente de la manufactura farmacéutica y su regulación provocaron algunos desafíos como también oportunidades.

Algunos ejemplos de estos cambios podrían ser:

    • El aumento del número de productos
    • La disminución de la frecuencia de las inspecciones regulatorias
    • La aplicación de la biotecnología para el desarrollo y la manufactura de productos farmacéuticos
    • La globalización

El impacto acumulado de estos cambios ha sido mayor que la suma de las partes de los mismos y justifica una reevaluación del enfoque de la FDA a la regulación de la calidad de los productos. Por este y otros temas la FDA lanzó en agosto de 2002 las cGMP para el siglo 21 con el enfoque basado en el análisis de riesgos.

Para mantener el ritmo de los nuevos avances de la industria y a la vez permitirle a la FDA un mejor manejo o administración más efectiva de sus recursos (limitados por cierto), la agencia implementó este enfoque basado en la evaluación de riesgos de manera de regular la manufactura de productos farmacéuticos.

Este enfoque será aplicado para la revisión, cumplimiento e inspección de los componentes de la regulación de la FDA.

Evaluar la criticidad de un proceso farmacéutico es una necesidad para poder conocer los riesgos asociados y así decidir el plan de actividades según prioridades, de manera de minimizar el riesgo.

Los principios fundamentales para la aplicación del manejo del riesgo en las GMP y entornos de cumplimiento regulatorio están indicados en la guía ICH Q9.

Algunas de las herramientas para llevar a cabo el análisis de riesgo son: FMEA (Failure Models & Effects Analysis) y HACCP (Hard Analysis & Critical Control Points) entre otras. La Disposición 2819/2004 del ANMAT en su anexo I “Aplicación de la Metodología de Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control en la Producción de Medicamentos” hace referencia a la metodología de HACCP.

Los resultados de esta iniciativa son alentar la innovación, hacer foco en los sistemas de calidad y maximizar la protección de la salud pública. El impacto a largo plazo sobre la industria farmacéutica será la reingeniería de los sistemas de calidad para brindar a los procesos de manufactura un alto nivel de calidad y seguridad.

En el largo plazo, los beneficios para la industria serán menores costos de producción que resultan de las innovaciones de calidad en los procesos de manufactura.

Los beneficios de la Agencia serán regulaciones racionalizadas que deberían resultar en reducidos descuidos de la Industria.

La expectativa de las agencias es que todos estos cambios basados en análisis de riesgos facilitarán la mejora continua de la industria farmacéutica y mejorará la biodisponibilidad de los productos mientras se aumenta la calidad de los mismos y la eficiencia de los procesos.

Les dejo como guía el ciclo del manejo del riesgo:


Espero que les haya parecido interesante, hasta el próximo artículo.